Enqute de pratique dclare sur lutilisation de la L-Asparaginase dans les leucmies aigus de lenfant Dr. Vronique Le Cam-DuchezDr Jeanne-Yvonne BorgDr. Brigitte Pautard

SHIPCommission thrombose et hmostase pdiatrique

Effets de la L-asparaginase sur lhmostaseDiminution de la synthse hpatique des protines L asparagine dpendantes :Hypofibrinognmie,Diminution de l'antithrombineHypo albuminmie.

L-asparaginase et risque thrombotique chez les patients atteints de LAL2 mtaanalyses 1 chez lenfant : Caruso, Blood 200617 tudes prospectives (n=1752)5,2 % de thromboses symptomatiques2,9 % de TVC2,3 % de MI EPDiscussion sur limpact des thrombophilies constitutionnelles1 chez ladulte : Caruso, Blood 200713 tudes prospectives (n=323)5,9 % de thromboses veineuses symptomatiques la phase dinduction

tude franaise rtrospective : CAPELAL Haematologica 2008Fibrinogne Diminution progressive jusqu la 5me cure Nadir moyen 1,1 g/L< 0,8 g/L chez 39 % des patientsAntithrombineNadir moyen = 59 % la 4me perfusion< 60 % chez 50 % des patientsSurvie sans maladie moins bonne si thromboseDiminution des thromboses si perfusion dantithrombine

Enqute de pratique dclare2 parties dans cette enqute :La premire sur lutilisation pratique de la L-asparaginase chez lenfant avec la conduite en fonction des taux de fibrinogne et dantithrombineLa seconde sur la ralisation ou non dune bilan de recherche de facteurs biologiques de risque de thromboseLe questionnaire a t prpar par lquipe dhmostase de Rouen puis corrig et amend par Thomas Lecompte (GEHT), Marie-Franoise Hurtaud (commission pdiatrie du GEHT) et accept par Brigitte Pautard (Commission thrombose et hmostase pdiatrique de la SHIP)

1re partie

2me partie

22 Rponses : 3 rponses "non applicables" : Dr MC Vergnes (Bordeaux), Dr V Eschwge (St Antoine), Dr M Dreyfus (Bictre)

Premire partie de l'enqute OUINON Faites vous une dtermination quotidienne de la concentration plasmatique : de fibrinogne ? 15 4 d'antithrombine ? 12 7 Autres : (protine C, protine S) 1 14Si OUI avez-vous la rponse au jour le jour ? 13 1 sf fibri

A propos du fibrinogne OUINON Faites vous une dtermination quotidienne de la concentration plasmatique : de fibrinogne ? 15 4 Quelle attitude adoptez-vous vis vis du rsultat de fibrinogne ? Traitement Substitutif ? 6 13 Si OUI lequel ?Clottagen 4Autres .. ___________? Au dessous de quelle concentration ?_0,5 g/l : 4 cas - < 1g/l : 1cas

Recul de la prochaine cure de Kidrolase ? 11 3 Au dessous de quelle concentration ?____ 0,5 g/l : 15 cas ________Reprise des cures sur quel critre ? >0,5 g/l : 10 cas > 0,8 g/L : 1 cas - >1 g/L : 1 cas 0,7 1 g/l spontan : 1 cas

Fibrinogne : 15 OUI 11 ne font pas de traitement substitutif mais dcalent la cure de L asparaginase quand le fibrinogne est au dessous de 0,5 g/L (1 NR)le taux de fibrinogne pour la reprise de la cure est variable :Le plus souvent : >0,5 g/l (8 cas)1 cas > 1 g/L1 non rpondu4 font un traitement substitutifPar Clottagen (2 Oui, 2 NR) Au dessous de 0,5 g/L (3 dont 1 prcise aprs 24H arrt de Kidrolase, 1NR)2 dcalent aussi la cure jusqu' ce que le fibrinogne soit remont au dessus de 0,5 g/L

Fibrinogne : 4 NON 2 ne font pas de traitement substitutif mais dcalent la cure de L asparaginase quand le fibrinogne est au dessous de 0,5 g/Lle taux de fibrinogne pour la reprise de la cure est variable :> 0,5 g/l (1 cas)> 0,8 g/L (1 cas)2 font un traitement substitutifPar Clottagen au dessous de 0,5 g/L ou de 1g/LOu dcale la cure jusqu' ce que le fibrinogne soit remont au dessus de 0,7 1 g/L spontanment !

A propos de l'antithrombine OUINON Faites vous une dtermination quotidienne de la concentration plasmatique : d'antithrombine ? 12 7 Quelle attitude adoptez-vous vis vis du rsultat de l'antithrombine ? Traitement de compensation ? 14 3 Si OUI lequel ?Aclotine 14Autres .. ___________? Au dessous de quelle concentration ?____50% : 1 cas 60% : 7 cas 60-65% : 1 cas 65% : 1 cas 70 % : 2 cas 80 % : 1 cas

Recul de la prochaine cure de Kidrolase ? 2 10 Au dessous de quelle concentration ?____ 60% : 1cas 65% : 1 cas Reprise des cures sur quel critre ? 70% spontan : 1 cas

Antithrombine : 12 OUI Parmi les 12 OUI, 2 quipes ne font pas le dosage rellement quotidiennement mais seulement 1 jour /210 font un traitement substitutif par AclotineAu dessous d'un taux variable d'antithrombine < 50 % : 1 cas< 60 % : 6 cas< 70 % : 3 cas< 80% : 1 casRecul de la cure (9 NON, 1NR)1 seule quipe ne fait pas de traitement substitutif mais recule la cure de L asparaginase quand l'antithrombine est < 60%

Antithrombine : 7 NON Parmi les 7 NON, 2 quipes n'ont rien rpondu la suite de l'enqute concernant l'antithrombine3 font un traitement substitutif par AclotineAu dessous d'un taux variable d'antithrombine < 60 % : 1 cas< 65 % : 1 cas< 60 - 65 % : 1 cas ou recule la cure endessous de 65% et ne la reprend que si la remonte spontane atteint 70 %Recul de la cure (9 NON, 1NR)1 seule quipe ne fait pas de traitement substitutif mais n'a pas rpondu sur le recul de la cure1 quipe ne fait pas de traitement substitutif et ne recule pas la cure

Deuxime partie de l'enqute OUINON Demandez-vous systmatiquement un "bilan de thrombophilie" chez tous les patients qui vont recevoir de la Kidrolase 12 7 Si OUI, Quels tests demandez-vous ? ________variable+++_________Quand le demandez-vous ?_____________au diagnostic: 12 cas__________ Attendez-vous les rsultats pour dbuter la Kidrolase ? 4 13 S'il est positif, modifiez-vous votre attitude thrapeutique ? 13 4Une anticoagulation prventive est-elle ralise ? 13 2 Si OUI laquelle ? HBPM13laquelle, posologie _______________________variable+++__________Autres .. ________? Une surveillance biologique est-elle ralise (activit anti-Xa) 8 5 Si OUI quelle est l'activit anti-Xa souhaite ?_ variable+++__________

Si vous ne le demandez pas systmatiquement dans quelles circonstances le faites-vous ? _______________________variable+++__________

A propos de la recherche de facteurs biologiques de risque de thrombose :12 quipes font systmatiquement un bilan la recherche de facteurs de risque de thrombose7 quipes ne le font que dans certains cas :Antcdent de thrombose chez un apparent du 1er degr : 1 casAntcdent familial de thrombose ou facteur de risque particulier : 2 cas (dont 1 o cela semble dpendre du mdecin qui prend en charge)Antcdent personnel de thrombose chez l'enfant : 1 casSurvenue d'une thrombose lors d'une prcdente cure de L-asparaginase chez l'enfant : 1 cas2 non rpondus

Ces bilans comprennent des analyses variables 13 quipes seulement ont rpondu la question des analyses demandes dans ce cadre :1 bilan de thrombophilie complet ?Protine C, Protine S: 11 cas - Antithrombine : 10 casMutation Leiden du facteur V : 12 casMutation 20210A du facteur II : 10 casPolymorphisme de la MTHFR : 4 casHomocystine totale plasmatique : 5 casAnticoagulant circulant : 3 casAc anti-phospholipides ou anti-cardiolipine et anti-b2GPI : 3 casRsistance la protine C active : 3 casFacteurs VIII, IX : 2 cas ; XI, XII : 1 cas facteur VIII : 1 casLipoprotine a : 2 casCholestrol / triglycrides : 1 cas

Parmi les 12 qui font systmatiquement le bilan:Toutes le font au moment du diagnostic de leucmie aigu9 d'entre elles n'attendent pas le rsultat pour dbuter la L-asparaginaseDans 7 cas si le bilan est positif, il y a modification de l'attitude thrapeutique avec mise en route d'une anticoagulation prventiveDans 2 cas il n'y a pas de modification et pas d'utilisation d'anticoagulant3 attendent les rsultats pour dbuter les cures de L-asparaginase :Dans 2 cas il y a modification de l'attitude thrapeutique avec utilisation d'une anticoagulation prventiveDans 1 cas il n'y a pas de modification thrapeutique car il y a de toutes faons utilisation d'une anticoagulation prventive

Parmi les 7 qui ne font pas systmatiquement le bilan:2 n'ont pas rpondu la suite du questionnaire4 d'entre elles n'attendent pas le rsultat pour dbuter la L-asparaginase mais modifient leur attitude thrapeutique avec mise en route d'une anticoagulation prventive1 attend les rsultats pour dbuter les cures de L-asparaginase et modifie son attitude thrapeutique avec utilisation d'une anticoagulation prventive.

Modalits d'utilisation des anticoagulantsQuelle que soit la raison pour laquelle un traitement anticoagulant est utilis, les modalits thrapeutiques sont variables Dans les 13 rponses positives concernant l'utilisation d'une anticoagulation prventive13 utilisent une HBPMLovenox prophylactique : 2 cas - dose prophylactique mdecine : 1 casLovenox : 60 U/Kg/jr : 1 cas Lovenox : 100 U/kg/jr : 1 casHBPM : 0,05 ml/10 Kg : 1 cas - Hparine isocoagulante : 1 casLovenox en fonction du poids : 0,1 ml si 10 kgSurveillance activit anti-Xa : OUI dans 8 cas Activit anti Xa souhaite : 0,1 0,5 : 1 cas- 0,1 0,3 : 1 cas0,2 0,3 : 1 cas- < 0,4 : 1 casDpistage d'un surdosageNON dans 5 cas

Conclusions Cette enqute de pratique dclare montre une htrognit variable dans les pratiqueAssez peu importante en matire de traitement substitutif concernant le fibrinogne ou l'antithrombinePlus importante en matire de recherche de facteurs biologiques de risque de thromboseEt en matire d'anticoagulation La question reste : faut-il tenter d'homogniser ces pratiques ?Si oui sur quelles bases ? tude prospective multicentrique ?