Gastroparésie:Aspects cliniques

et nouvelles modalités thérapeutiques

S Bruley des Varannes

Symposium « Les Troubles Fonctionnels Digestifs »ALGER 25 avril 2010

Gastroparésie : généralités

Prévalence• Symptômes de gastroparésie ≤ 4%• Diabétiques

- 5-12% des patients ont des symptômes- 30-50% retard de VG

• Dyspeptiques- 25-50% retard de VG ou symptômes

Etiologies des gastroparésies

Soykan et al. Dig Dis Sci 1998;43:2398-404

Gastroparésie : causes médicamenteuses

√ Anticholinergic agents√ Antidepressants√ ß-adrenergic agonists√ Calcium channel blockers√ Ganglion-blocking agents√ Levodopa√ Nicotine√ Octreotide√ Opiates√ Tranquillizers√ Vincristine

Koch Dig Dis Sci 1999; 44:1061-75

La coordination antro-pyloro-duodénale : un facteur clef

La coordination antro-pyloro-duodénale

Phases

1 - Propulsion

2 - Evacuation et rétropropulsion

3 - Rétropropulsion et broyage

Koch et al. Dig Dis Sci 1999; 44: 1061-75

Anomalies neuromusculaires au cours de lagastropathie diabétique

Meal

BA

G V

OL

UM

E (

mL

)

TIME (min)

0 30 60 90 120

Vmax

Vmax

response duration

control volume100

500

300

700

0

200

400

600

La prise alimentaire induit une relaxation rapideet ample de l’estomac proximal

Relaxation gastrique post-prandiale dans la dyspepsie

1201059075604530150

300

200

100

0

ContrôlesDyspepsie

Temps (min)

∆V (mL)

*

** ** *****

Zerbib et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999

Vidange Gastrique des différents nutriments

• Nausées – vomissements – plénitude post prandiale• Vomissements répétés tardifs (à distance du repas)• Symptômes de dyspepsie fonctionnelle

(chevauchements +++)• Médiocre corrélations clinico-fonctionnelles dans la

dyspepsie fonctionnelle.• Evaluation retentissement nutritionnel - qualité de vie

Gastroparésie : Aspects cliniques

Cinétiques de vidange gastrique des solides et des liquides

Gastroparésie : mesurer la vidange gastrique

• Scintigraphie : la référence• Isotope stable 13C octanoate• Ultrasonographique• IRM • SPECT• Capsule télémétrique SmartPill® • Marqueurs radio-opaques• EGG – Barostat – manométrie antro-duodénale

Breath test aux isotopes stables

• 13C-sodium octanoate solid• Absorption duodénale – foie – oxydation• Détection du 13CO2 air expiré

• Ratio 13CO2/12CO2

• Bonne reproductibilité diagnostique• Pas de superposition valeurs scinti/ valeurs BT

Single photon emission computed tomography (SPECT) images

Fasting Postprandial

IRM Repas marqué gadolinium

Gastroparésie : approche thérapeutique

prokinétiquesHygiène de vieSupport diététiques

antiémétiques analgésiques

Gastroparésie(>10% de rétention isotopique après 4h)

Gastroparésie : Hygiène de vieSupports diététiques

• Equilibre hydro-électrolytique - glycémique• Pauvre en fibres alimentaires - graisses• Fragmentation repas (4-6/j) – mixés / liquides• Solutions liquides nutritives • Activités physiques - post-prandiales ?

Gastroparésie : prokinétiques(30 min avant repas + coucher)

• Métoclopramide• Dompéridone• Erythromycine • Cisapride – Tegaserod• Futur ? :

- Antagonistes D2- agonistes sérotonine (itopride, sulpiride, rensapride, mosapride …)

- Agonistes des motilines R (azithromycine, mitemcinal, atilmotin, ghréline…)

- Autres (CCK1 antagonistes, Histamine blockers …)

Erythromycine : activité motrice gastro-duodénale. Neural receptor seems more

sensitive to erythromycin than muscle receptor

Coulie et al., Gut 1998;43:395-405

i.v. Erythromycin 40 mg i.v. Erythromycin 200 mg

Erythromycin Causes a Dramatic Increase in the Gastric Emptying Rate in Diabetic Gastroparesis

Healthy subjects

Placebo

Erythromycin 200 mg

Janssens et al., N Engl J Med 1990

Bruley des Varannes et al., Gastroenterology 1995;109:32-9.

Erythromycin Increases Proximal Gastric Tone

Gastroparésie : antiémétiques

• Phénothiazines• 5HT3 antagonistes• Anti-histamine H1

• Antidépresseurs TC faibles doses• Autres (cannabinoïdes, benzodiazépines, anti NK1…)

Gastroparésie : électrostimulation gastrique

Justificatifs Electrostimulation Gastrique

La prise en charge thérapeutique des gastroparésies est difficile, et l'efficacité des traitements médicaux dans les formes sévères est médiocre.

Dans la gastroparésie, il existe des anomalies de l'activité myoélectrique gastrique (dysrythmies, brady- tachy- gastrie, couplage électromécanique inconstant...).

Les ondes lentes déterminent le rythme des potentiels de pointe surajoutés

(responsables des contractions)

Stimulation électrique gastriqueIntérêts cliniques

La stimulation électrique antrale, permanente et à une fréquence supra-physiologique, peut modifier l'activité électro-mécanique gastrique. Chez des patients ayant une gastroparésie sévère et résistante aux traitements, la stimulation électrique antrale :

- réduit significativement la fréquence des vomissements- améliore la cinétique de VG chez quelques patients- améliore l'état nutritionnel (sevrage de nutrition artificielle)

et pourrait représenter une thérapeutique de la gastroparésie.Ces résultats justifient la mise en oeuvre d'une étude contrôlée (en cross over).

Procédure de stimulationProcédure de stimulation

Electrodes Electrodes corporéo-antralescorporéo-antrales

Fréquence de l’activité électrique gastrique

en réponse à la stimulation électrique chez le chien

00

11

22

33

44

55

66

baselinebaseline 3.03.0 4.54.5 9.09.0 20.020.0 30.030.0

Pacing frequencyPacing frequency

cycles/mincycles/min

FréquenceFréquence

(cycles/min)(cycles/min)

Familoni et al Dig Dis Sci 1997

Activité Contractile GastriqueActivité Contractile Gastrique en Réponse à la Stimulation Electriqueen Réponse à la Stimulation Electrique

Familoni et al Dig Dis Sci 1997

1 min

Activité mécanique gastrique basale

Activité mécanique gastrique 3 cpm

Activité mécanique gastrique 4,5 cpm

Activité mécanique gastrique 30 cpm

• Stabilité du rythme électrique de base

• Entraînement électro-mécanique aux fréquences de stimulation élevées

• Stimuli longsRégularisation rythme électrique de base

• Stimuli courtsRéduisent nausées-vomissements (médiation vagale)

Stimulation Electrique Gastrique - Synthèse

Etude pilote : ObjectifEtude pilote : Objectif

Evaluer la faisabilité et l'efficacité clinique de la stimulation électrique gastrique par des électrodes insérées dans la musculeuse antrale, et reliées à un stimulateur implanté, pendant une période d'un an chez des malades ayant une gastroparésie sévère

GEMS Study GroupGEMS Study GroupDigestion 2002:66:204-12.Digestion 2002:66:204-12.

Procédure de stimulationProcédure de stimulation

Stimulation Itrel III®Stimulation Itrel III®• • 12 c.p.m.12 c.p.m.• • 5 mA5 mA• • 2 x 330 ms (intervalle 70 ms)2 x 330 ms (intervalle 70 ms)

Electrodes corporéo-antralesElectrodes corporéo-antrales

GEMS Study GroupGEMS Study GroupDigestion 2002:66:204-12.Digestion 2002:66:204-12.

Malades étudiésMalades étudiés

Suivi

• • 38 patients 38 patients - 28 femmes, 10 hommes- 28 femmes, 10 hommes• • Age 36 ans (18-49)Age 36 ans (18-49)• • Ancienneté de la gastroparésie 5,9 ans (1 - 20)Ancienneté de la gastroparésie 5,9 ans (1 - 20)• • EtiologieEtiologie - - idiopathique idiopathique n = 24n = 24

- diabétique- diabétique n = 9n = 9- postchirurgicale - postchirurgicale n = 5n = 5

• • Implantation permanente Implantation permanente n = 33n = 33- exclusion en cours ou après phase 1- exclusion en cours ou après phase 1 n = 5n = 5

• • Suivi à Suivi à . 3 mois. 3 mois n = 25n = 25. 6 mois. 6 mois n = 22n = 22. 12 mois . 12 mois n = 23n = 23

GEMS Study GroupGEMS Study GroupDigestion 2002:66:204-12.Digestion 2002:66:204-12.

Effets de la stimulation électrique gastrique Effets de la stimulation électrique gastrique sur les vomissements* sur les vomissements*

Médianes (1er et 3 ème quartiles) - * p < 0,05 Test de WilcoxonMédianes (1er et 3 ème quartiles) - * p < 0,05 Test de Wilcoxon

Vomissements/ Vomissements/ semainesemaine

stimulationstimulationtemporairetemporaire

n=38n=38

2020

00

1010

3030

4040

33 66 1212 moismois

n=25n=25 n=22n=22 n=19n=19

prépré postpost

** ** ** **

GEMS Study GroupGEMS Study GroupDigestion 2002:66:204-12.Digestion 2002:66:204-12.

* : idem nausées* : idem nausées

Stimulation provisoire 3 mois 6 mois 12 mois

Patients * 34/38 21/31 22/30 15/29Améliorée 8 (24) 9 (41) 11 (50) 7 (47)Identique 17 (50) 11 (52) 8 (36) 6 (40)Ralentie 9 (26) 1 (5) 3 (14) 2 (13)

Effets de la stimulation électrique gastrique Effets de la stimulation électrique gastrique sur la vidange gastrique isotopique des solides sur la vidange gastrique isotopique des solides

GEMS Study GroupGEMS Study GroupDigestion 2002:66:204-12.Digestion 2002:66:204-12.

Effets de la désactivation du stimulateurEffets de la désactivation du stimulateur

• • A 6 moisA 6 mois n = 26n = 26- Refus de désactivation- Refus de désactivation n = 1n = 1- Demande de réactivation < 1 sem- Demande de réactivation < 1 sem n = 7n = 7- Accentuation des symptômes- Accentuation des symptômes n = 8n = 8- Absence de modification- Absence de modification n = 8n = 8- Amélioration des symptômes- Amélioration des symptômes n = 2n = 2

• • Passage "spontané" en "off"Passage "spontané" en "off" n = 7n = 7- Réapparition des symptômes- Réapparition des symptômes n = 7n = 7

GEMS Study GroupGEMS Study GroupDigestion 2002:66:204-12.Digestion 2002:66:204-12.

Effets sur le poids et le traitement généralEffets sur le poids et le traitement général

• PoidsGain moyen à 12 mois (n = 23) : 8,7% (p = 0.007)

• Support nutritionnelEntéral Basal : n = 11 12 mois : n = 3Parentéral Basal : n = 3 12 mois : n = 2

• Prokinétiques - antiémétiquesProkinétiques Basal : n = 20 12 mois : n = 8Antiémétiques Basal : n = 13 12 mois : n = 8

GEMS Study GroupGEMS Study GroupDigestion 2002:66:204-12.Digestion 2002:66:204-12.

Conclusions

La stimulation électrique antrale permanente chez des patients ayant une gastroparésie sévère et résistante aux traitements :

- réduit significativement la fréquence des vomissements- améliore la cinétique de VG chez quelques patients- pourrait représenter une thérapeutique de la gastroparésie.

Ces résultats justifient la mise en oeuvre d'études contrôlées (en cross-over).

FIN

Pharmacotherapy of GI motility disorders: present and future

√ Present√ Approved drugs : metoclopramide,

domperidone and cisapride√ Drugs that can be used: erythromycin (iv and

oral), leuprolide, octreotide, clonidine

√ Future√ CCKA antagonists (loxiglumide)√ Motilides (without anti-microbial effect)√ Agonists/antagonists of 5-HT receptors

GEMS Study GroupGEMS Study GroupDigestion 2002:66:204-12.Digestion 2002:66:204-12.

Protocole d'étude (2)Protocole d'étude (2)

ScintigraphieScintigraphieVomissementsVomissements

NauséesNausées

6 mois6 mois

"on""on"6 mois6 mois

"off""off"3 mois3 mois

"on""on"12 mois12 mois

"on""on"

Stimulation permanenteStimulation permanenteStimulation temporaireStimulation temporaire

ScintigraphieScintigraphieVomissementsVomissements

NauséesNausées

ScintigraphieScintigraphieVomissementsVomissements

NauséesNausées

ScintigraphieScintigraphieVomissementsVomissements

NauséesNausées

ScintigraphieScintigraphieVomissementsVomissements

NauséesNausées

ScintigraphieScintigraphieVomissementsVomissements

NauséesNausées

2 - 6 semaines2 - 6 semaines

pré-pré-

inclusioninclusionfin stimulation fin stimulation

temporairetemporaire

12 mois12 mois

Effets de la stimulation électrique gastrique sur les nausées

Médianes (1er et 3 ème quartiles) - * p < 0,05 Test de Wilcoxon

Nausées/ semaine

stimulationtemporaire

n=20n=20

2020

00

1010

3030

4040

3 6 12 mois

n=13n=13 n=8n=8 n=2n=2

pré post

** ** **

GEMS Study GroupDigestion 2002:66:204-12.

Effets de la stimulation électrique gastrique sur la vidange gastrique

100100

-100-100

00

5050

-50-50

% du T50% du T50100100

-100-100

00

5050

-50-50

SolidesSolides LiquidesLiquides

33 66 1212 moismois

stimulationstimulationtemporairetemporaire

n=21n=21 n=11n=11 n=9n=9 n=3n=3

33 66 1212 moismois

stimulationstimulationtemporairetemporaire

n=16n=16 n=9n=9 n=8n=8 n=3n=3

% du T50% du T50

Médianes (1er et 3 ème quartiles) - * p < 0,05 Test de WilcoxonMédianes (1er et 3 ème quartiles) - * p < 0,05 Test de Wilcoxon

**

GEMS Study GroupGEMS Study GroupDigestion 2002:66:204-12.Digestion 2002:66:204-12.

Stimulation

Short-pulse

Long-pulse

Short-pulse train°

Width(ms)

0,3

500

2000*

Amplitude(mA)

2

4

10

Frequency(cpm)

20

10%>ECA

14

° via acupuncture points* pulse 500 s - frequency of the pulses in each train : 25 Hz

Methods of Electrical Stimulation

Chen et al. Gastroenterology 2003;124:401-9.

Familoni et al Dig Dis Sci 1997Familoni et al Dig Dis Sci 1997

00

1010

2020

3030

4040

5050

Pacing frequencyPacing frequencycycles/mincycles/min

baselinebaseline 3.03.0 4.54.5 9.09.0 20.020.0 30.030.0

Motility indexMotility index(relative units)(relative units)

* p<0.05

* *

Activité Contractile GastriqueActivité Contractile Gastrique en Réponse à la Stimulation Electriqueen Réponse à la Stimulation Electrique

Diabetic Diabetic gastropathygastropathy

Failure of fundic relaxation

Lack of antro-duodenal coordination

Gastric dysrhythmia

Gastroparesis

Antral hypomotility

Antraldilation

Koch Dig Dis Sci 1999; 44:1061-75

Mesure du tonus de l’estomac proximal par le barostat