INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ET ARV
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INTERACTIONS
MEDICAMENTEUSES ET ARV
lundi 21 mars 2016
Boosters du VIh:
similarités et différences,
applications aux interactions
pharmacocinétiques
Boosters du VIh:
efficacité et toxicités
comparables
Présentation de Joel E. Gallant
Efficacité comparable des deux boosters
Source: Gallant et al. JID 2013; 208:32-9
Toxicité comparable des deux boosters
Source: Gallant et al. JAIDS 2015;69:338-40
Toxicité
comparable
des deux
boosters
Source: Gallant et al. JID 2013; 208:32-9
Toxicité
comparable
des deux
boosters
Cholestérol
total
LDL-c HDL-v Triglycèrides
p = 0,35 p = 0,11 p = 0,11 p = 0,49 20
15
10
5
0
12
16
9
14
7 5
11
15
COBI + ATV + FTC/TDF RTV + ATV + FTC/TDF
A 144 semaines:
Source: Gallant et al. JAIDS 2015;69:338-40
Toxicité comparable des deux boosters
Boosters du VIH:
des différences en terme
d’interactions
pharmacocinétiques
Ritonavir Cobicistat Ritonavir Cobicistat
CYP 3A Cobi, RTV,
-gravirs,
antiprotéases…
CYP1A2
CYP2C8
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6 Beaucoup de
choses….
UGT1A1
UGT1A3
Elv
iteg
ravir
Interactions entre RTV, COBI et enzymes du métabolisme
Transporteur Conséquences potentielles: Ritonavir Cobicistat
OAT1 >20 >100
OAT3 stéroïdes endogènes, prostaglandines, toxines
urémiques, folates… interaction possible avec RTV 1 8,46 >100
MRP2 Pas d’interaction attendue sur l’élimination tubulaire du
Ténofovir2 >20 71
MRP4 Pas d’interaction attendue sur l’élimination tubulaire du
Ténofovir2 >20 20,7
MATE1 Interaction potentielle Metformine 3 (pertinence clinique
à préciser) avec RTV ou COBI, et avec la créatinine 1,34 1,87
MATE2 >20 33,5
OCT2 Pas d’impact sur l’entrée dans la cellule tubulaire de la
créatinine (≠ DTG) ou de la Metformine 4,5 >20 14
BCRP >20 59
OATP1B1 Interaction potentielle avec Rosuvastatine6 (peu
pertinente cliniquement) avec RTV ou COBI 2,05 3,5
OATP1B3 Interaction potentielle avec glycosides cardiaques et
Telmisartan7 avec RTV ou COBI 1,83 1,88
Pgp >20 36
Interactions entre RTV, COBI et transporteurs
12
Exemple: inhibition enzymatique par le ritonavir
voulue dans le cas du traitement du VIH
13
(Samer et al., 2007)
CYP et interactions
Effet inhibiteur des IP sur les autres médicaments
dérivés ergot de seigle,
bépridil, quinidine…
médicaments à
marge thérapeutique
étroite
Contre-indication
statines (simva et atorva) risque
rhabdomyolyse
Utiliser prava, fluva et
rosuvastatine
anti-paludéens (quinine et
halofantrine)
surdosage surveillance ECG
Inhibiteur de la PDE5
hypotension, syncope,
troubles de la vision,
érection prolongée
Si associé IP/r: sildénafil
25mg/48h maxi
Tardénafil contre-indiqué
Effet inducteur des IP et INNTI sur les autres
médicaments
Contraceptifs oraux Diminution d’efficacité autre moyen de
contraception
Méthadone risque syndrome de
sevrage
adapter posologie après
dosage méthadone
Exemples d’interactions
pharmacocinétiques
• Mr C.B, 55 ans, 95 kg 1m70
– Consommation d’alcool modérée
– Fumeur
– Pas de consommation de drogue
– Greffe rénale en 2002 (traitement par
ciclosporine et mycophénolate)
– Développement d’un diabète 6 mois après la
greffe, bien contrôlé par mise sous
metformine
• Mr C.B, 55 ans, 95 kg 1m70
– Contamination par le VIH découverte en 2012
lors d’un test suite à un changement de
partenaire
– 2014: mise en place d’une thérapie
abacavir/lamivudine (600/300 mg x1)
efavirenz 600 mg x 1.
Ce traitement semble-t-il pertinent? Quelles
sont les précautions à prendre?
• Mr C.B, 55 ans, 95 kg 1m70
– Contamination par le VIH découverte en 2012
lors d’un test suite à un changement de
partenaire
– 2014: mise en place d’une thérapie
abacavir/lamivudine (600/300 mg x1)
efavirenz 600 mg x 1.
Inductions UGT 1A1 peut minimaliser les
concentrations du mycophénolate… idem
pour CYP3A4 et ciclosporine.
Donc suivi des concentrations.
• Mr C.B, 55 ans, 95 kg 1m70
– 2014: l’efavirenz est remplacé par du
dolutégravir suite à des problèmes de
tolérance.
Ce traitement semble-t-il pertinent? Quelles
sont les précautions à prendre?
• Mr C.B, 55 ans, 95 kg 1m70
– 2014: l’efavirenz est remplacé par du
dolutégravir suite à des problèmes de
tolérance.
Inhibition OCT2 par le dolutégravir →
augmentation de l’exposition en
metformine de 66% à 111% (Cmax) et 79%
à 145% (AUC) en fonction du rythme de
prise.
• Mr C.B, 55 ans, 95 kg 1m70
– 2015: le traitement du patient évolue pour une
association Elvitegravir/Cobi/FTC/TDF
Quelles seront les conséquences de cette
évolution?
• Mr C.B, 55 ans, 95 kg 1m70
– 2015: le traitement du patient évolue pour une
association Elvitegravir/Cobi/FTC/TDF
Mycophenolate: glucuronidé (UGT1A9 et
2B7, non modifies par l’elvitegravir ou le
cobicistat).
Acide mycophenolique :inhibe OAT1/OAT3
→ augmentation potentielle du TDF
Cobicistat: inhibiteur MATE1, qui pourrait
augmenter les taux de metformine
Sport et VIH: bénéfice ou
risque?
Principaux effets indésirables des antirétroviraux:
• Syndrome lipodystrophique
• Anomalies glucido-lipidiques
– Conséquences cardio-vasculaires
– Conséquences hépatiques
• Anomalies osseuses
• Atteintes mitochondriales
– Risque d’acidose lactique
Lypodystrophies:
Conséquences du sport sur ces effets
indésirables?
Nombreuses études démontrant un effet bénéfique
de la pratique sportive chez le PVVIH
Sujet largement d’actualité:
nombreuses études et
articles récents
Des effets bénéfiques sur le risque métabolique et la
répartition des graisses mais rien sur l’inflammation, :
Des effets bénéfiques sur le risque métabolique et la
répartition des graisses mais rien sur l’inflammation, :
Cutrono et al., 2015
Mais attention aux excès!
Du sport d’accord, mais attention aux produits utilisés
pour arriver à ce genre de résultats:
Créatinine…
Protéines…
Ca marche, et sans interactions pertinente avec les
traitements antirétroviraux…
Mais quid de la toxicité rénale par exemple? Risque
en cas d’association avec des molécules mal
tolérées par cet organe?
Stéroïdes…
Ou de la toxicité des stéroïdes?
« la FDA (Food and Drug Administration)
rappelle que l’usage de compléments
alimentaires contenant des levures ou des
bactéries vivantes est déconseillée aux
personnes dont le système immunitaire est
affaibli par l’âge, une maladie ou un
traitement »
Ou des compléments alimentaires…
Donc du sport oui, mais raisonnablement, et
sans tomber dans la dérive de la prise de
produits pour accroitre sa masse
musculaire, sauf sous contrôle médical…
Merci de votre attention
37
Glomérule
Artériole
Afférente
Artériole
efférente
Urine
définitive 1) Filtration glomérulaire:
passage de substances du sang vers l’urine
2) Réabsorption de substances de l’urine vers le sang
3) Sécrétion du plasma vers l’urine
NEPHRON • Rénale
1
2
3
38
Urines Sang
OAT1
OAT3
AO- : Anion organique
X : Substance transportée par antiport
MRP3 ATP
ADP + Pi
MRP6 ATP
ADP + Pi
MRP4 ATP
ADP + Pi
MRP2
NPT1
URAT1
AO-
AO-
AO-
AO-
AO-
AO-
ATP
ADP + Pi
ATP
ADP + Pi
ATP
ADP + Pi
OAT4 AO-
AO-
AO-
X
X
X
Urines Sang
OAT1
OAT3
AO- : Anion organique
X : Substance transportée par antiport
MRP3
MRP6 MRP2
MRP4
NPT1
URAT1
AO-
AO-
ATP
ADP + Pi
OAT4 AO-
X
TFV
Urines Sang
OAT1
OAT3
AO- : Anion organique
X : Substance transportée par antiport
MRP3
MRP6 MRP2
MRP4
NPT1
URAT1
AO-
AO-
ATP
ADP + Pi
OAT4 AO-
X
TFV
Urines Sang
OAT1
OAT3
AO- : Anion organique
X : Substance transportée par antiport
MRP3
MRP6 MRP2
MRP4
NPT1
URAT1
AO-
AO-
ATP
ADP + Pi
OAT4 AO-
X
TFV TFV
TFV TFV
TAF
Urines Sang
OAT1
OAT3
AO- : Anion organique
X : Substance transportée par antiport
MRP3
MRP6 MRP2
MRP4
NPT1
URAT1
AO-
AO-
ATP
ADP + Pi
OAT4 AO-
X
TFV TFV
TFV TFV
TAF
TAF
Lésions histologiques de tubulopathie
au Ténofovir
microscopie électronique:`
Anomalies
mitochondriales
Histologie standard
Lésions tubulaires
peu spécifiques (atrophie…)
+
inclusions intracytoplasmiques
(mitochondries géantes)
L’exposition et la biologie suffisent à poser le diagnostic….
….Confirmé par la disparition des anomalies ioniques plus de 3 mois après l’arrêt
.........Par contre, régression incomplète de l’IR chez 50% des patients