Infection à VIH

Dr Menta Djenebou Traoré

Généralités

Définition:

Les virus de l’immunodéficience humaine(VIH) appartiennent à la famille des rétrovirus, dont le matériel génétique est constitué par un ARN viral transcrit grâce à une transcriptase inverse en ADN pro viral qui s’intègre au génome de la cellule hôte

Deux types VIH1, VIH2 , co-infection VIH1+VIH2

Intérêt

Situation mondiale

- 2006: 39,5 millions(34,1-47,1) VIH dont 2,9 millions de décès

- Depuis 2001: Plus de 25 millions de décès

- Prévalence mondiale chez adultes: 1%

Mali

- Prévalence: 1,7%(EDSIII 2001) et 1,3% (EDS IV 2006) dans la population générale

-1ère cause d’hospitalisation:• Médecine Interne 30% à 40%des lits

• Maladies Infectieuses 95 à 100% des lits

Données virologiques

Classification: famille qui regroupe tous les virus possédant une transcriptase;

- Lentivirus→ déficits immunitaires lentement évolutifs chez l’homme, avec VIH1 présent sur tous les continents et VIH2 présent en Afrique de l’ouest et le SIV chez le singe

- Oncovirus à ARN : tumeurs et leucémies(HTLV1 ET HTLV2)

- Spumavirus: pas de conséquences pathologiques

Données virologiques

Structure du virus:

La variabilité génétique +++ concerne principalement

le gène env: Trois groupes

- Groupe M, majoritaire: 9 sous-types(A-D,F-H, J et K) dont le groupe B prédomine en Europe;

Souches virales recombinantes(AG) en Afrique et Asie

- Groupe N et O rares: Cameroun et Gabon

Physiopathologie

Modes de transmission

Risque de transmission

Système immunitaire normal

• Protège l’organisme des agressions externes et internes notamment infectieuses

• Organes lymphoïdes : moelle osseuse, rate, ganglions, thymus, sites lymphoïdes (TD), …

• 2 mécanismes principaux/complémentaires

– Cellulaire = : lymphocyte T, macrophages

destruction des cellules malades/infectées

récepteur de surface sur lymphocyte T: CD4 ++, CD8 (lymphocyte T killer), CD3

– Humorale = lymphocyte B

production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après premier contact avec Ag facilite la destruction cellulaire

• lymphocyte T CD4 : rôle majeur de « coordination » entre les acteurs

=> CIBLE PRINCIPALE DU VIH

Interaction VIH-CD4

Fusion

Complète

CD4

Attachement

Interaction

HR1-HR2

CXCR4

CCR5

gp120

Ancrage

CD4

Interaction co-récepteur

CD4

VIH

VIH

VIH

gp41

gp41

Infection VIH : fusion membranaire

Cycle réplicatif du VIH-1

RT

Provirus

Protéines

ARN

ADN

ARN

ADN

ADN

RT

Viral protease

Reverse

transcriptase

ARN

ARN

Entrée

Intégrase

Infection latente versus active

Circulation sanguine

ganglions rate

tissus lymphoïdes

des muqueuses

digestive et génitale

Réplication continue du VIH dans

les cellules CD4 + au sein des

tissus lymphoïdes

Etapes initiales de l’infection VIH

Histoire naturelle

Stades évolutifs de l’infection à VIH

Evolution spontanée

1. Phase aiguë ou primo-infection

- durée : quelques semaines

- réplication virale intense

- infectiosité maximale

2. Phase chronique, de latence clinique

- durée : quelques années

- réplication virale faible mais continue (organes lymphoides)

3. Phase finale

- symptomatique

- durée : quelques mois/années

- recrudescence de la réplication virale

Marqueurs prédictifs

Numération des lymphocytes CD4+ circulants

Virémie plasmatique quantitative (charge virale)

D'après Coffin T. La Lettre de l'Infectiologue 1996 ; XI, 14 : 406-9

Histoire naturelle de l'infection par le VIHDeux paramètres différents :

- Charge virale : vitesse d'évolution = plus faible sous traitement

- Taux de CD4 : distance du terme = plus grande sous traitement

Charge virale

100 000

10 000

1 000

1 000 900 800 700 600 500 400 300 200 100

Taux de CD4

Diminution du nombre de CD4

Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH

Valeur prédictive du niveau de réplication virale

Classification OMS

Classification de Bangui

(Surveillance Epidémiologique)

Sensibilité 60% Spécificité 90%

• Critères Mineurs (8)• Critères Majeurs (4)

• Amaigrissement > 10% du Poids

(Score 4)

• Diarrhée chronique >= 1mois (Score 3)

• Fièvre > 1 mois (Score 3)

• Asthénie prolongée (Score 4)• Candidose bucco-oesophagienne

(Score 4)• Herpes cutanéomuqueux récidivant

(Score 4)• Dermatose prurigineuse généralisée

(Score 4)• Adénopathies généralisées (Score 4)• Zona multiméthamérique (Sore 2)• Signes neurologiques (Sore 2)• Toux et/ou pneumopathie(Sore 2)

• Critère Suffisant à lui seul (2)

• Kaposi

• Méningite à cryptocoque

• 2 signes majeurs + 1Signe mineur

Diagnostic évoqué sur

• Mais Certains signesd’orientation suffisent à euxseuls pour poser le diagnostic

• Sarcome de Kaposi

• Méningite à cryptocoque

Classification de Bangui

(Surveillance Epidémiologique)

Classification CDC d'Atlanta de 1993catégories cliniques

Classification CDC d'Atlanta de 1993Selon le nombre de lymphocytes CD4

Le résultat le plus bas (nadir), qui n'est pas nécessairement le

dernier, doit être retenu.

Classification OMS enfant en 2002

Classification OMS enfant 2007

Classification OMS 2007

Classification OMS 2007

Classification OMS: adultes et adolescents

Diagnostic et annonce

Diagnostic biologique du VIH

- détection des anti-corps anti VIH dans le sérum

- Première sérologie: 2 tests ELISA dirigés contre VIH1 et VIH2: tests reproductibles, sensibles et spécifiques

-Un résultat négatif aux 2 tests affirme l’absence d’infection ( sauf en cas d’infection récente)

- Si les 2 tests sont positifs ou dissociés, un test de confirmation par Western blot(Wb) est réalisé d’emblée sur le 1er sérum pour la confirmation(vih1 ou vih2)

- L’infection doit être toujours confirmée sur un 2ème

prélèvement ou 2 tests ELISA serons réalisés

Diagnostic biologique du VIH

Techniques(tests) rapides avec lecture visuelle avec résultat en moins d’une heure

- niveau de sensibilité et de spécificité inférieur aux tests ELISA

- Performantes dans le dépistage des infections chroniques

Délai pendant lequel un sujet récemment infecté a une sérologie négative(fenêtre sérologique) est cours : 3 à 6 semaines

Une sérologie négative 2 mois après une exposition à risque permet d’éliminer l’infection.

Diagnostic biologique du VIH

Diagnostic précoce de l’infection pendant la fenêtre sérologique:

- Antigénémie p24: 2 semaines après infection

- ARN VIH1 (CV plasmatique): 5 à 7 jours, systématique don de sang et diagnostic de l’infection néonatale des enfants nés de mère séropositive( NNés naissent tous séropositifs).

Thérapeutiques antirétrovirales

Objectif du traitement antirétroviral

Réduction de la charge virale en dessous du seuil de

détection

Restauration immunitaire par l’augmentation du

nombre de lymphocytes CD4/mm3

Amélioration de la qualité de vie

Diminution de la fréquence des infections

opportunistes

Diminution des hospitalisations et des décès

Inhibiteurs de la fusionInhibiteurs de la fusion

cytoplasme

Inhibiteurs de la

transcription

inverse

NRTI, NNRTI

pénétration

Récepteur CD4Récepteur CD4

Co-récepteurs

adhésion

fusion

ADN viral linéaire non intégré

avec 1 ou 2 LTR

ARNm non épissé

ARNm multi-épissé

transcription

particule virale mature

membrane cellulaire

noyau

assemblage

traduction

complexe de pré-intégration

ADN proviral intégré

protéines de régulation

VIH

ADN viraux circulaires

bourgeonnement

Action de la protéase

Cycle de réplication du VIH et cibles des ARV

Inhibiteurs de

la fusion

D’après Furtado M. N Engl J Med. 1999, 340(21) : 1614-224

Les antirétroviraux

Les ARV:

Classe des anti-infectieux, antiviraux

Actifs sur les virus d’immunodéficience humaine

(VIH 1 et VIH 2)

Ciblent les différentes étapes du cycle viral

Différentes classes d’ARV

Les inhibiteurs d’entrée

Les inhibiteurs de la transcriptase inverse

Nucléosidiques et nucléotidique

Non Nucléosidiques

Les inhibiteurs de l’intégrase

Les inhibiteurs de protéase

Les antirétroviraux

PROTOCOLES THÉRAPEUTIQUES DE L’INFECTION À VIH CHEZ LES ADOLESCENTS ET LES ADULTES

QUELQUES DÉFINITIONS

Schémas de première ligne: schémas de traitement ARV

de première intention débutés chez un sujet naïf (tout

individu n’ayant pas déjà pris les molécules ARV pour une infection

par le VIH avérée)

Schémas de deuxième ligne: schémas prescrits après un

échec thérapeutique de 1ère ligne documenté

Switch: substitution d’une molécule en cas d’intolérance

par une autre.

Peut être identifié de 3 façons:

Virologique (par la mesure de la charge virale)

Immunologique (par l’évolution du nombre de

lymphocytes TCD4)

Clinique (par la survenue de manifestations

cliniques témoignant de la progression de la

maladie)

ÉCHEC THÉRAPEUTIQUE

Critères de décision

Dès la découverte du statut VIH+: Test & Treat

Toutefois, la priorité sera accordée aux patients:

symptomatiques

ayant un taux de CD4 inférieur ou égal à 500

cellules par millimètre cube

SCHÉMAS THÉRAPEUTIQUES ARV

Schéma première ligne: tout schéma de première

intention prescrit chez un sujet naïf de tout traitement

antirétroviral.

NB: Toute substitution en cas d’intolérance par exemple

est aussi considérée comme un schéma alternatif de

première ligne.

Schéma de deuxième ligne: tout schéma prescrit après

échec thérapeutique de 1ère ligne.

2 INT + 1 INNT

SCHÉMAS DE PREMIÈRE LIGNE POUR LE VIH1

SCHÉMAS DE PREMIÈRE LIGNE POUR LE VIH2, VIH1+2, VIH1 groupe O

2 INT + 1 IP

Schémas Préférentiels Schémas Alternatifs

VIH1 Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) + Efavirenz (EFV)400

NB : le traitement avec l’EFV

600 sera poursuivi jusqu’à

acquisition de l’EFV 400.

Zidovudine (ZDV, AZT) +

Lamivudine (3TC)+Névirapine (NVP)

Zidovudine (ZDV, AZT) +

Lamivudine (3TC) + Efavirenz (EFV)

Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC)

+ Névirapine (NVP)

VIH2, VIH1+2, VIH1 groupe O

Tenofovir + Lamivudine + Lopinavir /Ritonavir

Zidovudine + Lamivudine + Atazanavir/Ritonavir

Zidovudine + Lamivudine + Abacavir

Tenofovir + Lamivudine + Atazanavir/Ritonavir

Les différents schémas de première ligne

Si un traitement contenant un INNTI (longue demi-vie)

doit être arrêté, les deux INTI doivent être poursuivis

pendant 15 jours

En cas de toxicité hépatique ou dermatologique imputable

à la Névirapine, cette molécule est remplacée par

l’Efavirenz (surveillance régulière)

En cas d’anémie imputable à la zidovudine, cette molécule

est remplacée par le Tenofovir (TDF)

REMARQUES

Critères de décisionEchec thérapeutique documenté de première ligne

SCHÉMAS DE DEUXIEME LIGNE POUR LE VIH1

NB: il est recommandé de renforcer l’observance avantd’envisager tout changement de ligne thérapeutique

Si CV ≥ 1000 copies/ml: vérifier et renforcerl’observance, contrôler la CV trois mois plus tard.

Si CV revient <1000 copies/ml: maintenir le traitementde 1ère ligne

Si CV revient >1000 copies/ml: modifier le traitementdès que possible et passer en 2ème ligne.

Gestion de l’échec de 1ère ligne

NB :

Si la CV entre 50 et 1000 copies/ml (Blips*, cas de chargevirale faible) : vérifier et renforcer l’observance, contrôler laCV trois mois plus tard.

Si la CV reste <1000 copies/ml: maintenir le traitement de1ère ligne.

SCHÉMAS THÉRAPEUTIQUES DE 2EME LIGNE

En cas d’échec thérapeutique confirmé VIH 1 de 1ère ligne, schéma préférentiel recommandé :

2 INT + 1 IP boosté

NB:

le schéma doit inclure au moins 2 nouvelles molécules dontl’une issue d’une famille différente des familles utilisées enpremière ligne.

La lamivudine doit être toujours maintenue en 2ème ligne

Les IP préférentiels: Lopinavir/ritonavir (LPV/r),Atazanavir/ritonavir (ATV/r)

Les alternatives 2ème ligne possibles en fonction des schémas utilisés en 1ère ligne et en cas de contre-indication ou de toxicité de l’une des molécules du schéma préférentiel

Schéma 1ère ligneSchéma 2ème ligne

INTI IP

Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) +

Efavirenz (EFV)

Zidovudine (ZDV, AZT) +

Lamivudine (3TC)

LPV/r ou

ATV/r ou

DRV/r

Zidovudine (ZDV, AZT) + Lamivudine

(3TC) + Névirapine (NVP)

Tenofovir (TDF) +

Lamivudine (3TC)

Zidovudine (ZDV, AZT) + Lamivudine

(3TC) + Efavirenz (EFV)

Tenofovir (TDF) +

Lamivudine (3TC)

Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) +

Névirapine (NVP)

Zidovudine (ZDV, AZT) +

Lamivudine (3TC)

TRAITEMENT ARV DE 3ème LIGNE

Si la CV ≥ 1000 copies/ml

• Vérifier et renforcer l’observance et contrôler la CV trois mois plus tard

Si la CV revient < 1000 copies/ml

• maintenir le traitement de 2ème ligne

Si la CV ≥ 1000 copies/ml

• modifier le traitement dès que possible en tenantcompte du résultat du test de résistance

:En cas d’absence de mutations derésistance : maintenir le schéma etrenforcer l’observance au traitement

En cas de présence de mutations derésistance: le dossier est discuté enréunion du comité scientifique qui décidede la mise sous traitement ARV de 3ème

ligne, l’observance doit toujours êtrerenforcée

Si la CV ≥ 1000 copies/ml: modifier le traitementdès que possible en tenantcompte du résultat du testde résistance

TRAITEMENT ARV DE 3ème LIGNE

TRAITEMENT ARV DE 3ème LIGNE

Sites de prescription et dispensation:

CHU Gabriel Touré

CHU du Point G)

CESAC de Bamako.

TRAITEMENT ARV DE 3ème LIGNE

NB :

Si la CV < 1000 copies/ml : maintenir le traitement de 2ème ligne

Si la CV entre 50 et 1000 copies/ml (Blips: cv transitoire ne dépassant

pas une à deux semaines, cas de charge virale faible) :

Vérifier et renforcer l’observance

Contrôler la CV trois mois plus tard

Objectif du nouveau traitement : réduction de la CV d’au moins2log* à trois mois et indétectabilité à six mois

Utiliser 2 ou 3 molécules actives au sein de la nouvelle combinaison (y

compris des molécules appartenant à des classes déjà utilisées)

Schémas de 3ème ligne

DRV/r + DTG (ou RAL) ± 1-2 NRTIs

DRV/r + 2 NRTIs ± NNRTI

2ème ligne 3ème ligne

Zidovudine (ZDV, AZT) + Lamivudine (3TC) +

LPV/r ou ATV/r

DRV/r + DTG (ou

RAL) ± 1-2 INTI

ou

Abacavir+Lamivudi

ne

Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) + LPV/r ou

ATV/r

Zidovudine (ZDV, AZT) + Lamivudine (3TC) ou

Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) + DRV/r

Optimiser le

traitement en

fonction du profil

génotypique

TRAITEMENT ARV DE 3ème LIGNE

NB : Chez les patients diabétiques sous Dolutégravir, diminuer la dose

de Metformine (effet potentialisateur)

Régimes thérapeutiques chez les enfants

• Critères de décision

CD4 Age

< 5ans > 5ans

Nombre absolu traiter <500

Schéma préférentiel

Schémas alternatifs

Enfants de moinsde 3 ans

Abacavir(ABC)+Lamivudine(3TC)+Kaletra (LPV/r)

1. Abacavir (ABC) + Lamivudine (3TC) +Névirapine (NVP)2. Zidovudine (AZT) + Lamivudine (3TC) +Névirapine (NVP)

Enfants âgés de 3ans å 10 ans etles adolescents demoins de 35 Kg

Abacavir(ABC)+Lamivudine(3TC)+Efavirenz (EFV)

1. Abacavir (ABC) + Lamivudine (3TC) +Névirapine (NVP)2. Zidovudine (AZT)+Lamivudine (3TC) +Névirapine (NVP)3. Zidovudine(AZT)+ Lamivudine (3TC) +Efavirenz (EFV)4. Tenofovir (TDF) +Lamivudine (3TC) +Névirapine (NVP)5. Tenofovir (TDF) +Lamivudine (3TC) +Efavirenz (EFV)

Régimes thérapeutiques de première ligne VIH 1 chez l’enfant

Régimes thérapeutiques de première ligne VIH 1 chez l’enfant

NB : En cas d’indétectabilité chez les enfants de

moins de 3 ans après une période sous IP,celui-ci pourra être remplacé par laNévirapine

Le traitement des adolescents de plus de 35Kg est celui de l’adulte.

Régimes thérapeutiques de 2ème ligne chez les enfants

Echec de 1ère ligne Schémas de 2ème ligne

Option recommandée: 2 INTI+ 1INNTIABC+3TC + (EFV ou NVP)AZT+3TC + (EFV ou NVP)TDF+3TC + (EFV ou NVP)

TDF+3TC+LPV/rABC+3TC+LP/rAZT+3TC+LP/r

2 INTI + 1IPMoins de 3 ans Pas de changement

Entre 3 ans et 10 ans AZT(ou ABC)+3TC+EFV