Infection par le VIH et SIDA

SBIM novembre 2001

Moutschen:

Version revue et commentée par MM le 17 avril 2002

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Version revue et commentée par MM le 17 avril 2002

Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires CD4+ et

entraînant la survenue d’infections, de cancers

opportunistes et de troubles neurologiques

VIH

Le génome de VIHMoutschen:

Vous devez connaître les gènes gag, pol et env et les protéines codées par ces gènes

Moutschen:

Vous devez connaître les gènes gag, pol et env et les protéines codées par ces gènes

Le génome de VIHMoutschen:

A titre indicatif uniquement

Moutschen:

A titre indicatif uniquement

Le génome de VIHMoutschen:

A titre indicatif

Moutschen:

A titre indicatif

Cycle viral

Moutschen:

Ne pas connaître en détail. Les grandes étapes doivent être connues, surtout si elles constituent des cibles thérapeutiques

Moutschen:

Ne pas connaître en détail. Les grandes étapes doivent être connues, surtout si elles constituent des cibles thérapeutiques

VIH « budding »

Corécepteurs du VIH

Moutschen:

Important

Moutschen:

Important

Moutschen:

La fusion de l’enveloppe lipidique du virus avec la membrane est impossible si gp120 n’a pas lié son corécepteur

Moutschen:

La fusion de l’enveloppe lipidique du virus avec la membrane est impossible si gp120 n’a pas lié son corécepteur

Les corécepteurs du VIH

Evolution de la lymphocytose CD4

Qu’est ce qui fait chuter la lymphocytose CD4?

Mort cellulaireProlifération périphérique

Différenciation thymique

Lym

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ytes

pé

riph

ériq

ues

Le VIH provoque une déplétion des lymphocytes T CD4

essentiellement par des effets périphériques. Il existe aussi un

impact sur la lymphopoïèse thymique mais cet effet est

surtout important chez l’enfant

La déplétion périphérique est due est des effets cytopatiques directs

(cellules productivement infectées) mais est aussi liée à une activation polyclonale de

tous les lymphocytes T (infectés ou non). Cette activation résulte

en une apoptose accélérée

L’infection par le VIH provoque aussi une activation polyclonale

quantitativement et qualitativement anormale du

système immunitaire

Un facteur supplémentaire responsable de la chute rapide de la lymphocytose CD4 sanguine

est le « trapping » des lymphocytes T CD4 dans les

ganglions infectés

VIH et organes lymphoïdes secondaires

Véhiculé dans les ganglions par les cellules dendritiques

Infection sélective de cellules dendritiques par souches R5

Fusion de cellules dendritiques et de lymphocytes T CD4+

Transport du virus vers les ganglions régionaux

Extension de l’infection aux lymphocytes T CD4+ activés

Stocké sur les cellules folliculaires dendritiques des centres germinatifs

par l’intermédiaire des récepteurs FcR

Ne pas confondre les cellules dendritiques et les cellules folliculaires dendritiques!

Deux conséquences de ce tropisme pour les organes lymphoïdes

secondaires

• Désorganisation progressive de l’architecture des ganglions lymphatiques chez les patients infectés

• Quantité de virus et fréquence de cellules infectées beaucoup plus élevés dans les organes lymphoïdes que dans le sang

Autres anomalies immunitaires

• Toutes les manifestations ne sont pas liées à l’infection directe des cellules considérées par le VIH– Rôle de facteurs solubles (protéines du VIH,

cytokines)– Anomalies liées à la perte du rôle auxiliaire des

lymphocytes T CD4

Réponses immunitaires anti-VIH

Rôle de l’immunité anti-VIH

• Protection chez de rares sujets exposés mais non infectés

• Rôle dans la chute initiale de charge virale et dans le pronostic à long terme

• CD8 (lymphocytes T cytotoxiques) et charge virale. Relation inverse

CTL et charge virale

Manifestations cliniques

• A : primoinfection ou asymptomatique ou adénopathies

• B : signes « mineurs » (type ARC)• C : SIDA

– infections opportunistes (virus, champignons, parasites, bactéries)

– cancers (Kaposi, LNH, cancer du col, cancer anal)

– atteinte neurologique (AIDS related dementia)

Moutschen:

A titre indicatif, connaître quelques exemples de manifestations dans chaque catégorie

Moutschen:

A titre indicatif, connaître quelques exemples de manifestations dans chaque catégorie

Manifestations cliniques les plus fréquentes d’entrée en stade C

• pneumonie à Pneumocystis Carinii (38%)• candidose oesophagienne, trachéale ou

bronchique (16%)• HIV-associated wasting syndrome (18%)

– perte de plus de 10% du poids corporel– diarrhée (> 2selles diarrhéiques /jour pendant

un mois)– fièvre inexpliquée pendant plus d’un mois

HIV et lymphomes

• Incidence constante malgré HAART

• 5-10% des patients infectés par le VIH développeront un lymphome

• 95% des cas : lymphomes dérivés des lymphocytes B

Cancers

• Sarcome de Kaposi et virus HHV-8

• Cancer du col utérin et virus HPV

• Lymphomes non hodgkiniens et virus EBV

Manifestations neurologiques

• Essentiellement liée à la présence de macrophages et cellules microgliales infectées qui perturbent fortement la fonction neuronale

Diagnostic de l’infection par le VIH

• ELISA

• Westernblot

• PCR

Moutschen:

Savoir que l’ELISA et le WB sont des techniques de détection des anticorps alors que la PCR détecte le RNA viral (rt-PCR). Connaître aussi la différence entre ELISA et WB et les avantages et inconvénients respectifs de chaque technique

Moutschen:

Savoir que l’ELISA et le WB sont des techniques de détection des anticorps alors que la PCR détecte le RNA viral (rt-PCR). Connaître aussi la différence entre ELISA et WB et les avantages et inconvénients respectifs de chaque technique

Evaluation biologique du patient infecté par le VIH

• Lymphocytose CD4

• « Charge virale »

Lymphocytose CD4

• Cytofluorimétrie de flux• Intérêt respectif des valeurs absolues et des

valeurs relatives• Valeurs normales : 700-1100/mm3

• Ne pas oublier que les lymphocytes du sang ne représentent qu’une faible fraction des lymphocytes totaux (variations fréquentes et non spécifiques de la lymphocytose sanguine)

Utilité de la lymphocytose CD4 dans le suivi de l’infection par le

VIH• Evaluer l’intensité de l’immunodéficience

– Modérée : <400 CD4– Sévère : <200 CD4– Très sévère, menaçante à court terme : <50

CD4

• Poser l’indication d’un début de traitement antirétroviral

• Suivre l’efficacité du traitement

Charge virale

• « le nombre de copies de RNA viral présentes dans le plasma »– On présume que cette valeur est directement

liée au niveau global de réplication du VIH dans l’organisme

– Plusieurs types de tests basés sur l’amplification des acides nucléiques

• Amplification de la cible• Amplification du signal

Charge virale

• bDNA (branched DNA) – signal amplification

• RT-PCR (Amplicor Roche)– Amplification de la cible

• NASBA (nucleic acid sequence based amplification)– Amplification du RNA (et non du DNA comme dans la RT-

PCR)

Utilité de la mesure de charge virale

• Evaluer l’indication de débuter un traitement

• Evaluer l’efficacité thérapeutique– Objectif thérapeutique : charge virale inférieure

au seuil de détection <50 copies/ml

Limitations de la mesure de la charge virale

• Compartiment analysé

• Remontées fugaces de charge virale associées à des phénomènes inflammatoires intercurrents (« blips »)

• Technique semi-quantitative

Moutschen:

Ceci illustre seulement le caractère semi-quantitatif des mesures de charge virale

Moutschen:

Ceci illustre seulement le caractère semi-quantitatif des mesures de charge virale

Autres tests

• Immunitaires– Marqueurs d’activation du Système immunitaire

• 2-microglobuline

• Néoptérine

• Marqueurs membranaires (HLA-DR, CD25, CD38)

• Virologiques– Antigène p24

– Typage SI/NSI

– Génotype sous-types

Moutschen:

A titre indicatif

Moutschen:

A titre indicatif

HAART• Highly active antiretroviral therapy

Une restauration immunologique biphasique

0

100

200

0 3 24

Naïves

Mémoires

Totales

Les chiffres de la restauration

Non traité 6 moisHAART

CD4 totales 9.7 x 1010 1.2 x 1011 +23%

CD4 naïves 2.5 x 1010 3.8 x 1010 +52%

CD4 mémoires 7.5 x 1010 8.2 x 1010 +9%

“proliférantes” 1.2 x 109 5 x 108 -58%

Sang 1 x 109 2 x 109 +100%

Sang/TL 1% 1.5 % +50%

Différents réservoirsMoutschen:

Schéma compliqué mais je vous demande de le comprendre (pas de retenir tous les détails par cœur)

Moutschen:

Schéma compliqué mais je vous demande de le comprendre (pas de retenir tous les détails par cœur)

Eradiquer le dernier compartiment

Deux types de latence et réservoirs

Résistances au traitement

• La transcriptase reverse du VIH fait beaucoup d’erreurs de copie : dès que la réplication persiste, il y a beaucoup de mutations qui peuvent conférer une résistance si des antirétroviraux sont pris concomitamment

Importance d’évaluer les résistances avant d’entamer un

traitement ou avant de changer de traitement

Evaluation des résistances

• Deux types de tests– Génotypiques

• Séquençage total

• Amplification partielle de codons associés à la résistance (INNO-LIPA)

– Phénotypiques• Souches du patient

• Virus recombinants (avec gène bien particulier de la souche du patient : pol)

Génotype

• Résistance au rétrovir (exemple)

Immunodéficiences acquises

• Infections– HIV– Autres infections virales: EBV, CMV, rubéole,

rougeole, influenza– Autres infections (bactériennes, mycotiques,

parasitaires)

Immunodéficiences acquises

• Etats néoplasiques– Myélome, Waldenström– Leucémies chroniques et aiguës– Hodgkin– Certaines tumeurs solides : glioblastomes

Immunodéficiences acquises

• Iatrogènes– cytostatiques– immunosuppresseurs– corticostéroïdes– phénytoïne, pénicillamine– greffe de moelle ( surtout si GVHD)

Immunodéficiences acquises

• Métaboliques– Diabète– Malnutrition– Perte de protéines (syndrome néphrotique,

entéropathie exsdudative)

• Splénectomie

Immunodéficiences acquises

• Maladies autoimmunitaires– lupus érythémateux– polyarthrite rhumatoïde– hépatite chronique active