Cirrhose biliaire primitive

C. Corpechot,Centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires,

INSERM U680Hôpital Saint-Antoine,

Université Pierre et Marie Curie (Paris 6), Paris

Enseignement DES janvier 2008

CBP

Epidémiologie

AMA2

CBP10 cas / 105

10000 cas en France

500 nouveaux cas /an

1 femme > 40 ans / 103

Physiopathologie

Cholangite, apoptosePerte d’immuno-

tolérance

APCCD4

CD8

LB

Xénobiotiques,infections

PDC-E2 modifiéPDC-E2

Réaction ciblée

Physiopathologie

Cholangite, apoptosePerte d’immuno-

tolérance

APCCD4

CD8

LB

Xénobiotiques,infections

PDC-E2 modifiéPDC-E2

Réaction ciblée

Facteurs génétiques

Physiopathologie

CBP Témoins

Serum 22% 8%

Ganglions 73% 20%

Foie 29% 7%

Rétrovirus MMTV?

PhysiopathologieLésion inflammatoire primitive

Aggravation des lésions biliairessous l’effet des acides biliaires (AB)

Accumulation des AB dans les hépatocytes

Nécrose, apoptose, fibrose

Insuffisance hépatique

Physiopathologie

Cofacteurs de risque

Modes de révélation

Bilan systématique 50%

Prurit 30-40%

Ictère 10%HTP < 5%

Diagnostic

Pose peu de problème en pratique clinique.

Une seule règle:« toute cholestase biologique intra-hépatique, en particulier chez une femme d’age moyen, doit faire rechercher l’existence d’anticorps anti-mitochondries (AMA2) »

Diagnostic

AMA2

Précoce

Sensible(90%)

Spécifique(>95%)

Constant

Diagnostic

Classiquement :

• Cholestase biologique (PAL > 1,5 N)

• Antimitochondries M2 ≥ 1/40 (± IgM augmentées)

• Cholangite lymphocytaire destructrice

2 critères: diagnostic probable

3 critères: diagnostic certain

• AMA2 en immunofluorescence indirecte :• Foie, rein, estomac de rat, cellules Hep2

• Seuil de signification: dilution ≥ 1/40

• Sensibilité : 90%

• Spécificité : > 95%

• AMA2 en Blot, Elisa

Diagnostic

• La PBH participe au diagnostic, au « staging »

et à l’évaluation du pronostique

• Cholangite destructrice :

• Granulomateuse ou lymphocytaire

• Sensibilité de la PBH: 30%

• Autres signes :• Inflammation portale/périportale

• Prolifération néoductulaire

• Ductopénie

• Cholestase

Diagnostic

• Anticorps antinucléaires: 50-70% des cas

• Anticorps antinucléaires spécifiques de la CBP:

• IFI de type cerclé (25%)

anticorps anti-gp210 (ELISA)

• IFI de type « nuclear dots » (10%)

anticorps anti-sp100 (ELISA)

Diagnostic

SarcoïdoseCholangites médicamenteusesHépatite autoimmuneLymphome de HodgkinVHC, CMVDuctopénie idiopathiqueSAMRejet d’allogreffeMaladie du greffon contre l’hôte

Diagnostics différentiels

CSP28%

Autres7%

CBP65%

des lésions des petites voies biliaires

Scheuer LudwigStade 1 Lésions canalaires Inflammation portale

Stade 2 Prolifération ductulaire Inflammation périportale

Stade 3 Fibrose septale Fibrose ou nécrose en pont

Stade 4 Cirrhose Cirrhose

Evaluer le stadepar la PBH

Evaluer le stade

Bilirubinémie

Acide hyaluronique

Elastométrie

par les marqueurs non invasifs

Evaluer le stadeElastométrie

• CBP sans AMA2

• AMA2 sans cholestase

• Overlap syndrome (CBP+HAI)

Formes atypiques

Fréquence: 10-15%

Mode de présentation:

• Le plus souvent synchrone

• Parfois consécutif

Diagnostic:

• ALAT ≥ 5N

• Antimuscle lisse ≥ 1/80 ou IgG ≥ 2N

• Hépatite d’interface modérée à sévère

Intérêt thérapeutique: corticosensible

AUDC

Corticoïdes Corticoïdes ± Imurel

AMIT +AML –

++

+–

0

20

40

Act

ivité

s P

AL

– A

LA

T (

xN)

0 12 24 36

MoisALATPAL

Overlap syndrome

Médiane de survie spontanée :

• Globale: 9 à 12 ans

• Patients asymptomatiques: 14 à 18 ans

• Patients symptomatiques: 5 à 8 ans

• Bilirubine > 100 moles/L: 2 ans

Progression histologique :Stade 1 Stade 2 Stade 3

Pronostic spontané

Traitement

Effets bénéfiques Effets indésirables

Biochimie Histologie Survie

D-pénicillamine - - - +Azathioprine - - ? ±

Ciclosporine + ± ? +Methotrexate + ± - +Prednisolone + + ? +Colchicine + - - -AUDC + + + -

Monothérapies testées contre placebo

AUDC et survie

AUDC et fibrose

• Seul médicament ayant une AMM pour la CBP

• Ursolvan® (gel 200 mg), Delursan® (gel 250 mg)

• Posologie recommandée: 13 à 15 mg/kg/j

• Plus efficace au stade précoce

• Inefficace voire délétère au stade terminal

• Peu d’effets secondaires (diarrhée)

• Contre-indication relative: 1er trimestre grossesse

AUDC en pratique

Facteurs associés:

• Cirrhose ou fibrose extensive (stades 3-4)

• Hyperbilirubinémie

• Hépatite d’interface (avec ou sans overlap)

• Mauvaise réponse biochimique

• Anticorps anti-gp210/anti-sp100

• Hyperplasie nodulaire régénérative

• Maladie coeliaque, dysthyroïdie

Résistance à l’AUDC

Stade 1-2

Stade 3-4

Impact du stade

Bilirubine ≤ 17 mol/l

Bilirubine > 17 mol/l

Impact de la bilirubine

Impact de la piecemeal

Picemeal necrosis absente/minime

Piecemeal necrosis modérée/sévère

Impact de la réponse

PAL >3N ou AST >2N ou Bili >17 mol/l

PAL ≤3N et AST ≤2N et Bili ≤17 mol/l

PAL, AST et Bilirubine à 1 an

Impact des AANs

Anti-gp210 et anti-sp100 négatifs

Anti-gp210 et anti-sp100 positifs

Type d’étude(patients)

Suivi(mois)

Effets bénéfiques(vs AUDC seul)

Raedsch (1991) CR (22) 24 0

Ikeda (1996) CR (22) 24 Biochimie

Poupon (1996) CR (74) 24 0

Almasio (2000) CR (90) 36 Biochimie

Battezzati (2001) CR (44) 7 ans 0

AUDC + Colchicine

Traitements combinés

AUDC + MethotrexateType d’étude(patients)

Suivi(mois)

Effets bénéfiques(vs AUDC seul)

Buscher (1993) Ouvert (8) 6 Biochimie

Lindor (1995) Ouvert (32) 24 0

Steenbergen (1996) CR (14) 24 0

Gonzalez-Koch (1996) CR (25) 11 0

Bonis (1999) Ouvert (10) 18-48 Biochimie, histologie

Hendrickse (1999) CR (60) 4 ans Biochimie

Combes (2005) CR (265) 7,6 ans 0

Traitements combinés

AUDC + Corticoïdes

Type d’étude(patients)

Type de traitement

Suivi(mois)

Effets(vs AUDC seul)

Leuschner (1996) CR (30) Prednisolone 9 Histologie, ostéopénie

Wolfhagen (1998) CR (50) Prednisolone+ azathioprine

12 Biochimie, histologie

Leuschner (1999) CR (39) Budésonide 24 Biochimie, histologie

Angulo (2000) Ouvert (22) Budésonide 12 Biochimie, ostéopénie

Rautiainen (2005) CR (77) Budésonide 36 Biochimie, histologie

Traitements combinés

Rautiainen et al. Hepatology 2005Leuschner et al. Gastroenterology 1999

AUDC+budésonide

Agonistes FXR/PXR?

Transplantation

Critères propres à la CBP :

Bilirubinémie > 100 moles/L (6 mg/dl)

Prurit rebelle

Critères classiques de TH :

Complications de la cirrhose (ascite, RVO, EH, CHC)

Insuffisance hépatocellulaire (Child-Pugh , MELD)

Survie vs. Mayo model Survie vs. autres indications

Transplantation

Transplantation

CBP CSP

Démographie

TransplantationRécidives

Arrêt des CT 44% vs 0%IgM (xN) 1,8 vs 0,7

<.05 <.05

Facteurs associés

Conclusion• 1ère cause de cholestase chronique de l’adulte

• Diagnostic facile (AMA2)

• Evaluation du stade: PBH, Elastométrie, Bilirubine

• Forme atypique: overlap syndrome

• Facteurs pronostiques: Bilirubine, Stade, Hépatite

d’interface, Réponse biochimique, Anti-gp210

• Deux traitements validés: AUDC, Transplantation

• Survie des répondeurs à l’AUDC excellente

• Résistance à l’AUDC: 30-40% des cas

• Traitement de 2ème ligne ? (AUDC+budésonide)

• Récidive après TH non rare mais peu sévère