INTERACTIONS

MEDICAMENTEUSES ET ARV

lundi 21 mars 2016

Boosters du VIh:

similarités et différences,

applications aux interactions

pharmacocinétiques

Boosters du VIh:

efficacité et toxicités

comparables

Présentation de Joel E. Gallant

Efficacité comparable des deux boosters

Source: Gallant et al. JID 2013; 208:32-9

Toxicité comparable des deux boosters

Source: Gallant et al. JAIDS 2015;69:338-40

Toxicité

comparable

des deux

boosters

Source: Gallant et al. JID 2013; 208:32-9

Toxicité

comparable

des deux

boosters

Cholestérol

total

LDL-c HDL-v Triglycèrides

p = 0,35 p = 0,11 p = 0,11 p = 0,49 20

15

10

5

0

12

16

9

14

7 5

11

15

COBI + ATV + FTC/TDF RTV + ATV + FTC/TDF

A 144 semaines:

Source: Gallant et al. JAIDS 2015;69:338-40

Toxicité comparable des deux boosters

Boosters du VIH:

des différences en terme

d’interactions

pharmacocinétiques

Ritonavir Cobicistat Ritonavir Cobicistat

CYP 3A Cobi, RTV,

-gravirs,

antiprotéases…

CYP1A2

CYP2C8

CYP2C9

CYP2C19

CYP2D6 Beaucoup de

choses….

UGT1A1

UGT1A3

Elv

iteg

ravir

Interactions entre RTV, COBI et enzymes du métabolisme

Transporteur Conséquences potentielles: Ritonavir Cobicistat

OAT1 >20 >100

OAT3 stéroïdes endogènes, prostaglandines, toxines

urémiques, folates… interaction possible avec RTV 1 8,46 >100

MRP2 Pas d’interaction attendue sur l’élimination tubulaire du

Ténofovir2 >20 71

MRP4 Pas d’interaction attendue sur l’élimination tubulaire du

Ténofovir2 >20 20,7

MATE1 Interaction potentielle Metformine 3 (pertinence clinique

à préciser) avec RTV ou COBI, et avec la créatinine 1,34 1,87

MATE2 >20 33,5

OCT2 Pas d’impact sur l’entrée dans la cellule tubulaire de la

créatinine (≠ DTG) ou de la Metformine 4,5 >20 14

BCRP >20 59

OATP1B1 Interaction potentielle avec Rosuvastatine6 (peu

pertinente cliniquement) avec RTV ou COBI 2,05 3,5

OATP1B3 Interaction potentielle avec glycosides cardiaques et

Telmisartan7 avec RTV ou COBI 1,83 1,88

Pgp >20 36

Interactions entre RTV, COBI et transporteurs

12

Exemple: inhibition enzymatique par le ritonavir

voulue dans le cas du traitement du VIH

13

(Samer et al., 2007)

CYP et interactions

Effet inhibiteur des IP sur les autres médicaments

dérivés ergot de seigle,

bépridil, quinidine…

médicaments à

marge thérapeutique

étroite

Contre-indication

statines (simva et atorva) risque

rhabdomyolyse

Utiliser prava, fluva et

rosuvastatine

anti-paludéens (quinine et

halofantrine)

surdosage surveillance ECG

Inhibiteur de la PDE5

hypotension, syncope,

troubles de la vision,

érection prolongée

Si associé IP/r: sildénafil

25mg/48h maxi

Tardénafil contre-indiqué

Effet inducteur des IP et INNTI sur les autres

médicaments

Contraceptifs oraux Diminution d’efficacité autre moyen de

contraception

Méthadone risque syndrome de

sevrage

adapter posologie après

dosage méthadone

Exemples d’interactions

pharmacocinétiques

• Mr C.B, 55 ans, 95 kg 1m70

– Consommation d’alcool modérée

– Fumeur

– Pas de consommation de drogue

– Greffe rénale en 2002 (traitement par

ciclosporine et mycophénolate)

– Développement d’un diabète 6 mois après la

greffe, bien contrôlé par mise sous

metformine

• Mr C.B, 55 ans, 95 kg 1m70

– Contamination par le VIH découverte en 2012

lors d’un test suite à un changement de

partenaire

– 2014: mise en place d’une thérapie

abacavir/lamivudine (600/300 mg x1)

efavirenz 600 mg x 1.

Ce traitement semble-t-il pertinent? Quelles

sont les précautions à prendre?

• Mr C.B, 55 ans, 95 kg 1m70

– Contamination par le VIH découverte en 2012

lors d’un test suite à un changement de

partenaire

– 2014: mise en place d’une thérapie

abacavir/lamivudine (600/300 mg x1)

efavirenz 600 mg x 1.

Inductions UGT 1A1 peut minimaliser les

concentrations du mycophénolate… idem

pour CYP3A4 et ciclosporine.

Donc suivi des concentrations.

• Mr C.B, 55 ans, 95 kg 1m70

– 2014: l’efavirenz est remplacé par du

dolutégravir suite à des problèmes de

tolérance.

Ce traitement semble-t-il pertinent? Quelles

sont les précautions à prendre?

• Mr C.B, 55 ans, 95 kg 1m70

– 2014: l’efavirenz est remplacé par du

dolutégravir suite à des problèmes de

tolérance.

Inhibition OCT2 par le dolutégravir →

augmentation de l’exposition en

metformine de 66% à 111% (Cmax) et 79%

à 145% (AUC) en fonction du rythme de

prise.

• Mr C.B, 55 ans, 95 kg 1m70

– 2015: le traitement du patient évolue pour une

association Elvitegravir/Cobi/FTC/TDF

Quelles seront les conséquences de cette

évolution?

• Mr C.B, 55 ans, 95 kg 1m70

– 2015: le traitement du patient évolue pour une

association Elvitegravir/Cobi/FTC/TDF

Mycophenolate: glucuronidé (UGT1A9 et

2B7, non modifies par l’elvitegravir ou le

cobicistat).

Acide mycophenolique :inhibe OAT1/OAT3

→ augmentation potentielle du TDF

Cobicistat: inhibiteur MATE1, qui pourrait

augmenter les taux de metformine

Sport et VIH: bénéfice ou

risque?

Principaux effets indésirables des antirétroviraux:

• Syndrome lipodystrophique

• Anomalies glucido-lipidiques

– Conséquences cardio-vasculaires

– Conséquences hépatiques

• Anomalies osseuses

• Atteintes mitochondriales

– Risque d’acidose lactique

Lypodystrophies:

Conséquences du sport sur ces effets

indésirables?

Nombreuses études démontrant un effet bénéfique

de la pratique sportive chez le PVVIH

Sujet largement d’actualité:

nombreuses études et

articles récents

Des effets bénéfiques sur le risque métabolique et la

répartition des graisses mais rien sur l’inflammation, :

Des effets bénéfiques sur le risque métabolique et la

répartition des graisses mais rien sur l’inflammation, :

Cutrono et al., 2015

Mais attention aux excès!

Du sport d’accord, mais attention aux produits utilisés

pour arriver à ce genre de résultats:

Créatinine…

Protéines…

Ca marche, et sans interactions pertinente avec les

traitements antirétroviraux…

Mais quid de la toxicité rénale par exemple? Risque

en cas d’association avec des molécules mal

tolérées par cet organe?

Stéroïdes…

Ou de la toxicité des stéroïdes?

« la FDA (Food and Drug Administration)

rappelle que l’usage de compléments

alimentaires contenant des levures ou des

bactéries vivantes est déconseillée aux

personnes dont le système immunitaire est

affaibli par l’âge, une maladie ou un

traitement »

Ou des compléments alimentaires…

Donc du sport oui, mais raisonnablement, et

sans tomber dans la dérive de la prise de

produits pour accroitre sa masse

musculaire, sauf sous contrôle médical…

Merci de votre attention

37

Glomérule

Artériole

Afférente

Artériole

efférente

Urine

définitive 1) Filtration glomérulaire:

passage de substances du sang vers l’urine

2) Réabsorption de substances de l’urine vers le sang

3) Sécrétion du plasma vers l’urine

NEPHRON • Rénale

1

2

3

38

Urines Sang

OAT1

OAT3

AO- : Anion organique

X : Substance transportée par antiport

MRP3 ATP

ADP + Pi

MRP6 ATP

ADP + Pi

MRP4 ATP

ADP + Pi

MRP2

NPT1

URAT1

AO-

AO-

AO-

AO-

AO-

AO-

ATP

ADP + Pi

ATP

ADP + Pi

ATP

ADP + Pi

OAT4 AO-

AO-

AO-

X

X

X

Urines Sang

OAT1

OAT3

AO- : Anion organique

X : Substance transportée par antiport

MRP3

MRP6 MRP2

MRP4

NPT1

URAT1

AO-

AO-

ATP

ADP + Pi

OAT4 AO-

X

TFV

Urines Sang

OAT1

OAT3

AO- : Anion organique

X : Substance transportée par antiport

MRP3

MRP6 MRP2

MRP4

NPT1

URAT1

AO-

AO-

ATP

ADP + Pi

OAT4 AO-

X

TFV

Urines Sang

OAT1

OAT3

AO- : Anion organique

X : Substance transportée par antiport

MRP3

MRP6 MRP2

MRP4

NPT1

URAT1

AO-

AO-

ATP

ADP + Pi

OAT4 AO-

X

TFV TFV

TFV TFV

TAF

Urines Sang

OAT1

OAT3

AO- : Anion organique

X : Substance transportée par antiport

MRP3

MRP6 MRP2

MRP4

NPT1

URAT1

AO-

AO-

ATP

ADP + Pi

OAT4 AO-

X

TFV TFV

TFV TFV

TAF

TAF

Lésions histologiques de tubulopathie

au Ténofovir

microscopie électronique:`

Anomalies

mitochondriales

Histologie standard

Lésions tubulaires

peu spécifiques (atrophie…)

+

inclusions intracytoplasmiques

(mitochondries géantes)

L’exposition et la biologie suffisent à poser le diagnostic….

….Confirmé par la disparition des anomalies ioniques plus de 3 mois après l’arrêt

.........Par contre, régression incomplète de l’IR chez 50% des patients