Les morphiniques en anesthésie

Historique• (-5000 ans avant JC)SumériensCulture du pavot pour en extraire l’opium à des fins religieuses, médicinales

• 1806Serturner: extraction du principe actif de l’opium: morphine (Morphée, dieu des songes)

• 1850Utilisation de la morphine en chirurgie

• 1898Synthèse de l’héroine

• 1901Katawata injecte de la morphine dans l’espace sous arachnoidien

• 1973Isolement de recepteurs morphiniques µ δ κ

• 1975Identification des peptides opioides endogénes

Morphiniques de l’ anesthésie

• MORPHINE : 1840

• FENTANYL : 1962

• ALFENTANIL : 1976

• SUFENTANIL : 1976

• REMIFENTANIL : 1992

← 1969

Voies de la douleur

Récepteurs morphiniques

Mécanismes cellulaires

La voie sensorielle de la nociception

1er neurone

neurone sensoriel primaire

Voies de la nociception

aire corticale specifique

voie nociceptive ascendante

corne dorsale moelle epiniere

nocicepteur

stimulus nociceptif-Mécanique / Thermique

-Chimique histamine, bradykinine, prostaglandines libérées par cellules lésées

-Terminaison libres des fibres nociceptives primaires

A δ et C

-Neurotransmetteurs:

substance P

glutamate (-) �� opioides endogénes

CGRP

-Interpretation du stimulus nociceptif comme douleur ou non selon des facteurs objctifs (intensité) et subjectifs (émotion)

Localisation des récepteur morphiniques

1. Récepteurs périphériques• Au niveau des terminaisons libres Aδ et C (nocicepteurs) lors d’une

inflammation

2. Récepteurs médullaires• Au niveau de la corne dorsale de la moelle

(couches superficielles I et II)

3. Récepteurs cérébraux• Plancher du IV ventricule• Noyaux gris centraux

Mode d’action des opioïdes

• Action directe spinale– Inhibition de la transmission des influx nociceptifs par Aδ et C– Effet différentiel: ne bloque pas le signal non nociceptif– Effet potentialisé par clonidine qui stimule les recepteursα2

adrenergiques– Action à dose plus forte (> 0,1 mg/kg IV ou voie périmédullaire)

• Action indirecte supraspinale– Activation des contrôles inhibiteurs descendants du tronc

cérébral: brouille le système de détection des informations nociceptives

– Action dès les faibles doses (0,05 mg/kg IV)

• Action périphérique en cas d’inflammation

Action spinale des morphiniques

F8a GABAGlycine

Dynorphine

Interneurones

Fibre A

Fibre C

AMPA

NMDA

NK1

NK2

NK3

?

GLUTAMATE

GLUTAMATE

SUBSTANCE P

NEUROKiININE A

NEUROKININE B

CGRPGALANINE

µµµµ

?

δδδδ κκκκ α2α2α2α2 GABA5-HT1

CCKACCKB

CCKACCKB

GABAµµµµ δδδδ κκκκ α2α2α2α2

5-HT3

Motoneurones

Faisceauxascendants

Contrôlesdescendants

NOsynthase

SEROTONINENOR-ADRENALINESUBSTANCE PGABAENDOMORPHINESASPARTATE

Enképhaline+ +

+-

- - -

Centressupérieurs

Neurone de la cornedorsale de la moelle

SOMATOSTATINE

CCK

morphinique

Diencéphale

Mésencéphale

Pont

Bulbe

thalamusmédian

thalamuslatéral

noyau dutractussolitaire

formationréticuléebulbaire

Télencéphale

cortexsomesthésique

cortexlimbique

stimulusnociceptif

SGPA

airepara-

brachiale

quadrantventro-latéral

thalamus

Cortex

Action supraspinaledes morphiniques

Voies:sérotoninergiquecholinergiquenoradrénergique

MorphineContrôle inhibiteur diffus induit par stimulation

nociceptive

Action supraspinale des morphiniques

Mécanisme d’action cellulaire des morphiniques

Morphinique - Action cellulaire

Membrane cellulaire

+ + + + + + +

_ _ _ _ _ _ _

Intracellulaire

Extracellulaire

Récepteurmorphinique

Mor

G

Adenyl cyclase

ATPAMPC

-K+

+

Ca++

-

Phosphorylation

Classification des morphiniques

• Morphiniques naturels– Morphine - Codéine - Papavérine (pas d’action analgésique)

• Dérivés semi-synthétiques(modification chimique de la morphine)

– Héroïne

– Dihydromorphone / Morphinone

– Dérivés thébaïques: buprénorphine (TEMGESIC), naloxone (NARCAN)

• Dérivés de synthèse– Les morphinanes

– Les diphénylpropylamines: méthadone

– Les benzomorphinanes: pentazocine (FORTAL)

– Les phénylpipéridines: fentanyl, sufentanil, alfentanil

Classification des morphiniques selon l’origine

µ k

µ k

µ k

Antagoniste Antagoniste Agoniste purAgoniste pur

Agoniste partiel Agoniste partiel AgonisteAgoniste --antagonisteantagoniste

Classification des morphiniques selon le mécanisme d’action

µ k récepteurs

Agonistes purs– Morphine

– Codéine

– Fentanyl et dérivés

– Hydromorphone

– Méthadone

– Héroïne

Agonistes partiels– Buprénorphine (Temgesic°)

– Pentazocine (Fortal°)

Agonistes-antagonistes– Nalbuphine (Nubain°)

Antagonistes– Naloxone (Narcan°)

Classification des morphiniques selon

le mécanisme d’action

Classification des morphiniques

• Morphinomimétiques: agonistes purs– Actions dépendantes de la dose pour TOUS les

effets pharmacologiques

• Morphiniques agonistes antagonistes– Effet plafond

– Action antagoniste

0

20

40

60

80

100

120

0 5 10 15 20

Dose

Effe

t (%

)

Classification des morphiniques

1. Les agonistes purs ou morphinomimétiques• Morphine• Fentanyl

– Constant: propriétés pharmacologiques, doses dépendantes– Variable: puissance d’action, durée, délai d’action

2. Les agonistes partiels

3. Les agonistes antagonistes

4. Les antagonistes purs

Structure moléculaire des analogues du fentanyl

Remifentanil

CH3-O-C- CH2-CH2-N

O

Alfentanil Sufentanil

Fentanyl

CH3-CH2-N N-CH2-CH2-N

N-C-CH2-CH3

CH2-O-CH3

N-C-CH2-CH3

H

CH2-O-CH3

N-C-CH2-CH3

CH2-CH2-N

N N

O

O

O

O

S

N-C-CH2-CH3

C-O-CH3O

•HCIO CH2-CH2-N

Pharmacocinétique des morphinomimetiques: voie IV

« ce que l’organisme fait d’un médicament »

Etude quantitative du médicament:

• Absorbtion

• Distribution

• Métabolisme

• Élimination

FormeFormelibrelibre

FormeFormelili ééee

PLASMA

MMéétabolismetabolisme

MMéétabolitestabolites

Sites d'action spSites d'action sp éécifiquecifiqueRRéécepteurscepteursCanaux ioniquesCanaux ioniquesPompes ioniquesPompes ioniques

Sites d'action non spSites d'action non sp éécifiquescifiquesRRééservoirs tissulairesservoirs tissulaires

AbsorptionAbsorption

EliminationElimination

DistributionDistribution

Rappel pharmacologie

FormeFormelibrelibre

FormeFormelili ééee

PLASMA Métabolites

Sites d'action spécifique

Sites d'action non spécifiques

Absorption

Elimination

Distribution

LiposolubilitéGlucuronyl-Morphine

rein foie(bile)

Système nerveux central

Muscles - Graisses

Ionisée non ionisée

pKa

Rappel pharmacologieRappel pharmacologie

Métabolisme

(Foie)

Facteurs conditionnant la cinétique et la puissance d ’action

• Puissance d ’action- affinités aux récepteurs µ- activité intrinsèque de la molécule

• Cinétique d ’action- Délai d’action: temps d ’équilibration au niveau du site d ’action → Index de diffusion tissulaire- Durée d ’action: demi-vie contextuelle (« context-sensitive half-time »)

Affinité des agonistes morphiniques

pour le récepteur µ

• Facilité avec laquelle une substance se fixe sur son récepteur spécifique

• Quantifiée par l’inverse de la constante d’inhibition de la liaison agoniste-récepteur

• Détermine – la puissance d’action …et donc la dose– la demi vie de dissociation

Constante d’inhibition morphinique / récepteur

M R

M + R MR

Ki = [M] * [R]

[MR]

Ki = inverse de la constante d’inhibition de la liaison M-R

Plus le Ki est faible, plus la molécule a d’affinitépour son récepteur

Constante Ki et puisssance d’action

X 15,7Morphine

X 501,6Fentanyl

X 5000,1Sufentanil

Ratio de puissance d’action

(vs morphine)

Ki (nM)composé

Plus le Ki est faible, plus la molécule a d’affinitépour son récepteur

Constante Ki et demi vie de dissociation

1,21,6Fentanyl

250,1Sufentanil

Demi vie de dissociation lente (min)

Ki (nM)composé

Facteurs conditionnant la cinétique et la puissance d ’action

• Puissance d ’action- affinités aux récepteurs µ- activité intrinsèque de la molécule

• Cinétique d ’action- Délai d’action: temps d ’équilibration au niveau du site d ’action → Index de diffusion tissulaire- Durée d ’action: demi-vie contextuelle (« context-sensitive half-time »)

Les morphiniques sont des bases faibles• Une base faible est une base qui ne se dissocie pas totalement dans l’eau

B + H+ ⇔ BH+

• Pka = pH pour lequel la base se présente à 50% sous forme ionisée et à50% sous forme non ionisée

pH = pKa + log [B] / [BH+]

• Pour un médicament seule la forme non ionisée se fixe / passe la membrane cellulaire

• Pour un médicament, le rapport fraction ionisée / fraction non ionisée varie selon– le pH du milieu– le pKa du médicament

• Si le pKa est proche du pH physiologique, il existe des variations importantes du rapport [non ionisée] / [ionisée]

• Pour un médicament, le rapport fraction ionisée / fraction non ionisée varie selon

- le pH du milieu- le pKa du médicament

• Pour un médicament seule la forme non ionisée se fixe / passe la membrane cellulaire

Délai d’action↑

T½ vie d ’équilibration au niveau du site d’action (T½ Ke0)

↑Index de diffusion au site d’action

↑pptés physicochimiques

� �

Fraction diffusible

• degrés de fixation au prot.

• % non ionisé

Diffusion à travers la BHE

• liposolubilité

• volume du compartiment central

Fraction diffusible et diffusion au travers de la BHE

BHE

FLnon ionisée [[[[ FL ]]]]

� diffusion:

passive suivant le gradient de [C]

• liposolubilité

• volume compartiment central

[[[[ FL ]]]]

� fraction diffusible:

• fixation au protéines

• pKa→ base non ionisée

F Fixprotéines

FLionisée

← ← ←compartiment central →→→

Index de diffusion au site d’action =

Fraction diffusible x Liposolubilitéx Volume compartiment central-1

1. Fraction diffusible= base non liée aux protéines

• degrés de fixation au protéine → fract. libre non liée au protéine

• % non ionisé→ pKa= base non liée au protéine

2. Diffusion à travers la BHE

= mécanisme passif selon le gradient de concentration transmembranaire

• liposolubilité(+) liposoluble (sufenta) = (+) diffusion rapide au travers BHE

• volume du compartiment central (V1)

(+) V1 est réduit (alfentanil) = (+) la concentration initiale est élevée

Vd =

– syst. nerveux central

– territoires musculaires

– graisses périphériques

=> dépend de la liposolubilité

plus le Vd est faible, plus la concentration plasmatique initiale est élévée

quantité administréeconcentration plasmatique

Volume de distribution

Liposolubilité des morphinomimétiques

Sufentanil - Fentanyl

Alfentanil - Remifentanil

Morphine

Fraction diffusible

MORP ALF FEN SUF

Base (%) 23 89 9 20

FF (%) 70 9 16 7

F diffusible (%) 16 8 2 2

Index de diffusion

MORP ALF FEN SUF

V1 (l) 23 11 60 50

Coeff Octanol/H2O

1 128 813 1778

Fraction diffusible

16 8 2 2

Index de diffusion

1,1 100 20,4 53,5

Index de diffusion (ID)

Conc

Temps

Plasma

LCR

Hug et Murphy, 1979

Conc

Temps

Plasma

LCR

Morphine ID = 1,1Fentanyl ID = 20,4

% C

onc

max

. au

site

d’a

ctio

n

Temps après le bolus (min)0 2 4 6 8 10

0

20

40

60

80

100

Délai d’action des morphiniques

fentanyl

sufentanil

alfentanil

rémifentanil

Shafer et al. Anesthesiology 1991. Minto et al. Anesth esiology 1997.

Métabolisme et élimination des

morphinomimétiques

Demi vie contextuelle

ou temps de demi décroissance durée dépendant

• Temps de décroissance de 50% de la concentration dans le compartiment central après des durées variables de perfusion

• Découle d’une simulation informatisée à partir de paramètres pharmacocinétiques connus

• Traduit l’accumulation du médicament dans l’organisme

0

30

60

90

120

0 120 240 360 480 600Tem

ps d

e de

mi-d

écro

issa

nce

(min

)

Durée d’administration (min)

Hugues et al. Anesthesiology 1992. Bailey JM. Anesth Analg 1997.

fentanyl

sufentanilrémifentanil

sévoflurane

Demi-vie contextuelle

alfentanil

Fentanyl Sufentanil Alfentanil Remifentanil

SUFENTANIL : 164

ALFENTANIL : 93

Métabolisme des morphiniques

Morphinique Métabolites Activité

Morphine 3 glucuroconjuguée (+++) inactif

Morphine

Morphine 6

glucuroconjuguée (+) actif

20 fois + puissant que morphine

Fentanyl Dérivés pipéridiniques inactif

Métabolisme du fentanyl et dérivés

• Métabolisme hépatique (cytochrome P 450 3A4):

- fentanyl

- sufentanil Rôle du Vd SS+++

- alfentanil

• Estérases tissulaires et sanguines non spécifiques:

- rémifentanil

Métabolisme hépatique du fentanyl et dérivés

• Extraction hépatique:- 0,7 pour le fentanyl et le sufentanil- 0,3 pour l ’alfentanil

• La décroissance plasmatique de l ’alfentanil est plus dépendante du métabolisme hépatique que celles du fentanyl et du sufentanil

• Importances respectives des processus de distribution et d ’élimination.

Facteurs diminuant la clairance hépatique de l’alfentanil

• Cirrhose

• Age > 70 ans

• Insuffisance cardiaque

• Chirurgie abdominale

• Cimétidine

• Erythromycine

• Théophyline

• β-bloquants

Elimination rénale des métabolites

Risque d ’accumulation des métabolites actifs: pour la morphine, accumulation du métabolite 6 GC.

Conséquences pour la morphine: adapter les doses chez l ’insuffisant rénal (IR) etcontre-indiquer son administration en cas d ’IRsévère.

Pas d ’adaptation des doses de fentanyl en cas d ’IR car les métabolites sont inactifs.

Elimination rénale des métabolites

Risque d ’accumulation des métabolites actifs: pour la morphine, accumulation du métabolite 6 GC.

Conséquences pour la morphine: adapter les doses chez l ’insuffisant rénal (IR) et contre-indiquer son administration en cas d ’IR sévère.

Pas d ’adaptation des doses de fentanyl en cas d ’IR car les métabolites sont inactifs.

Le problème de la morphine n ’est pas l ’insuffisance hépatique,

c ’est l ’insuffisance rénale

Pharmacodynamie des

Morphinomimetiques

« ce que le médicament fait à l'organisme »

Pharmacodynamie des morphinomimétiques

• SNC

• Appareil respiratoire

• Appareil cardiovasculaire

• Tube digestif

• Appareil urinaire

• Œil

• Tolérance, dépendance

• Foetus

Action sur

1. analgésie2. action psychomotrice3. action psychoaffective4. action hypnotique5. EEG

Action sur le SNC

Inhibition du SNC

• Analgésie

• Somnolence

• Dépression respiratoire

• Modifications EEG

Stimulation du SNC

• Myosis

• Nausée, vomisssements

• Système limbique

Analgésie

Propriétés communes des agonistes morphiniques1. Intense, 2. Constante, 3. Dose dépendante4. Touts les types de douleur:

– thermique, chimique, électrique, mécanique– lésion inflammatoire ou non (# AINS)

Double mécanisme (phase 1 et 2)– Présynaptique par blocage de l’influx afférent– Post synaptique par hyperpolarisation des neurones de la corne

postérieure

Variabilité des agonistes morphiniques: puissance d’action

• Actions psychomotrices– Soit état de sédation (patient douloureux)– Soit état d’agitation (vieillard, enfant)

• Action psychoaffective– Soit euphorie, bien être, dépression de l’émotivitité & anxiété– Soit dysphorie : malaise , angoisse, hallucination

• Action hypnotique– Altération du niveau de vigilance– Hypnose inconstante même à forte dose (mémorisation)– Chez l’animal : réduction de la MAC des halogénés < 100%

• EEG– Modifications comparables au sommeil: ralentissement et élargissement du

rythme alpha, puis apparition rythme théta puis ondes delta

Action respiratoire des morphinomimétiques

• Dépression respiratoire

• Rigidité thoracique

• Bronchoconstriction

• Dépression de la toux

Dépression du contrôle ventilatoire

Contrôle

Morphinique

Ven

tila

tio

n /

min

P CO2 alvéolaire

Belville et Seed 1960

Apparaît pour les doses analgésiques les plus faibles

Infraclinique

Dépression respiratoire

� réponse des centres respiratoires bulbaires aux stimuli hypoxémique / hypercapnique– dès les faibles doses analgésiques, évolution parallèle àl’analgésie et

indissociable– dose dépendant– identique pour tous les morphinomimétiques à dose équianalgésique

� réponse des centres bulbaires régulant la FR– bradypnée� Apnée– � compensatrice insuffisante du Vt� hypercapnie

Associée constamment à une � vigilance

Facteurs de risque d ’apnée sous morphinique

• Dose excessive

• Absence de stimulation nociceptive

• Somnolence

• Agents sédatifs

• Age

• Hypovolémie

• Insuffisant respiratoire

• ATCD d ’apnée du sommeil

Pharmacocinétique et risque d’apnée secondaire

• Par accumulation (+ recirculations):

- fentanyl à partir de 5 µg/kg

- sufentanil à partir de 0,5 µg/kg

• Par retard d ’élimination:

- alfentanil à partir de 40 µg/kg

Rigidité thoracique

• Rigidité musculaire– débute avec la perte de conscience (parfois avant inconscience/ pdt la

phase de réveil)– � compliance thoracique ��insufflation impossible

• Pour un même morphinique: facteurs– dose– vitesse d’injection– antagonisation par curare

• Mécanisme central sous cortical– recepteursµ du noyaux caudé

• Myoclonies / mouvements tonicocloniques des 4 membres: – équivalent rigidité

Bronchoconstriction

• Mécanisme – action directe sur le muscle lisse bronchique

– Par histaminolibération (morphine > fentanyl)

• Bronchospasme / dyspnée asthmatiforme = dyspnée expiratoire– Diag différentiel: rigidité thoracique

Dépression de la toux

• Ventilation– mécanique:� tolérance sonde trachéale

– spontanée: � encombrement bronchique � kiné respiratoire

• Mécanisme:– Dépression du centre de la toux

– Dès les faibles doses

– Pas de relation avec dépression respiratoire

Action cardiovasculaire

• Bradycardie sinusale– Par stimulation du noyau du X– Antagonisé par atropine

• Vasodilatation artériolaire et veineuse � hypotension artérielle– Par histaminoliberation (morphine, pethidine)– Dépendante de la dose– Antagonisée par le blocage des récepteurs H1 et H2

• Contraction myocardique non modifiée– Iotropisme conservé même à forte posologie

• Précharge / postcharge– Non modifiée si système sympathique non stimulé– Altérée même à faible dose si Σ hyperstimulé (hypovolémie)

Action sur le tube digestif: nausées, vomissement

• Fréquent: 20-60% en postopératoire– Quelque soit la voie d’administration (IV, SC, Ira, PeriD, TD)

– Variabilité des moprhiniques pr un sujet donné

• Mécanisme central principal– Stimulation de la zone chémoreceptrice au niveau de l’area postrema (IV

ventricule)

� abaissement du seuil de déclenchement aux stimuli

– Facteurs �• Afférences vestibulaires: déambulation (anesthésie ambulatoire)

• Persistance d’un niveau élevé de douleur résiduelle

• Mécanisme périphérique– Retard à la vidange gastrique

– Augmentation des sécrétions GI- diminution de l’activité du tractus GI

– Mécanisme:atonie des fibres longitudinales gastriques + hypertonie du pylore

Physiologie du vomissement

Anxiété

Cortex cérébralDouleur

DéambulationNoyau vestibulaire

Hypotension

HypoxieCTZ

Centre du vomissement

Tube digestif haut

+

Zone chémoréceptrice: prophylaxie antiémétique

Agonistes

CTZ

5HT3 Histamine Muscarine Dopamine

AntagonistesOndansétro

n

Prométhazine

Scopolamine

Atropine

Dropéridol

Métoclopramide

Action sur le tube digestif: autres

• Constipation

• Hyperpression dans les voies biliaires

• Mécanisme:– atonie des fibres longitudinales gastriques

– hypertonie des fibres circulaires et des sphincters

Action sur l’appareil urinaire

• Rétention d’urine

• Mécanisme:– Augmentation du tonus des fibres circulaires du sphincter vésical

– Diminution du tonus des fibres longitudinales de la vessie (détrusor)

• Facteurs(++) voie périmédullaire / médullaire(+) sujet masculin, l’âge avancé et la PCA(0) pas de relation avec la dose

Action sur l’oeil

• Effet myotique: iridoconstriction

• Mécanisme: stimulation centrale du noyau parasympathique du nerf moteur oculaire commun (III)

• Antagonisation– Atropine

– naloxone

Tolérance, dépendance, assuétude

• Circonstances: – Prises répétées de morphinique �arrêt brutal / antagoniste

• Tolérance (accoutumance): – nécessité d’augmenter les doses pour obtenir le même effet

– Concerne l’ensemble des actions des morphiniques (dépression respiratoire)

– Patients de réanimation : apparition en quelques jours

– Mécanisme: découplage entre récepteur morphinique et protéine G (2 messager)

• Dépendance physique: – syndrome de sevrage à l’arrêt brutal de l’administration de morphinique

– 1er signes: larmoiement, rhinorrhée, sueurs, tachycardie

– Après 12-72h: crampes abdominales, tremblements, vomissements, diarrhée, deshydratation ,acidose métabolique, mydriase, , hypoPA, agitation / torpeur

• Assuétude: – dépendance psychique ressentie comme un état de besoin ou de compulsion qui

presse le sujet à répéter indéfiniment l’administration du produit

– Origine iatrogène exceptionnelle: 4 cas / 12000 patients hospitalisés

Action sur le foetus

• Passage à travers la barrière placentaire

• Le rapport foeto-maternel dépend:– De la fixation protéique

– Du pH plasmatique fœtal

• Morphinique = base faible– Rapport foeto maternel proche de 1 en cas de souffrance foetale

Morphine:

• Voie intraveineuse

• Voie sous cutanée

• Voie orale

• Injectable (Chlorhydrate de morphine)– Solutions 1 %, 2 %, 4 % avec et sans conservateur

– AP-HP : 10 mg/ 1 ml

– IV SC IM

– Péridurale / Intrathécale : sans conservateur

• Orale (Sulfate de morphine)– Libération immédiate

– Libération prolongée

Formes pharmaceutiques

• Biodisponibilité : 100 %

• Délai d’action pour atteindre 80% de l’efficacitémaximale: 6min

• Pic d’action: 1h

• Durée d’efficacité analgésique 2-5h

• Titration– Intervalle 5-10 min– Maintien en SSPI au moins 1h après IV– Relais SC 2-3h après IV

Morphine: pharmacocinétique IV

Morphine: pharmacocinétique SC

• Biodisponibilité < 100%

• Variation inter et intra-individuelle de la résorption pour tous les morphiniques

• Pic d ’action à 1 heure

• Maintien en SSPI au moins 1h après l’injection SC

Morphine: pharmacocinétique PO

• Biodisponibilité de la morphine orale de 25%– Effet de 1er passage hépatique

• Mais le métabolite M-6 GC intervient dans l ’action de la morphine orale

• D ’où la nécessité de ne multiplier que par 2-3 la doses de morphine parentérale pour connaître la dose équivalente par voie PO.

• Hépatique– Glucuroconjugaison

• Glucuronyl-6 morphine (métabolite actif)

50 fois plus actif que la morphine

– Déméthylation

• Normorphine (métabolite actif)

• Elimination rénale principale– Accumulation des métabolites actifs en cas d'ins. Rénale

• Elimination fécale = 10 %

Métabolisme de la morphine

Table de conversion de la morphine

1/3 morphine

IV

1/ 2morphine

SC

1morphine

PO

3morphine

PO

1,5morphine

SC

1 morphine

IV

Surveillance d’un traitement morphinique

1. Efficacité analgésique: EVA / EN

2. Somnolence (précède la dépression respiratoire)

3. Dépression respiratoire: FR, SpO2

4. Prurit

5. Nausées, vomissements

6. Rétention vésicale

Titration de morphine IV

• Titration:

grande variabilité interindividuelle de la

posologie de morphine analgésiante

• Voie IV

délai d’action le plus rapide

Douleur acceptable: EVA ≤30 ou EN ≤ 3 – EVS ≤ 1

Échelle visuelle analogique Echelle numérique0-1-2-3-4-5-6-7-8-9-10

Échelle verbale simpledl qualifiée par un adjectif

0-absente

1-faible

2-moyenne

3-intense

Echelle comportementale1: ptt calme, sans expression verbale

ou comportementale de la dl

2: expression verbale / comportementale de la dl

3: agitation majeure, cris, pleurs, prostration, repli

pas de douleur

douleur maximale

Règles pour la titration de morphine IV

• En SSPI, sur prescription médicale

• Si EVA > 30 et score de sédation < 1

• Concentration 1 mg / ml

• 1-5 mg de morphine / 5-10 min

• Adaptation de la posologie / fréquence (âge, terrain)

• Fin de la titration si EVA ≤ 3

• Noter doses et surveillance clinique dans le dossier de

soins

• Maintien en SSPI au moins 1h après la dernière dose IV

(pic d’action)

EVA ≥ 40 mm, SDS ≤ 1 et FR > 10/mn

Morphine D en IV

5 mn

EVA > 30 mm, SDS ≤ 1 et FR > 10/mn

NON

STOP•Relais PCA: immédiatou•Relais SC: 2h après Morphine D

5 mn

OUI

D = 3 mg si âge < 65 ansD = 1 mg si âge > 75 ans

Dose d’alerte 20-25 mg

Patient sous PCA morphine

• Association systématique d’antalgiques palier I

• Titration IV préalable

• Morphine 1 mg/ml + période réfractaire 7-10 min

• Retrait de la PCA si morphine < 15 mg/j et EVA<4, après le

1er lever

• Surveillance clinique notée dans le dossier de soins

– FR, SaO2

– PA, FC

– Score de sédation

– Score respiratoire

Patient sous PCA morphine: surveillance

• Score de sédation (Ramsay)

• Score respiratoire

Somnolent, réveillable par stimulation tactileS3

Somnolent la plupart du temps, difficilement réveillable à l’appelS2

Somnolent par intermittent, facilement réveillable àl’appelS1

ÉveilléS0

Pause, apnéeR3

Irrégulière, obstruction ou FR < 10R2

Ronflement mais FR > 10R1

Régulière, normale, FR > 10R0

Titration morphinique IV chez l’insuffisant rénal

• Morphine: accumulation de dérivés hépatiques

actifs (morphine 6 glucuronide)

– Puissance analgésique > morphine (x8 à 40)

– Elimination rénale retardée proportionnelle à l’atteinte

rénale (plusieurs jour / sem)

• Titration morphine prudente + SSPI prolongée

• PCA sufentanil 2,5 µg – période réfractaire 10 min

• Relais SC morphine « à la demande »

Traitement des ESI des antalgiques opiacés

• NVPO (1/3 des patients)– Zophren (odansétron): 1 amp de 4 mg IV- x 3/j– Droleptan (dropéridol): 0,625 mg IVL (amp 2,5 mg) – x 3/j

• Prurit– Xyzall (lévocétirizine): antihistaminique H1- 1 cp à 5 mg /j

• Constipation– Régime , fibres, hydratation– Laxatifs: Lansoyl (1-3 CAS /j) - Duphalac (1-3 scht /j)

• Rétention urinaire– Sondage évacuateur

• Hallucinations (10% des patients)– Haldol faible dose: 1 – 20 mg /j

Traitement des ESI des antalgiques opiacés

• Somnolence– Trop importante, elle annonce un surdosage

– Précède la dépression respiratoire

– Réduire les doses

• Dépression respiratoire– Signes de gravité

• FR < 10

• Somnolence S2 ou S3

• Respiration R2 ou R3

– Conduite

• Stimuler +++ et arrêt morphinique / sédatif

• Oxygéner: masque haute concentration

• Allo réanimateur

• Narcan (naloxone) selon situation

A. Périphériques

AspirineParacétamolAINSNéfopam

Opiacés faibles

CodéineDextropropoxyphèneTramadol

I

II

III

Opiacés forts

MorphineFentanyl et dérivésNalbuphineBuprénorphineOxycodonePethidineHydromorphoneMéthadone

Classification OMS des antalgiques

Antalgique de palier II

ESI: somnolence, constipation, nausée

CI: allergie, insuff. Respiratoire, insuff. hépatique ou rénale

� Propriétés convulsivantes et hypoglycémiantes du dextropropoxyphène

IVL4006100ContramalTramadol

ESI: somnolence, nausée, vomissement, sécheresse buccale, vertiges

CI: grossesse, allaitement, allergie, insuff. Respiratoire sévère, épilepsie non contrôlée,dépression du SNC (alcool, hypnotique), traitement par IMAO

PO6 gél4-830 / 400DiantalvicDextropropoxyphène+ paracétamol

PO6-8 cp6-830 / 500Efferalgancodéiné

Codéine + paracétamol

voieDose max.

Intervalle (h)

Dose unitaire

(mg)

spécialité

Antalgique de palier III: morphine PO

ESI: nausée, vomissement, euphorie, dysphorie, hallucination, depressionrespiratoire, hypoTA, sueurs, constipation, rétention urine, prurit,tolérance, dépendance, sd de sevrage

CI: allergie morphine

60mg/j

″50mg/j

12

″24

10-30-60-100-200

″20-50-100

Skénan LP

Moscontin

Kapanol LP

Morphine retard

10 mg/4h4

″″

5-10-20-30

10-20

Soluté 5mg/ml

Actiskénan

Sevredol

Sirop morphine

Morphine rapide

Posologie initiale

Intervalle (h)

Dose unitaire (mg)spécialité

conversion des morphiniques paliers II / III vers morphine PO

25 µg / h / 72h = 60 mg morphine150Fentanyl transdermique

0,2 mg = 6 mg morphine PO30Buprénorphine

5 mg = 10 mg morphine P2Nalbuphine

3,33 mg = 10 mg morphine PO3Morphine IV

5 mg = 10 mg morphine PO2Morphine SC

1Morphine PO

50 mg = 10 mg morphine PO1/5Tramadol

60 mg = 10 mg morphine PO1/6Codéine-Dextropropo.

Equivalence morphine POFacteur *de conversion

Dénomination

* Facteur de conversion = dose morphine PO / dose morphinique

Rémifentanil (ULTIVA®)

• C’est un agoniste µ pur

• C’est un ESTER (succinylcholine, esmolol)

• Ses effets sont les mêmes que le fentanyl/ sufentanil/ alfentanil

• Il est métabolisé par des estérases non spécifiques (sang, tissus)

Pharmacocinétique du rémifentanil

Cinétique très rapide pour l’installation et la disparition de l’effet

• petit volume de distribution

• clairance plasmatique élevée

• pas d’effet cumulatif

• disparition rapide de l’effet après arrêt de la perfusion

Pharmacocinétique du rémifentanil

Temps

• Pic d’action : 1min 30 sec ( 2 min 30 chez le vieillard)

• Durée d’action : 10 min

• T1/2 vie contextuelle: 4 min quelque soit la durée de perfusion

Pharmacocinétique comparée des morphiniques

1.11.15.85.8T1/2 ke0 (min)

26003501020600Cl(ml/min)

2131125317Vss (L)

RémiAlfSufFenta

Fentanyl, sufentanil : grands volumes, grande clairance

Alfentanil : petits volumes, petite clairance

Rémifentanil : petits volumes, grande clairance

rémifentanil

(t 1/2 ke0 est le temps d ’équilibration sang / cerveau)

Le métabolisme du rémifentanil

Extrêmement rapide (clairance 10 fois plus élevée que celle de l’alfentanil)

Métabolisme non hépatique par estérases non spécifiques (tissus, sang) → métabolites inactifs

Métabolisme non influencé par:o Insuffisance hépatiqueo Insuffisance rénaleo Un déficit en pseudocholinestéraseso Le très jeune âge

Clairance légèrement diminuée chez le sujet âgé.

Pic d ’action des morphiniques

Minto et al, Anesthesiology 1997

Minutes après le bolus

0 2 4 6 8 10

% de l’effet EEG maximum

0

20

40

60

80

100

fentanyl

sufentanil

alfentanil

remifentanil

5 min

3 min

1 à 1 min30

1 à 1 min30

temps de décroissance de 80% durée dépendant

Shafer SL, ASA Refresher Course, Chapter 19, 1996

0 120 240 360 480 600

0

60

120

180

240

300fentanyl

alfentanil

sufentanil

remifentanil

Temps de décroissance

(min)

Durée de perfusion (min)

Rémifentanil et populations spécifiques

• Insuffisants hépatiques: réduire les doses car la sensibilité est augmentée

• Vieillards : réduire les doses car la clairance est abaissée mais surtout la sensibilité est augmentée

• Obèses: ne pas calculer les doses en fonction du poids +++

Rémifentanil et précaution d’emploi

• Administration IVSE /AIVOC

• Limiter l’espace mort dans la perfusion

• Dégradation in situ si transfusion CG/PFC

• Traitement précoce de la douleur postopératoire

Rémifentanil et perfusion

• Attention à la purge des tubulures chez un patient extubé

• Limiter l’espace mort dans la perfusion– Injection au plus proche du catheter veineux!– Valve antireflux?

• Plus puissant que le fentanyl– 50 µg de rémi = environ 75 µg de fentanyl– diluer +++ (50µg/ml MAX)

rémifentanil

rémifentanil

Rémifentanil et analgésie post-opératoire

• Rémifentanil– Tolérance aigue induite

– Cessation rapide de l’effet analgésique

• Analgésie post opératoire– anticiper (60 min)

– multi modale

– vérifier la fréquence ventilatoire avant le réveil complet

ANALGESIE MULTIMODALE

AINS-morphine

AINS-kétamine

Tramadol-paracétamol

AL-morphine

Clonidine-morphine(périmédulaire)

Gabapentine - morphine

Paracétamol-morphine

Néfopam-morphine

Tramadol-morphine

Clonidine-morphine(systémique)

Association synergiqueAssociation additive

Rémifentanil et analgésie post-opératoire

• Et si j’ai oublié ?– titrer avec du fentanyl avant le réveil complet

qsp FR ≤ 15

– et administrer les antalgiques prévus

Pharmacocinétique du rémifentanil et pratique clinique

• La concentration peut varier très vite à la baisse comme àla hausse : maniabilité +++, effet on/off, administration continue

• Peut être utilisé à fortes concentrations sans retarder le réveil

• Le délai d’extubation est constant et donc prévisible quelle que soit la durée de l’intervention

• Pas d’analgésie résiduelle à l’arrêt de la perfusion

Rémifentanil et pratiques cliniques spécifiques

• Chirurgie cardiaque

• Intubation sans curare

• Neurochirurgie vigile

Chirurgie cardiaque ajustée à BIS et PA

21.5Fermeture

31.8CEC

101.8Sternotomie

31.5Préparation

91.0-1.5Intubation

Remifentanil (ng/ml)(�PAS <160mmHg, FC<90 bpm)

Propofol (µg/ml)(BIS 40-60)

Ouattara & col Br J Anaesth 2003

rémifentanil

Intubation sans curares

• Si la chirurgie ne requiert pas de curarisation

• Lorsqu’on veut préserver une ventilation spontanée

• L’intubation est un acte très stimulant, mais bref

• Morphinique puissant et bref : rémifentanil

rémifentanil

Neurochirurgie vigile

• Craniotomies vigiles (Hans, Anaesthesia, 2000)

• Neurochirurgie stéréotaxique (Debailleul, AFAR 2002)

rémifentanil

Remifentanil AIVOC / IVSE

Induction / intubation

Préparation

Incision

Chir. cardiaque

Chir. abdominale

Chir cervicofaciale

Chir. périphérique

Reprise VS / extubation

Vitesse

(µg/kg/min)

0.5-1 µg/kg puis 0.1 - 0.3

0.05 – 0.1

0.1 - 0.15

0.15 – 0.6

0.15– 0.4

0.05 – 0.2

0.05 – 0.15

-

Concentration

cible (ng/ml)

4 - 6

0 - 2

3 - 4

5 – 20

5 – 10

2 – 5

2 – 4

1

(d’après Protocoles en A.R., MAPAR 2004)

Concentration

cible (ng/ml)

4 - 6

0 - 2

3 - 4

5 – 20

5 – 10

2 – 5

2 – 4

1

Conclusion sur le rémifentanil

• Avantages : maniabilité (AIVOC site effet +++)– chirurgie lourde ou longue

– patients fragiles

• Précautions d’emploi : – Pas en ALR +++ (glycine)

– Prévention des NVPO

– Anticiper l’analgésie post-opératoire

– Surveiller la perfusion

Sufentanil (SUFENTA®)

• Agoniste µ pur , 10 fois plus puissant que le fentanyl

• Liposolubilité la plus élevée

• pKa = 8,0

• Volume distribution = 2,5 l/kg

• Fixation proteique = 92,5 %

• Métabolisme hépatique, élimination urinaire à 90%

• Demi vie d’élimination (T1/2ß) = 2,7 h

SufentanilSufentanil-- PharmacocinPharmacocinéétiquetique

• Peu de modifications ( si injection unique) par– Insuffisance rénale

– Insuffisance hépatique

• Liposolubilité élevée => doses APD # IV

SufentanilSufentanil-- PharmacodynamiePharmacodynamie

Voie IV• Délai d’action : 30 sec• Pic d’action : 5 min (5-9)• Durée d’action 60 min• Analgésie résiduelle 1 h

Voie APD• Délai d’action: 10 mn• Durée d’action 3-4 h

SufentanilSufentanil: posologie IV: posologie IV

• Présentation 5µg/ml

• Chirurgie générale– Induction : 0,1-0,3 µg/kg– Entretien : 10-25 µg

• Chirurgie lourde : – Induction : 1,0 µg/kg– Entretien : 10 à 50 µg

• Réduction des doses chez:– Insuffisant rénal / hépatique, vieillard, obèse

Alfentanil (RAPIFEN®)

• Agoniste µ pur, 7 - 10 fois moins puissant que le fentanyl

• Liposolubilité intermédiaire

• Volume de distribution = 1 l/kg

• Fixation proteique = 92 %

• Métabolisme hépatique à 40%, élimination urinaire

• Demi vie d’élimination (T1/2ß) = 1,5 h

Alfentanil Alfentanil -- PharmacocinPharmacocinéétiquetique

• Demi vie d’élimination (T1/2ß) prolongée : – sujet âgé

– insuffisance hépatocellulaire ++

• Cinétique peu modifiée si insuffisance rénale

Alfentanil Alfentanil –– Pharmacodynamie IVPharmacodynamie IV

• Délai d’action : 30 sec.

• Pic d’action : 1 min

• Durée d’action : 7-15 min

Alfentanil Alfentanil -- PosologiePosologie

• Présentation 500 µg / ml

• Diminution de la dose:– Insuffisant hépatique / rénal, vieillard, obèse

V. spontanée V. controlée

10 µg/kg 20 - 40 µg/kg

5 - 10 µg/kg/10 mn 15 µg/kg/20mn

V. spontanée V. controléeV. spontanée

Entretien

Induction

Fentanyl (FENTANYL®)

• Agoniste µ pur, 50 fois plus puissant que la morphine

• Liposolubilité importante

• Volume de distribution = 4 l/kg

• Fixation proteique = 85 %

• Métabolisme hépatique ; élimination urinaire

• Demi vie d’élimination (T1/2ß) = 3,6 h

Fentanyl Fentanyl –– Pharmacodynamie IVPharmacodynamie IV

• Délai d’action : 20 sec.

• Pic d’action : 3 min

• Durée d’action : 30 min

Fentanyl Fentanyl -- ParticularitParticularitééss

• Absence d’histaminolibération

• Sympatholyse centrale– Bradycardie– Hypotension si hypovolémie

• Recirculation

• Dépressions respiratoires retardées (4 h)

Fentanyl Fentanyl –– Posologie IVPosologie IV

• Présentation 50µg / ml

• Induction: 2-5 µg/kg

• Entretien: 1-3 µg/kg

Les morphiniques

1. Les agonistes purs• Morphine• Fentanyl

2. Les agonistes partiels• Buprénorphine (TEMGESIC)

3. Les agonistes antagonistes• Nalbuphine (NUBAIN)

4. Les antagonistes purs

Morphiniques agonistes partiels / antagonistes

• Buprénorphine (Temgésic®)

• Nalbuphine (Nubain®)

Limites: - effet plafond- effet antagoniste- effets indésirables

Morphiniques agonistes partiels / antagonistes

• Buprénorphine (Temgésic®)

• Nalbuphine (Nubain®)

Limites: - effet plafond- effet antagoniste- effets indésirables

Effet plafond

Analgésie limitée par un plafond au-delà duquel rien ne sert d’augmenter la dose

Effet antagoniste

Antagonise l’analgésie si administré après un agoniste pur

Effet plafond

Analgésie limitée par un plafond au-delà duquel rien ne sert d’augmenter la dose

Effet antagoniste

Antagonise l’analgésie si administré après un agoniste pur

Effet plafond

Analgésie limitée par un plafond au-delà duquel rien ne sert d’augmenter la dose

Effet antagoniste

Antagonise l’analgésie si administré après un agoniste pur

Effet antagoniste

Morphiniques agonistes partiels / antagonistes

buprénorphine0,3 mg = 10 mg de morphine• dose plafond adulte 0,3 mg SC – 0,4 mg SL / 8h• même dépression respiratoire que la morphine• apnée non antagonisable par la naloxone

nalbuphine20 mg = 10 mg de morphine• dose plafond adulte 20 mg IV/SC/IR pour 70 kg / 4h• pas de dépression respiratoire sauf si facteurs de risque• apnée antagonisable par la naloxone

Morphiniques agonistes partiels / antagonistes

buprénorphine0,3 mg = 10 mg de morphine• dose plafond adulte 0,3 mg SC – 0,4 mg SL / 8h• même dépression respiratoire que la morphine• apnée non antagonisable par la naloxone

nalbuphine20 mg = 10 mg de morphine• dose plafond adulte 20 mg IV/SC/IR pour 70 kg / 4h• pas de dépression respiratoire sauf si facteurs de risque• apnée antagonisable par la naloxone

Buprénorphine (Temgésic®)

• Agoniste partiel µ

• Liposoluble

• Bonne résorbtion sublinguale

• Pic d’action 30-60 min

• Durée d’action prolongée 8h

Buprénorphine (Temgésic®)

apnée non antagonisable par naloxone

• ESI: – même dépression respiratoire que la morphine à dose

équivalente– somnolence, nausée, vomissement, sueurs, apnée,

lipothymie

• C I:– insuffisance respiratoire et hépatique sévère– allergie, grossesse, allaitement– voie PO: enfant < 7 ans

Buprénorphine (Temgésic®)

• Présentation– Ampoule 0,3 mg/ml– Glossette sublinguale 0,2 mg

• Posologie adulte– PO: 2 glossettes / 8h– IM/SC: 0,2-0,3 mg / 8h– Poso / 2 chez le vieillard

• Posologie enfant– PO 6 µg/kg/24h si 7 < âge < 15 ans

Nalbuphine (Nubain®)

• Agoniste kappa-antagoniste µ

• Effet antagoniste 25 fois moindre que la naloxone

• Liposoluble – biodisponbilité orale faible

• Délai d’action 2 min IV – 15 min SC

• Pic d’action 30 min (IV, SC, IR)

• Durée d’action 4h

• Métabolisme hépatique – élimination urinaire

Nalbuphine (Nubain®)

☺ Antagonisable par naloxone

• Indication ++: pédiatrie & obstétrique

• ESI: – somnolence et vertiges > morphine – nausée, vomissement, sueurs, céphalée

• C I: allergie

Nalbuphine (Nubain®)

• Présentation: ampoule 20 mg dans 2ml

• Posologie adulte: 10-20 mg / 6h

• Posologie enfant: âge > 3 mois et P > 7kg– IR: 0,3 mg/kg/4-6h

• Si P < 20 kg : dilution 1ml = 2mg• Si P > 20 kg : dilution 1ml = 10 mg • Réevaluation douleur à 30 min

– IV: 0,2 mg/kg/4-6h– IVSE: 1,2-1,8 mg/kg

Les morphiniques

1. Les agonistes purs• Morphine• Fentanyl

2. Les agonistes partiels• Buprénorphine (TEMGESIC)

3. Les agonistes antagonistes• Nalbuphine (NUBAIN)

4. Les antagonistes purs• Naloxone (NARCAN)

Naloxone (NARCAN)

• Antagoniste pur, spécifique et compétitif des morphiniques

• Très liposoluble (> morphine)

• Affinité pour les récepteurs µ >> κ δ– dose pour antagoniser les agonistes-antagonistes > dose pour

antagoniser les agonistes purs

• Métabolisation hépatique

• Elimination urinaire

Naloxone: pharmacocinétique

• Décroissance de la concentration plasmatique très rapide

• Diffusion tissulaire facile– [C° cérébrale] / [C° plasmatique] > 1 (# morphine)

– Les concentrations cérébrales sont 10-15 fois > à celles de la morphine

Naloxone: phamacodynamie

• Effet proconvulsivant à forte dose

• Absence d’effet agoniste– pas de dépression respiratoire

– pas d’effet cardiovasculaire propre

• Effet antagoniste pur

Effets antagonistes de la naloxone

• Après injection IV– Action maximale en 2 min– Durée d’action courte 20-45 min

• Effets– Régression de l’analgésie– Antagonisation de la dépression respiratoire– Inhibition de la bradycardie et de l’hypotension artérielle– Diminution du myosis

• Overshoot– Réveil brutal, agitation, douleur– Tachypnée, tachycardie, HTA, OAP

Effet antagoniste de la naloxone et hémodynamique

• Facteurs de majoration des effets hémodynamiques si– Hypoxie

– Hypercapnie

Oxygénation / ventilation assistée avant administration

• Contre indication relative– Insuffisance coronaire

– Insuffisance respiratoire

– Hypertension artérielle

Surdosage morphinique

Naloxoneantagonisation

� Qcardiaque

���� Résist artérielles���� Consommation O2

myocardique

Naloxone: en pratique clinique

• Titration– Antagoniser la depression respiratoire sans abolir l’analgésie

• Dose initiale– Ampoule de 0,4 mg à diluer dans 10 ml

– Injection IV de 0,04 mg = 1ml / 3 min jusqu’à FR ≥ 14

• Dose entretien– Car demi vie d’élimination naloxone << morphine

– Soit perfusion continue (3,3 µg / min)

– Soit IM ( durée 2h)

Morphiniques par voie

périmédullaire

• Intrathécale = Sous arachnoïdienne

• Péridurale

Récepteurs morphiniques au niveau spinal

• Spécifiques des fibres douloureuses thermoalgiques(Aδet C)

• µ > δ > κ- présynaptiques: couches I et II

- postsynaptiques: quantité plus faible

• Pas sur les autres fibres (β, Aα et A β)– Pas de bloc moteur

– Pas de bloc sympathiquemorphinique périmedullaire (# AL)

Interaction au niveau périmédullaire

Synergiesur Aδ et C

Anesthésiques locaux

Morphiniques

Morphiniques au niveau médullaire

Présynaptique: diminution du PA

Périphérie

Moelle épinière

Cortex

Douleur

Postsynaptique: hyperpolarisation

Déterminants de la diffusion des morphiniques au niveau médullaire

Action pharmacologique

Liposolubilitépoids / taille molécule

degrés d’ionisation

affinité pour récepteurs

Liposolubilité et pharmacologie des morphinique par voie péridurale

4-6510 µg

1500Sufentanil

6-2430-602-5 mg1Morphine

Durée d’action

(h)

Délai d’action

(min)Dose bolusLiposolubilitémorphinique

Voie péridurale et sufentanil: diffusion d’un morphinique liposoluble

[[[[ M ]]]]Morphiniquesdans l ’espace

péridurale

[[[[ M ]]]]

LCR

Graissespéridurales

VeinesPéridurales

Résorption Vasculaire

++

Circulationgénérale

Cerveau

Cornespostérieures

Fixationsnon spécifiques

Cerveau

méninges

Voie péridurale et sufentanil: diffusion d’un morphinique liposoluble

• plus le délai d’action est court

• plus la fixation dans les graisses péridurales est importante

• plus la résorption vasculaire est importante

• plus la concentration obtenue dans le LCR est faible

• plus la décroissance des concentration ds le LCR est rapide

• moins la diffusion vers le cerveau par les mouvements LCR est importante

• plus l’atteinte du cerveau par la diffusion dans la circulation générale est importante

Voie péridurale et morphine: diffusion d’un morphinique peu liposoluble

[[[[ M ]]]]Morphiniquesdans l ’espace

péridurale

[[[[ M ]]]]LCR

Graissespéridurales

VeinesPéridurales

Circulationgénérale

Cerveau

Cornespostérieures

Fixationsnon spécifiques

Cerveau

méninges

Effets secondaires indésirables de la voie périmédullaire

Voie

intrathécale

Voie péridurale

PCA IVVoie

périmédullaire

- ↑ Retention urinaire- ↑ Nausée, vomissement- ↑ Dépression respiratoire

Voie péri médullaire et dépression respiratoire

• Tous les morphiniques quelque soit leur liposolubilité

• Dépend de la dose

• Sufentanil (liposoluble): dépression respiratoire précoce– Pendant les 4 premières heures

• Morphine (peu liposoluble): dépression respiratoire tardive – Entre la 6 et 18èmeheure

• Si rachisanesthésie + morphine > 200 µg = SSPI 24h����

SYNTHESE

– Morphine = 1 = molécule de référence

– Alfentanil = 10

– Fentanyl = 50

– Remifentanil = 50

– Sufentanil = 500

Rapport de puissance analgésique entre les morphinomimétiques en anesthésie

?

Propriétés des morphinomimétiques

181779129813Coefficient partition octanol/eau

672090<10% non ionisé à pH 7,4

-++++Influence de l’IHC sur le métabo.

0,12-31-22-4Demi vie d’élimination T1/2 β (h)

54060270T1/2 vie contextuelle après 4h perf. (min)

4102030T1/2 vie contextuelle après 30 min perfusion (min)

1(20ans) 3(80ans)5-61,55Demi vie d’équilibration au site d’actionT1/2Keo (min)

-+-+++Recirculation

estérases non spéP450P450P450Métabolisme

0,3-0,42,5-30,4-13-5Vdss (L/kg)

++++++++Influence de l’acidose sur la fraction libre

7,18,06,58,4pKa

+++++++++++Puissance

+++++++++++Affinité récepteur

RémifentanilSufentanilAlfentanylFentanyl

le + ? le - ?

le + ? le - ?

Propriétés des morphinomimétiques

181779129813Coefficient partition octanol/eau

672090<10% non ionisé à pH 7,4

-++++Influence de l’IHC sur le métabo.

0,12-31-22-4Demi vie d’élimination T1/2 β (h)

54060270T1/2 vie contextuelle après 4h perf. (min)

4102030T1/2 vie contextuelle après 30 min perfusion (min)

1(20ans) 3(80ans)5-61,55Demi vie d’équilibration au site d’actionT1/2Keo (min)

-+-+++Recirculation

estérases non spéP450P450P450Métabolisme

0,3-0,42,5-30,4-13-5Vdss (L/kg)

++++++++Influence de l’acidose sur la fraction libre

7,18,06,58,4pKa

+++++++++++Puissance

+++++++++++Affinité récepteur

RémifentanilSufentanilAlfentanylFentanyl

le + ? le - ?

le + ? le - ?

Propriétés des morphinomimétiques

181779129813Coefficient partition octanol/eau

672090<10% non ionisé à pH 7,4

-++++Influence de l’IHC sur le métabo.

0,12-31-22-4Demi vie d’élimination T1/2 β (h)

54060270T1/2 vie contextuelle après 4h perf. (min)

4102030T1/2 vie contextuelle après 30 min perfusion (min)

1(20ans) 3(80ans)5-61,55Demi vie d’équilibration au site d’actionT1/2Keo (min)

-+-+++Recirculation

estérases non spéP450P450P450Métabolisme

0,3-0,42,5-30,4-13-5Vdss (L/kg)

++++++++Influence de l’acidose sur la fraction libre

7,18,06,58,4pKa

+++++++++++Puissance

+++++++++++Affinité récepteur

RémifentanilSufentanilAlfentanylFentanyl

hépatique ? non hépatique ?

Propriétés des morphinomimétiques

181779129813Coefficient partition octanol/eau

672090<10% non ionisé à pH 7,4

-++++Influence de l’IHC sur le métabo.

0,12-31-22-4Demi vie d’élimination T1/2 β (h)

54060270T1/2 vie contextuelle après 4h perf. (min)

4102030T1/2 vie contextuelle après 30 min perfusion (min)

1(20ans) 3(80ans)5-61,55Demi vie d’équilibration au site d’actionT1/2Keo (min)

-+-+++Recirculation

estérases non spéP450P450P450Métabolisme

0,3-0,42,5-30,4-13-5Vdss (L/kg)

++++++++Influence de l’acidose sur la fraction libre

7,18,06,58,4pKa

+++++++++++Puissance

+++++++++++Affinité récepteur

RémifentanilSufentanilAlfentanylFentanyl

le + ?

le + ?

Propriétés des morphinomimétiques

181779129813Coefficient partition octanol/eau

672090<10% non ionisé à pH 7,4

-++++Influence de l’IHC sur le métabo.

0,12-31-22-4Demi vie d’élimination T1/2 β (h)

54060270T1/2 vie contextuelle après 4h perf. (min)

4102030T1/2 vie contextuelle après 30 min perfusion (min)

1(20ans) 3(80ans)5-61,55Demi vie d’équilibration au site d’actionT1/2Keo (min)

-+-+++Recirculation

estérases non spéP450P450P450Métabolisme

0,3-0,42,5-30,4-13-5Vdss (L/kg)

++++++++Influence de l’acidose sur la fraction libre

7,18,06,58,4pKa

+++++++++++Puissance

+++++++++++Affinité récepteur

RémifentanilSufentanilAlfentanylFentanyl

La plus stable ?

la + rapide ?

Propriétés des morphinomimétiques

181779129813Coefficient partition octanol/eau

672090<10% non ionisé à pH 7,4

-++++Influence de l’IHC sur le métabo.

0,12-31-22-4Demi vie d’élimination T1/2 β (h)

54060270T1/2 vie contextuelle après 4h perf. (min)

4102030T1/2 vie contextuelle après 30 min perfusion (min)

1(20ans) 3(80ans)5-61,55Demi vie d’équilibration au site d’actionT1/2Keo (min)

-+-+++Recirculation

estérases non spéP450P450P450Métabolisme

0,3-0,42,5-30,4-13-5Vdss (L/kg)

++++++++Influence de l’acidose sur la fraction libre

7,18,06,58,4pKa

+++++++++++Puissance

+++++++++++Affinité récepteur

RémifentanilSufentanilAlfentanylFentanyl

Les morphinomimétiques IV en pratique anesthésique

2-3

60 min

5 min

Chir gale: 10-25 µg

Chir lourde: 25-50 µg

Chir gale: 0,1-0,2 µg/kg

Chir lourde: 1,0 µg/kg

5 µg/ml

Sufentanil

1/2

10 min

1 min 30

lyophylisat

25 ou 50 µg/ml

Rémifentanil

50 µg/ml5 µg/mlPrésentation concentration

1-22-4Demi vie d’élimination

T1/2 β (h)

1 min3 minPic d’action

7-15 min30 minDurée d’action

VS: 5-10 µg/kg

VC: 15 µg/kg1-3 µg/kgentretien

VS: 10 µg/kg

VC: 20-40 µg/kg2 - 5 µg/kginduction

AlfentanylFentanyl

poso

logi

e

?

Les morphinomimétiques IV en pratique anesthésique

2-3

60 min

5 min

Chir gale: 10-25 µg

Chir lourde: 25-50 µg

Chir gale: 0,1-0,2 µg/kg

Chir lourde: 1,0 µg/kg

5 µg/ml

Sufentanil

1/2

10 min

1 min 30

lyophylisat

25 ou 50 µg/ml

Rémifentanil

50 µg/ml5 µg/mlPrésentation concentration

1-22-4Demi vie d’élimination

T1/2 β (h)

1 min3 minPic d’action

7-15 min30 minDurée d’action

VS: 5-10 µg/kg

VC: 15 µg/kg1-3 µg/kgentretien

VS: 10 µg/kg

VC: 20-40 µg/kg2 - 5 µg/kginduction

AlfentanylFentanyl

poso

logi

e

?

Les morphinomimétiques IV en pratique anesthésique

2-3

60 min

5 min

Chir gale: 10-25 µg

Chir lourde: 25-50 µg

Chir gale: 0,1-0,2 µg/kg

Chir lourde: 1,0 µg/kg

5 µg/ml

Sufentanil

1/2

10 min

1 min 30

lyophylisat

25 ou 50 µg/ml

Rémifentanil

50 µg/ml5 µg/mlPrésentation concentration

1-22-4Demi vie d’élimination

T1/2 β (h)

1 min3 minPic d’action

7-15 min30 minDurée d’action

VS: 5-10 µg/kg

VC: 15 µg/kg1-3 µg/kgentretien

VS: 10 µg/kg

VC: 20-40 µg/kg2 - 5 µg/kginduction

AlfentanylFentanyl

poso

logi

e

?

Les morphinomimétiques IV en pratique anesthésique

2-3

60 min

5 min

Chir gale: 10-25 µg

Chir lourde: 25-50 µg

Chir gale: 0,1-0,2 µg/kg

Chir lourde: 1,0 µg/kg

5 µg/ml

Sufentanil

1/2

10 min

1 min 30

lyophylisat

25 ou 50 µg/ml

Rémifentanil

50 µg/ml5 µg/mlPrésentation concentration

1-22-4Demi vie d’élimination

T1/2 β (h)

1 min3 minPic d’action

7-15 min30 minDurée d’action

VS: 5-10 µg/kg

VC: 15 µg/kg1-3 µg/kgentretien

VS: 10 µg/kg

VC: 20-40 µg/kg2 - 5 µg/kginduction

AlfentanylFentanyl

poso

logi

e

?

Les morphinomimétiques AIVOC en pratique anesthésique: concentration cibles

0-20,05-0,1Préparation

1<0,1Reprise ventilation

Analgésie

(concentration minimale)

Chirurgie majeure

Chirurgie mineure

↓ 50% MAC isoflurane

Incision

Intubation

Usage

4-60,3-0,4

0,60,04

2-40,1-0,3

5-100,3-0,6

1,40,15

3-40,15-0,2

Rémifentanilng/ml

Sufentanilng/ml

FIN

Réservoir à diapos

Fentanyl: pharmacologie

• Métabolisme hépatique: métabolites inactifs • La demi-vie d’élimination est longue • A dose faible: diffusion rapide et action courte 20 à 30 mn • A dose forte: accumulation et effet prolongé. • Recirculation ++ • Molécule 50 fois plus active que la morphine

Facteurs de variations• Pka et variations acido-basiques . • L’insuffisance rénal et hépatique ne modifient pas la pharmacocinétique

Temps• IV delai d’action 30 secondes • pic d’action à 3 mn • durée d’action 30 mn

Sufentanil: pharmacologie

• Le plus liposoluble , le VD le plus grand • Métabolisme hépatique• La demi-vie d’élimination plus longue en IVSE qu’en bolus• Perfusion continu < à 8 heure élimination du Sufentanil plus rapide • Perfusion continu > à 8 heures élimination de Alfentanil plus rapide • Recirculation possible

Facteurs de variation• L’insuffisance rénal et hépatique ne modifient pas la

pharmacocinétique • L’alcalose ventilatoire→ hausse de la fraction non ionisé→ hausse du

VD → hausse de la demi-vie d’élimination de 60 % → ralentissement de l’élimination

Rapifen: pharmacologie

• la diffusion est rapide: les effets sont rapide • La distribution est rapide• Métabolisme hépatique cytochrome P450. • Absence de recirculation et faible accumulation dans le muscle • 7 à 10 fois plus puissant que le Fentanyl

Facteurs de variation• L’insuffisance rénale n’entraîne que peu de modification • L’insuffisance hépatique diminue la clearance et augmente la demi-vie

d’élimination• Le Pka est le plus faible: peu d’influence des variations acido-basiques

Temps• délai d’action très court • pic d’action 1 mn • durée d’action : :

– 10 mn pour des petite doses de 5 à 10µg/kg – 20 mn pour des doses de 20 à 40 µg/kg

Index de diffusion =

Fraction diffusible x Liposolubilitéx Volume compartiment central-1

100 Alfentanil - Remifentanil-

Sufentanil –Fentanyl

1,1 Morphine

Fentanyl: pharmacologie

• Métabolisme hépatique: métabolites inactifs • La demi-vie d’élimination est longue • A dose faible: diffusion rapide et action courte 20 à 30 mn • A dose forte: accumulation et effet prolongé. • Recirculation ++ • Molécule 50 fois plus active que la morphine

Facteurs de variations• Pka et variations acido-basiques . • L’insuffisance rénal et hépatique ne modifient pas la pharmacocinétique

Temps• IV delai d’action 30 secondes • pic d’action à 3 mn • durée d’action 30 mn

Sufentanil: pharmacologie

• Le plus liposoluble , le VD le plus grand • Métabolisme hépatique• La demi-vie d’élimination plus longue en IVSE qu’en bolus• Perfusion continu < à 8 heure élimination du Sufentanil plus rapide • Perfusion continu > à 8 heures élimination de Alfentanil plus rapide • Recirculation possible

Facteurs de variation• L’insuffisance rénal et hépatique ne modifient pas la

pharmacocinétique • L’alcalose ventilatoire→ hausse de la fraction non ionisé→ hausse du

VD → hausse de la demi-vie d’élimination de 60 % → ralentissement de l’élimination

Rapifen: pharmacologie

• la diffusion est rapide: les effets sont rapide • La distribution est rapide• Métabolisme hépatique cytochrome P450. • Absence de recirculation et faible accumulation dans le muscle • 7 à 10 fois plus puissant que le Fentanyl

Facteurs de variation• L’insuffisance rénale n’entraîne que peu de modification • L’insuffisance hépatique diminue la clearance et augmente la demi-vie

d’élimination• Le Pka est le plus faible: peu d’influence des variations acido-basiques

Temps• délai d’action très court • pic d’action 1 mn • durée d’action : :

– 10 mn pour des petite doses de 5 à 10µg/kg – 20 mn pour des doses de 20 à 40 µg/kg

Remifentanil: pharmacologie

• Dérivé du fentanyl• Propriétés physico-chimiques proches de celles de l’alfentanil

– => index de diffusion tissulaire rapide comme pour l’alfentanil– => court délai d’action pour obtenir action maximale après administration IV

• Pharmacocinétique très rapide pour installation et disparition de l’effet• Petit volume de distribution • Clairance plasmatique élevée • Pas d’effet cumulatif • Disparition rapide de l’effet après arrêt de la perfusion

• Métabolisme non hépatique par estérases non spécifiques• Pas de modification si insuffisance rénale ou hépatique

Temps• Pic d’action: 1 à 2 min • Durée d’action: 10 - 15 min

– très rapide: dégradation complète en métabolites inactifs en 10-15 min

Antalgique de palier III

Trans-dermique

7212-25-50-75-100µg/h

Durogésicpatch

Fentanyl

ESI: nausée, vomissement, euphorie, dysphorie, hallucination, depressionrespiratoire, hypoTA, sueurs, constipation, rétention urine, prurit,tolérance, dépendance, sd de sevrage

CI: allergie morphine

� Durogésic: délai action 12h, durée action après retrait 15-24h

PO

PO

12

24

10-30-60-100-200

20-50-100

Skénan LP

Moscontin

Kapanol

Morphine retard

PO45-10-20-30ActiskénanMorphine rapide

voieIntervalle (h)

Dose unitaire (mg)spécialité

Fentanyl par voie transdermique

• Durogésic®

• Durée d ’application: 3 jours

• Système à forte inertie:– Délai d’efficacité 8-16h après la pose

– Queue d’effet de 12-24h après le retrait