Bronchiolites de l’adulte

Pr Bruno CRESTANIHôpital Bichat-Claude Bernard

Université Paris Diderot

bruno.crestani@aphp.fr

www.dhuFIRE.org

Apellis, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, CARDIF, Intermune, LVL, MedImmune, Pfizer, Roche, Sanofi

Bronchioles

• diamètre < 2 mm

• dépourvues de cartilage et de glandes, avec épithélium cylindrique simple

Kambouchner, RMR 2013

• Bronchioles terminales

• Bronchioles membraneuses

Bronchioles respiratoires

Kambouchner, Rev Mal Respir, 2013

Zone “silencieuse” du poumon

• Invisible au scanner• >75% obstruction

pour TVO

Classification HistologiqueAtteinte bronchiolaire prédominante• Cellulaire• Folliculaire• Oblitérante• Constrictive• Granulomateuse• Eosinophile• Du fumeur• De l’amiante, à particules minérales• À corps etrangers (inhalation)• Panbronchiolite diffuseAssociée à une maladie des VA proximales(Asthme, DDB, BPCO…)Associée à une pneumopathie interstitielle

• PHS, BR-PID, PID• Histiocytose X…

• Bronchiolites : Atteintes des bronchioles

- Association fréquente des formes histologiques- Différentes histologiespossibles pour une mêmecause- Biopsies rarement réalisées

Kambouchner, RMR 2013

Cellulaire

Oblitérante

Granulomateuse Folliculaire

Constrictive Bouchon muqueux

Burgel et al. Eur Respir Rev 2013

Imagerie

Raoof, Chest,2006

Signes Radiologiques(TDM)

INDIRECTDIRECTS

Trappagegazeux

Épaississement des parois bronchiques

Bronchectasies

Impactions luminales

Arbre en bourgeon

Nodules centro-lobulaires

ATTENTION : LE SCANNER PEUT ETRE TOTALEMENT NORMAL(bronchiolites constrictives)

Jusqu’à 85% pour King et al. NEJM 2011

• Emphysème (formes évoluées)• Kystes (SGS, …)• Signes directs et indirects

souvent associés

Nodules flous prédominantsBronchiolite respiratoirechez un fumeur

(Dr MP Debray, Radiologie, Bichat)

Insp Exp

Devakonda, Chest, 2010

Interrogatoire, Examen clinique(expositions, toxiques, connectivite, transplantation, infection)

Radio, EFR(TVO, hyperinflation)

TDM (inspi et expi)

Mosaïque avec trappage gazeux

.Bronchioliteconstrictive.Bronchioliteoblitérante

Infection.Virus.Bactéries.Mycobactéries.Parasites.ChampignonsPlus rare : .Papillomatosetrachéobr. .Connectivite (PR, SGS).ABPA

.Inhalation

.Panbronchiolitediffuse.Mucoviscidose.DCP.MITD

Arbre en bourgeon prédominant

Focal Diffus

Nodules centrolobulaires

prédominants

Fumeur Non Fumeur

PHS sub-aigüeBR, BR-PID

Envisager BiopsiePulmonaire chirurgicale-si tableau atypique-ou pas de cause identifiée-et faisable

.Inhalation de particules(amiante, silice,…) .Br. folliculaire.HX, CBA.Lymphome.I Cardiaque

King et al. N Engl J Med 2011

Dyspnée d’effortinexpliquée80 soldats

(Irak, Afghanistan)

Biopsie PulmonaireChirurgicale

N=49

Bronchioliteconstrictive

N=38

Tempêtes de sable, n=33

Feux de soufre, n=28Fosses à brûler, n=24

Déchets, n=18Fumées de combat,

n=17

Autresdiagnostics,

n=11Sarcoïdose, n=2

BR-PID, n=2Bronchiolite

respiratoire, n=2PHS, n=2

Autre, n=3

Pas de Biopsie, n=317 refus

11 Tts anti-asthmatiues7 comorbidités6 Perdus de vue

King et al. N Engl J Med 2011

Le diagnostic de bronchiolite est possible sur des cryobiopsies

• 4 soldats de retour d’Irak : BC avec particulesréfringentes1

• Bronchioliterespiratoire avec PID : 3/74 patients2

Lentz, AJRCCM 2016

1:Lentz, AJRCCM 2016; 2:Ussavarungsi, Chest 2016

Bronchiolite constrictive

Kambouchner, RMR 2013

Clinique

• Mode de début dépend de la cause

– Aigu si accident d’inhalation ou infection

– Souvent insidieux, lentement progressif

• Toux sèche, parfois productive

• Dyspnée parfois sifflante

• Auscultation normale ou sibilants

EFR

• Typiquement : TVO non réversible

– Parfois réversibilité β2+

– DLCO peu abaissée

• Mais on peut observer:

– EFR Normale

– Restrictif pur

– DLCO abaissée isolée

King, NEJM 2011

Normale : 1/3DLCO abaissée isolée : 50%TV Restrictif : 8%TVO : 5%TV mixte : 3%

?

Imagerie

• Radio le plus souvent normale

• TDM : peut être faussement rassurante

– Normale dans 85% des cas de bronchiolite toxique des vétérans US

• King NEJM 2011

Étiologies des bronchiolites constrictives

• Toxiques :– Médicaments– Toxiques inhalés– Pollution (urbaine, domestique)

• Infections virales• Connectivites : Polyarthrite rhumatoïde, SGS• Maladies Inflammatoires du Tube Digestif• Pemphigus paranéoplasique• Allogreffe de CSH; Transplantation pulmonaire• Idiopathique

Kambouchner, RMR 2013; Burgel et al. Eur Respir Rev 2013

• MédicamentsBusulfan (Myleran®)

Lomustine (Belustine®)

Nimesulide (AINS)

Pénicillamine (Trolovol®)

Rituximab

Sels d’or

Sulfamethoxyperidazine(veterinaire)

Talc

Tiopronine (Acadione®)

Topotecan

• Cocaïneet dérivés

• InhalationsOxydes d’azote (maladie des silos)

Dioxyde de soufre

Ammoniaque NH3

Chlore Cl2

Phosgene COCl2

Gaz moutarde

Méthylisocyanate

Fumées d’incendie

Cendres volantes

Diacétyl

G. Epler, Diseases of the bronchioles,1994; Burgel et al. Eur Respir Rev 2013; Pneumotox.org

Bronchiolites constrictives d’origine toxique

• 2000 : 8 cas de bronchiolite sévère chez des travailleurs

d’une production de pop corn dans le Missouri

Kreiss K, NEJM, 2002

Bronchiolites constrictives liées au diacétyl

x1000

Stabilisation inconstante à l’arrêt de l’exposition

5/9 patients en attente de transplantation

Akpinar-Elci, Eur Respir J, 2004

Bronchiolites constrictives liées au diacétyl

• Arrêt de l’exposition• Corticoïdes oraux ?

– Bénéfiques dans les intoxications aigues au chlore (Chester EF, Chest, 1977)

– Effet discuté dans les fumées d’incendie (Robinson, J Trauma, 1982)

– Inefficaces dans les BC du diacetyl (Akpinar-Elci, 2004)

• Corticoïdes inhalés– Fumées du WTC (Banauch JI, Disaster Medicine and Public Health Preparedness 2008)

– Exposition aigue au chlore (Wang J, J Trauma, 2004)

– Allogreffe de CSH (Bergeron, AJRCCM, 2015)

• Macrolides– azithromycine chez le transplanté pulmonaire en prévention et peut être en

traitement (Vos, Eur Respir J, 2011) (Ruttens, Am J Transplant, 2016)

• RGO– Traitement chir du RGO chez le transplanté pulmonaire (Hartwig, Ann Thoracic Surg,

2011)

• Statines– Données retrospectives chez le transplanté pulmonaire (Li, Transplantation,

2011)

Bronchiolites constrictives : traitementspécifique ?

DIPNECHDiffuse Idiopathic Pulmonary Neuroendocrine Cell Hyperplasia

• Lésion anatomopathologique ; différents aspects :– prolifération généralisée de cellules neuroendocrines

dispersées– petits nodules– prolifération linéaire de cellules neuroendocrines

• Dans tous les cas ces proliférations restent confinées à l'épithélium bronchique et bronchiolaire – Tumorlet: franchissement de la MB– Tumeur carcinoïde si >5mm

• Lésion pré-cancéreuse selon l’OMS T. carcinoïdes• Association à une bronchiolite constrictive : 1992

Aguayo, NEJM 1992; Carr, Chest 2015; Caplin, Ann Oncol 2015; Rossi, Eur Respir J, 2016;

DIPNECH

• Femmes (>75%) - 58 ans (36-76)

• Non fumeur

• Toux chronique (25%) ou Dyspnée (25%) oules deux (50%)

• >5 ans d’évolution (66%)

• Errance diagnostique (asthme, BPCO, …)

Aguayo, NEJM 1992; Carr, Chest 2015

DIPNECH

• Scanner évocateur : – nodules multiples, peribronchovasculaire ou périphérique,

prédominant dans les lobes inf– 5-10mm– trappage gazeux (bronchiolite)– DDB (20%)– Exceptionnellement normal

• Tumeur carcinoïde (30%)• Octreoscan°: fixation nodules• EFR : TVO parfois sévère, stable ou progressif

– VEMS : 50%

Aguayo, NEJM 1992; Carr, Chest 2015

DIPNECH

• Diagnostic : HISTO

– Biopsie Chir, BTB (diagnositique dans 30% cas)

– La ponction d’un nodule carcinoïde suffit au diagnostic

– Dosage de chromogranine A (orientation)

• Evolution : volontiers stable

• Traitement

– octreotide LP : stabilisation ?

– Sirolimus ?

– Transplantation (pas de récidive sur le greffon)

Aguayo et al N Engl J Med 1992 Gorshtein, Cancer 2012; Marchevsky, Hum Pathol 2015; Carr, Chest 2015; Rossi, ERJ 2016, sous presse

• F, 50 ans

• Toux chronique depuis 20 ans

• Développement progressif d’une insuffisance respiratoire chronique obstructive

– VEMS : 38% (non réversible)

– VEMS/CV : 36%

A

B

C

D

Tumorlets (<5mm)

Hyperplasie des cellules neuroendocrines

Chromogranine A

Chromogranine A

Bronchiolite à éosinophiles(Hypereosinophilic bronchiolitis-HOB)

• Identifiée par des auteurs japonais1,2,3

• Définition:

– Eosino > 1G/L ouLBA>25%

– TVO persistant malgré CSI et B°D

– Imagerie TDM caractéristique ou Histo+

4:Cordier, Eur Respir J, 2013

1:Takayanagi, Respiration, 20012:Fukushima, Allergol Int, 20103:Kobayashi, Intern Med, 2015

• 6 patients (3F, 3H)

40-47 ans4

• ex-fumeurs : 5/6

• Atopie : 3/6; asthme : 2/6; SHC: 1/6

• IgE asperg : 1/6; IgGAsperg : 1/6

• Corticosensible maiscorticodépendance>10mg/j

Cordier, Eur Respir J, 2013

Cordier, Eur Respir J, 2013

Asthme sévère corticodépendantN=19

Granulomatose asthmatique“Granulomes mal formés+ Inflammation mononucléée+ Asthme”N=10

• 9F, 1H• 30-63 ans (52±11)• Sinusite : 8/10• Eosino ≥ 200: 9/10• VEMS : 66% (39-84); DLCO : 76±6%• TDM : normal : 5; air trapping : 2;

mosaïque : 1; dilatation bronchique : 1; épaississt bronchique : 1

• 6/10 : contexte auto-immun familial

Biopsie Chir

• Immunosuppresseurs : azathioprine,MTX, infliximab Amélioration : 9/10

Wenzel, AJRCCM, 2013

Wenzel, AJRCCM, 2013

Asthme sévère corticodépendantN=19

Granulomatose asthmatique“Granulomes mal formés+ Inflammation mononucléée+ Asthme”N=10

• 9F, 1H• 30-63 ans (52±11)• Sinusite : 8/10• Eosino ≥ 200: 9/10• VEMS : 66% (39-84); DLCO : 76±6%• TDM : normal : 5; air trapping : 2;

mosaïque : 1; dilatation bronchique : 1; épaississt bronchique : 1

• 6/10 : contexte auto-immun familial

Autres :Inhalation (1)Eosino + pneumonie (1)M. Thrombo-embo (1)Atteinte V aériennesnon spec (6)

Biopsie Chir

• Immunosuppresseurs : azathioprine,MTX, infliximab Amélioration : 9/10

Wenzel, AJRCCM, 2013

• 5 patientes; 38-56 ans au diagnostic

• Dyspnée asthmatiforme récidivante

• TVO : 3 cas; TVR : 2 cas

• Asthme (4/5); éosino>300 G/L (5/5)

• TDM : épaississement péribronchique; distorsions bronchiques; rétraction des lobes sup

• Histo : fibroélastose bronchocentrique;

• Evolution progressive vers une insuffisance respiratoire chr transplantation (2/5)

Pradere, Chest, 2016

A

B

C

D E

∨ ∨ ∨ ∨ ∨∨∨

Pradere, Chest, 2016

Pradere, Chest, 2016

Bronchiolites et connectivites

• Surtout PR et SGS

• SGS : Bronchiolite constrictive exceptionnelle(≠PR)

• Atteinte bronchique détectable chez des sujets asymptomatiques avec Auto-Ac (anti-CCP, ou FR)

– Demoruelle, Arthritis Rheum, 2012; Fischer, Respir Med, 2012

• Série prospective : relative stabilité des EFR– Fernandez Perez, Respir Med, 2013

Bronchiolites sur connectivites-Evolution EFR

Fernandez Perez, Respir Med 2013

N=28 (Histo+)BC 50%PR 50%

Mortalité : 25% à 5 ans.H>F (HR:7.5).Pas d’effet de l’Histologie (BC/non BC).Effet des Tts ?

Bronchioliteconstrictive

Bronchiolite autre(cellulaire)

(Before/after Disgnosis)

Possibilités thérapeutiques ?

• Les données de la littérature ne permettent pas de faire des recommandations thérapeutiques

• Macrolides– PR + Bronchiolite folliculaire (n=11): bénéfice sur les symptômes

• Hayakawa, AJRCCM 1996

• Immunosuppression ?– cyclophosphamide, azathioprine

• données hétérogènes dans la bronchiolite folliculaire

– Anti-TNF : 2 patients avec bronchiolite constrictive améliorés• Cortot, Respir Med 2005; Gagnadoux, ERJ 2009

– Intérêt potentiel du rituximab sur la bronchiolite folliculaire

• Statines : Pas de donnée dans la PR

• Traitement du RGO

Yunt, Rheum Dis Clin North Am 2015

Patient n°5 Avant érythromycine

Après 9 mois d’érythromycine: 500mg/j

2012 2014 2016

2013Endoxan puisCellcept

2015Adjonction de rituximab

H 68 ansMyasthénie, SGSBronchiolite s’aggravant sous azathioprine

2013Endoxan puisCellcept

2015Adjonction de rituximab

• 3 patients (28, 45, 63 ans)

• Insuffisance respiratoire aiguë ou sub-aiguë

• Cause indéterminée (infection, inhalation ?)

• TDM : Nodules bronchiolaires profus

• Histo : bourgeon endobronchiolaires obstructifs

• Amélioration rapide sous antibiotiques, corticoïdes ± immunosuppresseurs (durée : 6 mois)

Ryerson, Ann ATS, 2015

Ryerson, Ann ATS, 2015

(6 mois)

• 56 ans (22-76)

• Circonstance favorisante : 95%– RGO (35%) ; toxicomanie (30%); dysphagie (20%)

• Toux, expectoration, fièvre

• Pneumopathies récidivantes : 60%

• Cause indéterminée (infection, inhalation ?)

• TDM : Nodules bronchiolaires profus

• Histo : bronchiolite proliférative avec corps étrangers

• Amélioration sous Tt anti-RGO (chirurgie : 3)

Hu, J Bras Pneumol, 2015

Hu, J Bras Pneumol, 2015

Conclusion

• Maladies multiples, variées, parfois invisibles, qui restent à démembrer

• Difficultés diagnostiquesLa biopsie chirurgicale (cryobiopsie) est une option

• Possibilités thérapeutiques certaines, en fonction des contextes

• Nécessité de recherche clinique structurée