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Best Of Hépatites 2012
XIXème Journée Régionale de Pathologie Infectieuse 09/10/2012
Valérie Canva, CHRU Lille
Hépatite virale B
Contributors: George Papatheodoridis (Coordinator & EASL Governing Board), Maria Buti, Markus Cornberg, Harry Janssen, David Mutimer, Stanislas Pol, Giovanni Raimondo; Reviewers: EASL Governing Board, Geoffrey Dusheiko, Anna Lok, Patrick Marcellin
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012
La biopsie hépatique recule…
« Examen de référence »
Fibrotest Fibroscan A valider
Prudence en raison de l’inflammation
Recommandée sauf si cirrhose cliniquement évidente ou
si l’indication de traitement est indépendante du stade de fibrose et/ou de l’activité
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012
Traiter (A1)
ADN VHB < 2000 UI/ml ALAT < N
Histologie peu sévère
Indications de traitement
Suivi régulier
Prise en compte également de l’âge, de l’histoire familiale de CHC ou de cirrhose et des manifestations extrahépatiques
ADN VHB
ADN VHB > 2000 UI/ml ALAT > N
Histologie modérée
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012
ADN VHB > 2000 UI/ml Histologie sévère
Traiter quelles que soient les ALT (A1)
Indications de traitement
• Immunotolérant
– Un suivi régulier tous les 3 à 6
mois est recommandé (B1)
– Patients < 30 ans, sans maladie hépatique et sans histoire familiale de cancer ou de cirrhose, • Pas de biopsie immédiate ni
de traitement
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012
ou
Immunotolérants > 30 ans
Considérer la biopsie et/ou un traitement
Ag HBe+, AND VHB élevé, ALT N, pas ou peu d’inflammation et
de progression de la fibrose
Indications de traitement
• Patients AgHBe-
• Suivi régulier des ALT/3mois et ADN VHB /6-12 mois pendant au moins 3 ans est recommandé (C1).
• Au-delà, possible suivi annuel.
• Evaluation de la fibrose par les méthodes non invasives telles que le Fibroscan peut être utile (C2)
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012
ALT N 2.000 < ADN VHB < 20.000 UI/ml
sans maladie hépatique
Pas de biopsie immédiate ni de traitement (B1)
Indications de traitement
• Patients AgHBe- et AgHBe+
• La biopsie hépatique peut apporter des informations utiles mais qui, souvent, n’influent pas sur la décision thérapeutique
• Le recours aux marqueurs non invasifs pour l’estimation de la fibrose et surtout pour confirmer ou infirmer l’existence d’une cirrhose est très utile chez les patients ayant démarré un traitement sans biopsie (B1)
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012
ALT > 2N et VHB >20.000 UI/ml
Possible traitement sans biopsie (B1)
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012
• Patients coinfectés par le VIH
Stratégies thérapeutiques
Indications de traitement identiques à celles du patient VIH- reposant sur l’ADN VHB, les ALT et les lésions histologiques
En accord avec les récentes guidelines VIH, il est recommandé (A1): - de traiter simultanément de novo le VHB et le VIH - par du Ténofovir associé à l’emtricitabine ou à la lamivudine - + un 3ème agent contre le VIH
Lamivudine, entécavir et ténofovir CI en monothérapie VHB en raison
du risque de résistance pour le VIH (A1)
En cas de CD4>500, possible traitement du VHB avant le VIH mais par
Peg-IFN, adéfovir ou telbivudine car non efficaces sur le VIH
Hépatite virale C
2011
IFN 6 m.
1989
IFN 12 m.
1994
IFN + Riba
1998
Peg-IFN + Riba
2000
6%
16%
41%
40-45%
Peg-IFN + Riba + IP
2011
75%
Efficacité des traitements anti VHC
Taux de RVS
Télaprévir – Réponse virologique soutenue
83
24
41
9
59
15
29
5 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
RV
S %
Rechuteurs NR NR partiel NR nuls
T12/PR48
Pbo/PR48
Zeuzem , 2011
Bocéprévir – Réponse virologique soutenue
0
10
20
30
40
50
60
70
80
RV
S (%
)
Global Non répondeurs Rechuteurs
P < 0.0001
Versus contrôle
(2 bras)
59
66
21
40
52
7
69
75
29
95/162 107/161 7/80 23/57 30/58 2/29 72/105 77/103 15/51
4 semaines PR + Traitement guidé par la réponse BOC + PR (n = 162)
4 semaines PR + 44-week BOC + PR (n = 161)
48-semaines PR (n = 80)
Bacon , N Engl J Med 2011
AR
N V
HC
ind
éte
ctab
les
(%)
3/34 3/64 5/34 27/64 8/34 38/64 11/34 47/64 10/34 9/34 42/64 37/61
Efficacité de la trithérapie Bocéprévir chez les co-infectés naïfs VIH/VHC
8,8 14,7
23,5 32,4 29,4 26,5
4,7
42,2
59,4
73,4 65,6
60,7
0
20
40
60
80
100
4 8 12 24 Fin de Traitement
RVS12 Semaines
PR B/PR
Mallolas J, EASL 2012, Abs. 50
La trithérapie par Boceprevir guérit 61 % des co-infectés naïfs de traitement anti-VHC
Pati
ents
wit
h S
VR
12
(%
)
*Patient was defined as SVR12 if HCV RNA was <LLOQ in the visit window
5/7 11/16 12/15 28/38 2/6 4/8 4/8 10/22
Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abs 46
n/N=
Efficacité de la trithérapie Télaprévir chez les co-infectés naïfs VIH/VHC
La trithérapie par Télaprévir guérit 74 % des co-infectés naïfs de traitement anti-VHC
n/N = 1/32 2/13
Pati
ents
wit
h R
elap
se (
%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
3 15
T/PR PR
Télaprévir et Co-infection Naïfs G1
Taux de rechute
Dieterich, CROI 2012. A46
Hézode, EASL 2012, A8
0
20
40
60
80
100
53
85 86 86
51
79 78
71
Mal
ades
ave
c A
RN
VH
C in
dét
ecta
ble
(%
)
145/276 145/285 224/265 224/282 219/254 219/281 177/205 177/251
Per protocole
ITT
S4 S8 S12 S16
CUPIC : Efficacité du Télaprevir
0
20
40
60
80
1 1
37 37
61 58 61
71
Hézode , EASL 2012, A 8
Mal
ades
ave
c A
RN
VH
C in
dét
ecta
ble
(%
)
2/155 2/155
S4 S8 S12 S16
55/149 55/150 88/144 88/151 89/126 89/146
Per protocole
ITT
CUPIC : Efficacité du Bocéprévir
90
Malades, n (%) Telaprevir
(n = 296)
Effets indésirables graves (EIG)* *407 EIG chez 144 malades
144 (48,6 %)*
Arrêts prématurés liés aux EIG 43 (14,5 %)
Décès Septicémie, choc septique,
pneumopathie, rupture de VO,
encéphalopathie, cancer
pulmonaire
6 (2,0 %)
Infection (Grade 3/4) 26 (8,8 %)
Décompensation hépatique
(Grade 3/4) 13 (4,4 %)
Rash
Grade 3
Grade 4 (SCAR)
20 (6,8 %)
2 (0,7 %)
Anémie
Grade 2 (8,0 - < 10,0 g/dl)
Grade 3/4 (< 8,0 g/dl)
Utilisation EPO
Transfusion sanguine
58 (19,6 %)
30 (10,1 %)
168 (56,8 %)
45 (15,2 %)
SCAR : severe cutaneous adverse reaction Hézode C, EASL 2012, Abs. 8
CUPIC : Tolérance du Télaprévir et du Bocéprévir
Malades, n (%) Boceprevir
(n = 159)
Effets indésirables graves (EIG) ** 158 EIG chez 61 malades
61 (38,4 %)*
Arrêts prématurés liés aux EIG 12 (7,4 %)
Décès Infection pulmonaire, sepsis
2 (1,3 %)
Infection (grade 3/4) 4 (2,5 %)
Décompensation hépatique
(grade 3/4) 7 (4,4 %)
Rash
Grade 3
Grade 4 (SCAR)
0
0
Anémie
Grade 2 (8,0 - < 10,0 g/dl)
Grade 3/4 (< 8,0 g/dl)
Utilisation EPO
Transfusion sanguine
36 (22,6 %)
16 (10,1 %)
105 (66,0 %)
17 (10,7 %)
Poordad, EASL 2012, A1419
Réponse Fin TT RVS Rechute
↓ dose de RBV
EPO
Réponse virologique : 1ère stratégie
Pati
ents
(%
) Anémie au cours de la trithérapie avec le bocéprevir :
la diminution de dose de ribavirine est possible
Interactions réciproques entre ARV et
Télaprévir (TVR) ou Bocéprévir (BOC)
Van Heeswijk R, CROI 2011, A119; Garg V, CROI 2011 A629;
Van Heeswijk R, ICAAC 2011, A1738a;
Kakuda T, IWCPHT 2012, A018; DDL AFSSAPS Fev 2012;
ARV TVR ARV (Cmin)
ARV TVR (Cmin)
APV/r 56 % 30 %
ATV/r 85 % 15 %
DRV/r 42 % 32 %
LPV/r 14 % 52 %
RTV (100 mg bid) - 75 % (TVR 250 mg bid)
32 % (TVR 750 mg bid)
EFV 10 % 11 %
25 % (TVR 1125 mg tid)
48 % (TVR 1500 mg bid)
ETR 25 %
RPV 89 % 13 %
RAL 31 % ( 37 % G-RAL)
ARV BOC ARV (Cmin)
ARV BOC (Cmin)
APV/r - -
ATV/r 49 %
DRV/r 59 % 32 %
LPV/r 43 % 45 %
EFV - 44 %
ETR 29 % 12 %
RPV - -
RAL
Van Heeswijk R, CROI 2011, A119; Kassera C, CROI 2011, A118;
DDL AFSSAPS Fev 2012; de Kanter C, CROI 2012, A772LB;
Hammond KP, IWCPHT 2012, A015
Associations ARV et IP VHC
• A priori possible
– NRTI, T20
– ETR
• A priori possible
– NRTI, T20
– ETR, RPV
BOCEPREVIR TELAPREVIR
• Autorisé
–TDF
–RAL
–ATV/r + STP
(expert pharmaco++)
• Autorisé
–TDF
–RAL
–ATV/r
–EFV + TVR 1125 mg bid
• Non recommandé
– LPV/r, DRV/r
– EFV
• Non recommandé
– DRV/r, LPV/r, FAPV/r
Ingiliz P, Liver Int 2012
Management of HIV-HCV coinfected G1 patients according to fibrosis stage and prior treatment outcome
Hépatite virale E
Chronic hepatitis E in the immunosuppressed: A new source of trouble?
Bihl F, J Hepatol 2009
Persistent Carriage of Hepatitis E Virus in Patients with HIV Infection
Dalton HR, NEJM 2009
Pathogenesis and treatment of Hepatitis E virus infection
Wedemeyer H, Gastroenterol 2012
Hepatitis E Hoofnagle JH, NEJM 2012
Worldwide prevalence of HEV and the geographic distribution of the different HEV genotypes
Wedemeyer, Gastroenterol 2012
Worldwide prevalence of HEV and the geographic distribution of the different HEV genotypes
Wedemeyer, Gastroenterol 2012
Epidémiologie : Modalités de transmission
• Indirecte par ingestion d’eau contaminée par les excréments humains
• Ingestion de foie/viande de sanglier, porc et cerf cru(e) ou peu cuit(e)
• Transmission materno-fœtale par passage transplacentaire au cours du troisième trimestre
• Rare transmission par transfusion
• Zoonose : réservoir animal
– Porcs
– Bovins
– Cervidés
– Caprins
– Ovins
– Rats
Wedemeyer, Gastroenterol 2012 Hoofnagel NEJM 2012
T
Morbidité et mortalité maternale et fœtale élevée
en cas de transmission verticale
Hépatites sub-fulminantes sur hépatopathie chronique sous-jacente
Manifestations extra-hépatiques : - Polyradiculnévrite, Guillain–Barré, neuropathie périphérique, ataxie et confusion - Arthrite, pancréatite, anémie aplastique
Wedemeyer, Gastroenterol 2012 Hoofnagel NEJM 2012
Immunodéprimés : - Transplantation d’organes - Chimiothérapie - VIH+
Traitement Hépatite chronique - Ribavirine 600-800 mg/j - Durée mal définie Hépatite aiguë sévère Vaccination
Hépatites E aiguës diagnostiquées au laboratoire de virologie CHRU-Lille (04/2011-09/2012)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
avr-
11
mai-11
juin
-11
juil-
11
août-
11
sept-
11
oct-
11
nov-1
1
déc-1
1
janv-1
2
févr-
12
mars
-12
avr-
12
mai-12
juin
-12
juil-
12
août-
12
sept-
12
Eff
ecti
f
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Hommes Femmes
Po
urc
enta
ge
L’hépatite E dans le Nord-Pas-de-Calais
40
42
44
46
48
50
52
54
56
58
60
Hommes Femmes H+F
Ag
e
63 cas
Proportion Hommes/Femmes Age moyen
55.9
50.2
54.5 78
22
Formes sévères chez des patients cirrhotiques
Baras A, Bocket L, CHRU Lille, Données personnelles
VHE: diagnostic virologique
Diagnostic direct
Détection du génome viral par biologie moléculaire
Preuve de la présence virale dans le sang ou les selles
Diagnostic indirect Détection des anticorps
(IgG/IgM)
Evolution des marqueurs
Baras A, Bocket L, CHRU Lille
VHE: diagnostic virologique
IgG +/ IgM+
Infection en cours
Immunisation ancienne
Infection débutante?
Faux positif?
Infection débutante?
En pratique
Sérologie à contrôler
PCR sang et/ou selles en cas de forte
suspicion
IgG -/ IgM+ IgG +/ IgM- IgG- / IgM-
Baras A, Bocket L, CHRU Lille