Troubles moteurs primitifs de l’œsophageApproches thérapeutiques

S Bruley des Varannes

Alger 30 avril 2009

Traitement des TMPO : quelles cibles ?

Le SIO

une approche physiopathologique est elle possible ?

le péristaltisme œsophagien

Etablir une contractilité normaleEtablir un péristaltisme harmonieux

Normaliser la pression de repos du SIOInduire une relaxation complète du SIO

TMO : Intégrité de la voie stimulatrice cholinergique - altération des voies inhibitrices nitrergiques

++

+a

sympathiqueXexcitateur inhibiteu

rAc. Choline (N)

norépinéphrine

+ -Ac. Choline (M) NO - VIP

Neurones myentériques

SIO

Hb humainerecombinante

Murray et al. Gastroenterology 1995;109:1241-8.

Déficit en NO de la jonction neuro-musculaire La relaxation du SIO, le péristaltisme sont sous le contrôle du NO

Serum physiologique

Inhiber la voie excitatrice : Etudes contrôlées

Stades précoces de la maladieSituations d’attenteIdem dérivés nitrésEffets indésirables

Molécule (dose, voie)

Nifed. (sl)Nifed. (10-30 mg p.o)Nifed. (20 mg p.o.)Verap. (160 mg p.o.)

SIO réduct°(p.100)

4028npnp

Suivi(mois)

6-18111

Améliorat°(p.100)

90+ np+ np+ np

Ref. (année)

South Med J 1985Am J Gastro 1989Dig Dis Sci 1991Dig Dis Sci 1991

Stimuler la voie inhibitrice en inhibant la phosphodiestérase

K (Ca)? Cl (Ca)?

GC cGMPNO

Phosphodiestérase 5Inhibiteur phosphodiestérase 5

Sildenafil (50 mg) et pression de repos du SIOchez le sujet sain

Kim et al. Aliment Pharmacol Ther 2006

Basal 15 min 30 min 45 min

Pression du SIO mmHg

AprèsAvant

Kim et al. Aliment Pharmacol Ther 2006

Sildenafil et motricité de l'œsophage chez le sujet sainPr

essi

on (m

m H

g)

Amplitude des contractionsAvantAprès

Temps (min)

Sildenafil et pression de repos du SIO dans l'achalasie

Sildenafil50 mg i.g.

Bortolotti et al Gastroenterology 2000;118:253-7.

Périodes (5 min)

Pression SIO (mm Hg))

Maladie des spasmes diffus

Maladie des spasmes diffus : sildenafil

Sildenafil - précautions d'emploi

Contre-indications- Angor instable- Insuffisance cardiaque

sévère- Association aux dérivés

nitrés- Grossesse - allaitement (pas

d'info)

Effets indésirables- Céphalées (25%)- Flush (30%)- Dyspepsie (10%)- Troubles vision couleurs- Congestion nasale- IDM - mort subite

Commencer par 25 mg voire 10 mg Effet débute en 15-25 min et dure 4-5h

La toxine botulique bloque la libération d’acétylcholine

Bigalke and Habermann 1980

Contrôles

806040200

Toxine botulique

[3H]-acetylcholine cpm.10 -4/mg

Acétylcholine libérée

Toxine Botulique : une efficacité brève

Rémission(%)

0 180 360

Temps (jours)

90

100

80

40

20

0

60

21.1%

58.8%P = 0.0002

dilatation

Toxine botulique

Bruley des Varannes et al 1999

Toxine botulique vs dilatation pneumatiquedans l’achalasie : Facteurs prédictifs de réponse

TraitementAgeScore Symptômes

P

0.00030.033

0.0004

Analyse Univariée

Analyse Multivariée : Modèle de Cox

Traitement OR : 5.4 - 95-CI [2.3 - 12.6] 0.0001Score Symptômes OR : 1.4 - 95-CI [1.1 - 1.8] 0.0015

Bruley des Varannes et al 1999

Dilatation pneumatiqueCardiomyotomie de Heller

Probabilité de rester en rémission (%)

Durée (ans)Eckardt et al, Gut 2004

Dilatation pneumatique dans l’achalasie

Le jeune âge : un facteur défavorable dans la dilatation pneumatique dans l’achalasie

Probabilité de rester en rémission (%)

Durée (ans)

Eckardt et al, Gut 2004

Vela et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:580-7 ; Gastroenterology 2007;132:811-3

Age (années)

%

succès

Le sexe masculin : un facteur moins favorable dans la dilatation pneumatique dans l’achalasie

Femme

Femmes

Hommes

Probabilité de rester en rémission (%)

Durée (ans)Eckardt et al, Gut 2004

La réduction de la pression résiduelle du SIO :un objectif pour une réussite à long terme

Perforations et dilatation pneumatique

Borotto et al. Gut 1996.

218 patients(270 dilatations) 8 perforations (3%)

8 dilatations initiales170 patients ---- 1 DP44 patients ---- 2 DP

4 patients ---- 3 DP

Caractéristiques plus fréquentes* chez les "perforés"• Ancienneté des symptômes (ans)• Absence de perte de poids (kg)• Amplitude des contractions plus élevés (cm H2O)

15 vs 4< 1 vs 752 vs 34

Perforations : 1 à 6 %

* p<0,05

Zaninotto et al. Ann Surg 2008;248:986-93.

Cardio-myotomie de Heller : Contrôle symptomatique des patients ayant plus de 5 ans de suivis (Kaplan Meier)

Temps (mois)

Patients contrôlés (%)

82%

Cardiomyotomie laparoscopique de Heller

• Forte augmentation (300% USA - 1992-2005)• Bons résultats ≥ 90% des cas • Maintien dans le temps > 8-10 ans ?

Wang et al. Am J Gastroenterol 2008;103:2454-64.Campos et al Ann Surg. 2009;249:45-57.

• Courbe d’apprentissage 50-200 patients • Importance de centres experts

- durée de séjour- réduction des coûts

• Montage anti-reflux semble préférableRGO : 9% vs 31 % (Campos et al 2009)

Comment progresser ?

Etude prospective européenne myotomie vs dilatation

amélioration des symptômes - résultats thérapeutiques - qualité de vie-taux de complication -nécessité de retraitement – coût - pression du SIO

Synthèse et conclusions

• Le traitement des TMPO reste dominé par les approches instrumentales et chirurgicales.

• Les approches pharmacologiques sont d’efficacité modeste et à réserver aux formes jeunes ou en solution d’attente.

• Les injections de toxine botulique ont une efficacité de quelques semaines mais peuvent aider dans les situations difficiles.

• Une pression du SIO < 10 mmHg doit être l’objectif des DP. • Les sujets jeunes et masculins répondent moins bien aux DP.