BiothérapiesenRhumatologie

item#198

PrPh.DIEUDÉServicedeRhumatologie

HôpitalBichatClaudeBernardCoursDCEM3-2014 1

§  Ilestfortementrecommandéd’avoirassimilélesno8onsdecetexposéavantdevenirenED

§  L’ouvragederéférenceenrhumatologieestceluiduCOFEREdi8onElsevierMasson

Aver8ssement

CoursDCEM3-2014 2

§  Ou8l«biologique»dirigécontreuneciblespécifiquedelaréac8onimmunitaireimpliquéedanslesprocessusphysiopathologiquesd’unemaladie

§  2condi8ons:§  AvoirpréalablementidenJfiéuneciblethérapeuJquelaplusspécifiquepossible

§  EtreencapacitédecréerdesouJls«biologiques»parex:anJcorpsmonoclonaux,protéinesdefusion,etc…

Défini8on

CoursDCEM3-2014

Biothérapies:quelsobjec8fs?

§  Bloquerunecytokinepro-inflammatoire

§  Neutraliseruntypecellulairespécifique

§  Neutraliserl’ac8vitéd’unecellule

Mécanismesd’ac8on

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Interac8onphysiologique

Mécanismesd’ac8on

CoursDCEM3-2014

Blocaged’unecytokine

CoursDCEM3-2014

Mécanismesd’ac8on

Blocaged’unrécepteur

Différentstypesdemolécules

An8corpsmonoclonaux

infliximab

rituximab

adalimumab

golimumabtocilizumab

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Différentstypesdemolécules

§  Acmonoclonalchimérique«XIMAB»

§  Acmonoclonalhumanisé«ZIMAB»

§  Acmonoclonalhumain«MUMAB»infliximab

rituximab

adalimumab

golimumabtocilizumab

An8corpsmonoclonaux

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Différentstypesdemolécules

Protéinesdefusion

Abatacept

Etanercept

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Différentstypesdemolécules

ProtéinehumainerecombinanteAntagonistedurécepteurdel’IL-1 Anakinra

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Différentstypesdemolécules

Fab’humanisé(«ZUMAB»),pégylé(«PEGOL»)

CertolizumabpegolAutresbiothérapiesan8-TNF

Différentstypesdemolécules

Infiltrats LT, LB et

macrophages

Biothérapies:exempledelaPR

Infiltrats LT, LB et

macrophages

Biothérapies:exempledelaPR

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Biothérapies&PR:ciblescellulaires…

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Biothérapies&PR:ciblescytokiniques

CoursDCEM3-2014

Biothérapies&PR:historique…

1990 2000 ‘05

MTX SSZ HCQ CQ Gold Cyc-A AZA PNC

Biologic drug clinical trials

ÈredesbiothérapiesÈre pré-biothérapie

Etanercept(1998)

Adalimumab

Abatacept

Rituximab

Anakinra

Leflunomide (1998)

Golimumab Certolizumab (Tocilizumab*)

‘06 ‘03

Year of FDA Approval

‘01 ‘09

Infliximab

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Biothérapies&PR:objec8fs?

§  Contrôlerl’ac8vitédelamaladie:diminuer,voirestopper,l’inflamma8on

§  Préveniroustopperladestruc8onostéo-ar8culaire

CoursDCEM3-2014

Recommanda8onsEULAR2013

SmolenJS,etal.AnnRheumDis2013;0:1–18

Diagnos8ccliniquedelapolyarthriterhumatoïde

DémarreravecleMTXouune

associa8on1decsDMARDs

Associeravecunefaibledosedecor8coïdesàcourt-terme

Démarreravecleléflunomideoulasulfasalazineseulouenassocia8on2

EchecdelaphaseI:alleràlaphaseII

Objec8fageintdansles6mois** Con8nuerOuiNon

+-

+-

Pasdecontre-indica8onauméthotrexate Contre-indica8onauméthotrexate

**:rémissionEULAR-ACRouLDA

Biothérapies&PR:indica8ons?

CoursDCEM3-2014

Echec ou manque d’efficacité et/ou

toxicité en phase I

Ajouter un agent biologique2

aTNF ou Abatacept ou Tocilizumab

(Rituximab sous certaines conditions)

Echec de la phase II : aller à la phase III

Objectif atteint dans les 6 mois** Continuer Oui Non

Facteurs de mauvais pronostic présents Facteurs de mauvais pronostic absents

Changer pour un deuxième csDMARD2

Leflunomide, sulfasalazine, méthotrexate seul ou en

association2 (idéalement avec l’ajout d’un corticoïde

comme ci-dessus)

Objectif atteint dans les 6 mois** Non

FR/ACPA, particulièrement à des niveaux élevés, activité de la maladie très élevée,

destructions articulaires précoces

**: rémission EULAR-ACR ou LDA Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1–18

Recommanda8onsEULAR2013

Biothérapies&PR:indica8ons?

CoursDCEM3-2014

Focussurlesan8-TNFα

PrincipauxeffetsindésirablesGénéraux

Infliximab:céphalées,nausées,fièvre,ur8cairevoirebronchospasmepdtlaperfusionPossibleréac8onsd’hypersensibilitéretardée.Etanerceptetadalimumab:40%deréac8onsaupointd’injec8on

ImmunogénicitéDysimmunité

Acan8-infliximab(13%);Associa8onsystéma8quedel’infliximabauMTX.Appari8ond’Acan8-DNAna8favecles3produits(15%);descasdelupusetdemaladiesdémyélinisantesontétérapportés.

Infec8ons

Infec8onsrespiratoiresetORLengénéralpeugravesTuberculosenotammentextra-pulmonaire(50%)etdisséminée(30%),souventprécoce.Ils’agitsouventderéac8va8on;undépistagesystéma8queavanttraitementestnécessaireProphylaxie indiquée si infec8on non ou mal traitée, séquellesradiographiques,IDRphlycténulaire.Infec8onsopportunistes:listériose,aspergillose,histoplasmose….

Oncogénicité

Pasdeconclusiondéfini8veCoursDCEM3-2014

Vous su i ve z depu i splusieursmoishommede35 ans, sans antécédent,pour une spondylarthriteanky l o s an t e . I l e s tactuellementenéchecde3 AINS successifs etdécidez d’instaurer unebiothérapie an8-TNFalpha

q  Faitrechercherdesantécédentsdecancerq  FaitrechercherunevaccinaJonrécenteparvaccinvivant

q  Faitrechercherunterrainallergique,notammentauxpénicillines

q  Comprenduneradiographieduthoraxdefaceq  Doitfairerechercherunetuberculoselatente

Aproposdebiothérapiesan8-TNFenrhumatologiequellessontlesproposi8onsexactesconcernantlebilanpré-biothérapie?

þ  Faitrechercherdesantécédentsdecancerþ  FaitrechercherunevaccinaJonrécenteparvaccinvivant

q  Faitrechercherunterrainallergique,notammentauxpénicillines

þ  Comprenduneradiographieduthoraxdefaceþ  Doitfairerechercherunetuberculoselatente

Aproposdebiothérapiesan8-TNFenrhumatologiequellessontlesproposi8onsexactesconcernantlebilanpré-biothérapie?

Focussurlesan8-TNFα

h<p://www.cri-net.comCoursDCEM3-2014

Focussurlesan8-TNFα

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Focussurlesan8-TNFα

h<p://www.cri-net.comCoursDCEM3-2014

q  Rifinah®2cps/j3moisq  Rifinah®2cps/j6moisq  Rimifon®3-5mg/kg/j9moisq  Rifadine®10mg/kg/j+Pirilene®20mg/kg/j2moisq  Rifadine®10mg/kg/j4mois

LetestdesangtotalIFN-γrevientposi8f.Quellessontlesproposi8onsexactesconcernantl’an8bioprophylaxiedelatuberculoselatente?

þ  Rifinah®2cps/j3moisq  Rifinah®2cps/j6moisþ  Rimifon®3-5mg/kg/j9moisþ  Rifadine®10mg/kg/j+Pirilene®20mg/kg/j2moisþ  Rifadine®10mg/kg/j4mois

LetestdesangtotalIFN-γrevientposi8f.Quellessontlesproposi8onsexactesconcernantl’an8bioprophylaxiedelatuberculoselatente?

RechercheruneITLavantdedébuterunan8-TNF

-ATCDdevaccinaJonparleBCG-RésultatdesIDRanciennes-Naissancedansunpaysd’endémie-AntécédentspersonnelsetfamiliauxdeTB-NoJondecontageoudePIanciennenontraitée*-TraitementsanJ-tuberculeux<1970*

RecommandaDonsAFSSAPSRecommandaDonsHAS2006

Marie<eX,etal.AnnRheumDis2012

INTERROGATOIRE EX.CLINIQUE RxPULMONAIRE IGRA*

QuanJFERON-Gold®&T-SPOT-TB®

«ReplacingTSTwithIGRAfordeterminingLTBIallowedtheproporDonofpaDentswithimmune-mediatedinflammatorydiseasesneedingprophylacDcanD-TBanDbioDcsbeforebeginninganD-TNFagentstobereducedbyhalf.»

*InterferonGammaReleaseAssay

AbsenceITLouTBacJve

DébuteranJ-TNF

www.CRI.frRecommandaDonsHAS2006*SPLFFraisseP.RevMalRespir2012

RechercheruneITLavantdedébuterunan8-TNF

AbsenceITLouTBacJve ITL+ouàfortrisque

DébuteranJ-TNF

DébuteranJ-TNF3semaineaprès

débutABprophylaxiewww.CRI.fr

RecommandaDonsHAS2006

Rifinah®2cps/j3moisouRimifon®3-5mg/kg/j9moisouRifadine®10mg/kg/j+Pirilene®20mg/kg/j2moisouRifadine®10mg/kg/j4mois*

*SPLFFraisseP.RevMalRespir2012

RechercheruneITLavantdedébuterunan8-TNF

AbsenceITLouTBacJve ITL+ouàfortrisque TBacJve+

DébuteranJ-TNF

DébuteranJ-TNF3semaineaprès

débutABprophylaxie

Quadrithérapie2moispuisRifinah®2cps/j10à16mois

DébuteranJ-TNFaprès2moisdequadrithérapie

ET•  NégaJvitérechercheBK•  NormalisaJonclinique•  NormalisaJonRx

www.CRI.frRecommandaDonsHAS2006

Rifinah®2cps/j3moisouRimifon®3-5mg/kg/j9moisouRifadine®10mg/kg/j+Pirilene®20mg/kg/j2moisouRifadine®10mg/kg/j4mois*

*SPLFFraisseP.RevMalRespir2012

RechercheruneITLavantdedébuterunan8-TNF

q  AnJgrippalnasalq  Fièvrejauneq  AnJgrippalSC/IMq  AnJ-pneumococciqueq  ROR

Parmilesvaccinsci-dessouslesquelsnedoiventpasetreréalisessousbiothérapiean8-TNF?

þ  AnJgrippalnasalþ  Fièvrejauneq  AnJgrippalSC/IMq  AnJ-pneumococciqueþ  ROR

Parmilesvaccinsci-dessouslesquelsnedoiventpasêtreréaliséssousbiothérapiean8-TNF?

Focussurlesan8-TNFαVaccina8ons

h<p://www.cri-net.comCoursDCEM3-2014

MadameZ.49ans,OriginaireduCambodgePolyarthriteRhumatoïde,érosive,an8-CCP+MTX15mg/sem–Cortancyl6mg/jTraitéeparBiothérapiean8-TNFalphadepuis6moisPousséeisoléed’unemonoarthritedugenouGLiquide synovial : 20 000 E/mm3….prédominancelymphocytaire–stérileaudirectetà48h

q  RadiographiesbilatéralesetcomparaJvesdes2genoux

q  NouvelleponcJondeliquidesynovialq  Biopsiesynovialeq  TDMthoraciqueq  PET-TDM

Afind’éliminerundiagnos8cd’arthritetuberculeuse,parmila/lesexplora8on(s)ci-dessousla/lesquelle(s)réalisez-vous?

q  RadiographiesbilatéralesetcomparaJvesdes2genoux

q  NouvelleponcJondeliquidesynovialþ  Biopsiesynovialeq  TDMthoraciqueq  PET-TDM

Afind’éliminerundiagnos8cd’arthritetuberculeuse,parmila/lesexplora8on(s)ci-dessousla/lesquelle(s)réalisez-vous?

Ottaviani S, et al. Joint Bone Spine. 2013

q  AugmenterlaposologiedescorJcoïdesq  Diminuerlaposologiedescoritoïdesq  ArrêtdescorJcoïdesq  ArrêtdelabiothérapieanJ-TNFq  Miseenrouted’unequadrithérapieanJ-BK

Auvudesrésultatsdelabiopsiesynovialequellessontlesmesuresthérapeu8quesquevousmegezenplace?

þ  AugmenterlaposologiedescorJcoïdesq  Diminuerlaposologiedescoritoïdesq  ArrêtdescorJcoïdesþ  ArrêtdelabiothérapieanJ-TNFþ  Miseenrouted’unequadrithérapieanJ-BK

Auvudesrésultatsdelabiopsiesynovialequellessontlesmesuresthérapeu8quesquevousmegezenplace?

Après3moisde traitementbienconduitMmeZprésenteunemajora8ondesonarthritedugenouavecfistulisa8onàlapeauauniveauducreuxpoplité.VousréalisezuneIRMdugenou.

q  Criseaiguëdegouqeq  Arthriteaiguërhumatoïdeq  SyndromeinflammatoiredereconsJtuJonimmune(IRIS)

q  ArthriteaiguësepJqueàgermebanalq  Hémarthrose

Aproposdecegemajora8ondel’arthritequelleestl’é8ologielaplusprobable

q  Criseaiguëdegouqeq  Arthriteaiguërhumatoïdeþ  SyndromeinflammatoiredereconsJtuJonimmune(IRIS)

q  ArthriteaiguësepJqueàgermebanalq  Hémarthrose

Aproposdecegemajora8ondel’arthritequelleestl’é8ologielaplusprobable

TBacJve+

Quadrithérapie2moispuisRifinah®2cps/j10à16mois Débuteran8-TNFaprès

2moisdequadrithérapieET•  NégaJvitérechercheBK•  NormalisaJonclinique•  NormalisaJonRxPoursuivreletraitementan8-TB16-18moisReconsidérerl’intérêt

d’unebiothérapiean8TNFdanscegeindica8on+++

Autrebiothérapienonan8TNF…

www.CRI.fr

Tuberculoseac8vesous-an8-TNF

TTTan8-BK:qqtrucs...

Danslarecherchedel’ITBLlestestsparIGRAnesontpaslapanacée…IsoniazidepourraitavoirunemoinsbonnetolérancehépaJqueencasdebiothérapieanJ-TNFassociéeEffetinducteurdelarifampicinepeut(doit?)conduireàunemajoraJondelacorJcothérapiegénéraled’environ50%delaposologieiniJaleAqenJonausyndromederestauraJonimmunitaire!

Décisionthérapeu8que

Biothérapies

CorJcoïdes/AINS

DMARD

Médico-économique

Comorbidités

Traitementprécoce

Treat-to-target

Tightcontrol

ObjecJfthérapeuJque

BiothérapiesetRIC:synthèse

CoursDCEM3-2014

§  Siques8onsalorsuniquementparemailetsurlecours

§ Mercidenepassaturermaboitemaillaveilledel’examen…

philippe.dieude@aphp.fr

CoursDCEM3-2016 50