GREFFE D’UTERUSEXPERIENCES ANIMALES ET HUMAINES

Dr Gauthier Tristan, Dr Piver Pascal, Pr Aubard Yves.

9 ème Séminaire en Gynécologie-

Obstétrique/Néonatologie/Anesthésie

• Depuis 50 ans : greffe d’organes vitaux :

- rein → 1954 - foie, coeur → 1967 - cœur - poumon → 1981

• Depuis quelques années : greffes d’organes ou tissus composites non vitaux :

main, face, langue, paroi abdominale, ovaires, pénis…

Pourquoi pas l’utérus ?

INDICATIONS

• ♀ sans utérus

Hystérectomie pour néoplasie

Hystérectomie d’hémostase

Agénésie utéro-vaginale: Syndrome de Rokitansky-Kuster-Hauser

(1/5000)

• ♀ avec utérus

Synéchies utérines complètes (Syndrome d’Asherman)

Irradiation utérine

ALTERNATIVE

• Grossesse de substitution Interdite en France 400 naissances estimées

• Adoption

• Intérêt : mère génétique, porteuse et sociale

HISTORIQUE

• Premières expérimentations animales dans les années 60-70

• Objectif de traiter les infertilités d’origine tubaire et utérine

• Auto-transplantation

• Omentopéxie ou anastomoses vasculaires

• Supériorité des anastomoses vasculaires *

• FIV: réduction des indications et de l’intérêt

* Barzilai A, Paldi E, Gal D et al. Autotransplantation of the uterus and ovaries in dog. Isr J Med Sci. 1973; 9: 49-52.

EXPERIMENTATIONS

ANIMALES

Brännström (Suède) Del Priore (Etats-Unis) Ramirez (Colombie)

Prélèvement et

Transplantation

V iliaque int

A iiliaque int

Vx iliaques ext

Tronc ombilico-utérin

V utérines

uterus

BRÄNNSTRÖM et al

• 42 Souris syngéniques• Prélèvement en bloc• Transplantations hétérotopiques• Utérus natif conservé• Anastomoses aorto-aortiques et cavo-caves• Contrôle doppler• Histologie à 8 semaines

El-Akouri RR, Kurlberg G, Dindelegan G et al. Heterotopic uterine transplantation by vascular anastomosis in the mouse. Journal of Endocrinology. 2002; 174: 157-166.

Aorte

Utérus natif

Utérus donneuse

BRÄNNSTRÖM et al

• 42 Souris syngéniques• Prélèvement en bloc• Transplantations hétérotopiques• Utérus natif conservé• Anastomoses aorto-aortiques et cavo-caves• Contrôle doppler• Histologie à 8 semaines

El-Akouri RR, Kurlberg G, Dindelegan G et al. Heterotopic uterine transplantation by vascular anastomosis in the mouse. Journal of Endocrinology. 2002; 174: 157-166.

DEL PRIORE et al

• 27 Macaques• Prélèvement en bloc avec la

vascularisation iliaque commune• Allo-transplantations orthotopiques• Sites d’anastomoses préférentiels : vx

iliaques internes• Ciclosporine• Contrôle doppler

Del Priore G, Schlatt S and Malanowska-Stega J. Uterus Transplant Techniques in Primates: 10 years' experience.

Experimental and Clinical Transplantation. 2008; 6.

Aorte

Iliaque primitive

Iliaque externe

Iliaque interneArtère utérine

DEL PRIORE et al

• 27 Macaques• Prélèvement en bloc avec la

vascularisation iliaque commune• Allo-transplantations orthotopiques• Sites d’anastomoses préférentiels: vx

iliaques internes• Ciclosporine• Contrôle doppler

Del Priore G, Schlatt S and Malanowska-Stega J. Uterus Transplant Techniques in Primates: 10 years' experience.

Experimental and Clinical Transplantation. 2008; 6.

RAMIREZ et al

• 10 allogreffes chez la brebis

• Anastomoses vx utérins → vx utérins (microscope)

• Ciclosporine, Corticothérapie

• Doppler

• Histologie à 6 mois:

morpho normale dans 6 cas sur 10Ramirez ER, Ramirez DK, Pillari VT et al. Modified uterine transplant procedure in the sheep model. Journal of Minimally Invasive Gynecology. 2008; 15: 311-4.

Aorte

Iliaque primitive

Iliaque externe

Iliaque interneArtère utérine

RAMIREZ et al

• 10 allogreffes chez la brebis

• Anastomoses vx utérins → vx utérins (microscope)

• Ciclosporine, Corticothérapie

• Histologie à 6 mois:

morpho normale dans 6 cas sur 10Ramirez ER, Ramirez DK, Pillari VT et al. Modified uterine transplant procedure in the sheep model. Journal of Minimally Invasive Gynecology. 2008; 15: 311-4.

Conservation ex-vivo

• Chez la souris :

conservation 24 H à 4°C dans une solution Belzer morpho et activité contractile conservées pas d’incidence sur la fertilité

El-Akouri RR, Wranning CA, Molne J et al. Pregnancy in transplanted mouse uterus after long-term cold ischaemic preservation. Human Reprod. 2003; 18: 2024-30.

• Chez la brebis :

conservation 1 H avant auto-transplantation pas d’↑ de l’acidose et de l’activité anti-

oxydante

Brännström M, Wranning CA, Enskog A et al. O-196 Transplantation of the sheep uterus - methodology, reperfusion events and long term effects. Fertil Steril. 2006; 86: 84.

Grossesses après greffe utérine ?

• Après autotransplantation chez le chien, la brebis … (1960-1970)

• Après transplantation hétérotopique chez la souris syngénique

• Pas de grossesses publiées à ce jour après allogreffe utérine chez la brebis et le singe

Résultats en attente

Temoin Utérus natif

Utérus greffé

9/12 8/12

El-Akouri RR, kurlberg G and Brännström M. Successful uterine transplantation in the mouse: pregnancy and post-natal development of offspring. Human Reproduction. 2003; 18: 2018-23

8/13

• Après autotransplantation chez le chien, la brebis … (1960-1970)

• Après transplantation hétérotopique chez la souris syngénique

• Pas de grossesses publiées à ce jour après allogreffe utérine chez la brebis et le singe

Résultats en attente

Expériences humaines

Greffe utérine avec donneur vivant

• Une tentative en 2000• Arabie saoudite• Après expérimentations sur le babouin

• Donneuse :

46 ans, pathologie ovarienne bénigne Hystérectomie élargie. Plaie de l’uretère !

• Receveuse :

26 ans Atcd d’hystérectomie d’hémostase Greffe orthotopique Prolongement de la vascularisation utérine avec des veines saphènes Anastomoses → vx iliaques externes Immunosupression: Ciclosporine, Azathioprime, Corticothérapie

• Evolution : Nécrose à J99 (torsion du greffon)Fageeh W, Raffa H, Jabbad H et al. Transplantation of the human uterus. Int J Gynaecol Obstet. 2002; 76: 245-51.

Prélèvement chez un donneur en étatde mort cérébrale

(Del Priore)

• Morbidité d’une hystérectomie élargie chez le donneur

• 7 prélèvements chez des femmes de 16 à 45 ans

• Prélèvements multi-organes

• Prélèvement utérin en bloc avec vascularisation iliaque

• Conservation maximale de la vascularisation utérine

• Meilleure reproductibilité des macro-anastomoses

• Biopsies à H 12: pas de modification morpho

Del Priore G, Stega j, Sieunarine K et al. Human uterus retrieval from a multi-organ donor. Obstet Gynecol. 2007; 109: 101-4.

Aorte

Iliaque primitive

Iliaque externe

Iliaque interneArtère utérine

Prélèvement chez un donneur en étatde mort cérébrale

(Del Priore)

• Morbidité d’une hystérectomie élargie chez le donneur

• 7 prélèvements chez des femmes de 16 à 45 ans

• Prélèvements multi-organes

• Prélèvement utérin en bloc avec vascularisation iliaque

• Conservation maximale de la vascularisation utérine

• Meilleure reproductibilité des macro-anastomoses

• Biopsies à H 12: pas de modification morpho

Del Priore G, Stega j, Sieunarine K et al. Human uterus retrieval from a multi-organ donor. Obstet Gynecol. 2007; 109: 101-4.

Tolérance de l’utérus humain à l’ischémie froide

• Conservation de fragments utérins dans solution

de Belzer

• 6 heures de conservation

• Histologie myométriale et endométriale normale

• Activité contractile préservée

• Rappel : cœur → 6H

rein → 36H

Wranning CA, Mölne J, El-Akouri RR et al. Short-term ischaemic storage of human uterine myometrium.

Basic studies towards uterine transplantation. Human Reprod. 2005; 20: 2736-44.

L’immunosuppression

• Depuis 40 ans, plusieurs cas de grossesse après greffe rénale, hépatique, voire cardiaque

• Sous azathioprine, ciclopsorine et corticothérapie

• Fertilité non diminuée

• Taux de rejet non augmenté par la grossesse

• Attendre 24 mois

• Immunosupression temporaire !!!

Framarino dei Malatesta M, Rossi M, Rocca B et al. Fertility following solid organ transplantation. Transplantation proceedings. 2007; 39: 2001-4.

CONCLUSION

• Techniquement possible• Prélèvement en bloc de l’utérus au sein d’un

prélèvement multi-organe• Tolérance prolongée à l’ischémie froide• Immunosuppression: pas un obstacle à priori• Attente des résultats des grossesses après

transplantation allo-génique chez la brebis et le singe

• Avant d’envisager une grossesse après greffe utérine chez la femme …. dans un avenir proche

• Pb éthique