Post on 13-Sep-2018
Anémie Falciforme
Margaret Haig
Hôpital Ste
Justine
Anémie Falciforme
• Une des maladies génétiques le plus fréquentes mondialement
• OMS estime que 220,000 enfants avec AF naissent en Afrique chaque année
• La majorité
meurent avant l’âge de 5 ans
AF
• Aux États‐Unis ≈90,000 individus ont AF• ≈
8% des gens Afro‐américain sont porteurs
du trait AF
• aux Canada la Sickle Cell Society dit qu’il y a ≈5,000 personnes atteints d’AF
• La majorité
sont dans les centres urbaines
Anémie falciforme
• Aux États‐Unis tous les états ont un dépistage néonatal
• HSJ a dépistait le sang du cordon de tous les NN depuis novembre 4, 2013
• Sur l’ile de Montréal tous les NN sont testés maintenant
Pronostic
• En 1960 Sir John Dacie a décrit l’anémie falciforme ‘essentiellement une maladie d’enfance’
• En 1973,lors d’une étude d’autopsies, Diggs a estimé
une survie moyenne de 14.3 ans, avec 20
% des décès dans les 1⁰
deux 2 années de vie
• En 1994, Platt et al aux EU, →
l’âge médiane de mort pour les hommes HbSS était 42ans et (48
pour les femmes)
AF
• Si les malades avaient HbSC l’âge médian de mort était 60 ans pour l’homme et 68 ans
pour la femme
• La maladie d’enfance est maintenant une maladie chronique dans les pays développés
Pathophysiologie
• Génétique• Effets sur l’Hb• Effets sur globules rouges• Effets vasculaires• Les systèmes atteints …
AF
• Une maladie héréditaire
• Anémie hémolytique chronique
• Ponctué
pars des épisodes de crises douloureuses vaso‐occlusives
• Dommages à tous les systèmes du corps
• Grande variabilité
de sévérité
La génétique
• GR d’un adulte contiennent 3 types d’hémoglobine
• HbA formée de 2 chaines α
et 2 chaines β
• HbA₂
formée 2 chaines α
et 2 chaines δ
• HbF formée de 2 chaines α
et 2 chaines γ
Électrophorèse Adulte
Type d’Hb Chaîne α Chaîne β Pourcentage
HbA 2 α 2β 96‐98%
HbA₂ 2α 2δ 1.5‐3.2%
HbF 2α 2γ 0.5‐0.8%
HbS
• HbS formée de 2 chaines α
et 2 chaines β anormales (βs)
• Acide aminée valine est substituée pour glutamine à la sixième position de la chaîne β
• Cette modification change le fonctionnement de l’hémoglobine et déclenche une véritable
cascades de perturbations physiologiques
Anémie falciforme
• AF existe chez les personnes qui sont homozygotes pour la chaine βS
• Ou chez les personnes qui ont la chaine βs en combinaison avec une autre mutation de la
chaine β
p. ex. thalassémie• Si le malade a la mutation β⁰
(produit aucune
chaine β
normale →
AF sévère• La mutation β⁺
donne une phénotype moins
sévère*
AF
• Ou un malade peut avoir d’autre forme de chaîne β
anormale p. ex HbS combiné
avec
HbC ou HbD
Le trait d’AF
• L’hétérozygote ie qui reçoit 1 gène pour β�(βglobine normale) et 1 gène pour β
S produit
et HbA et HbS et mise à part les situations d’extrême stress physiologique a un santé normal
• Des rares complications incluent ‘coup de chaleur’, infarction de la rate à haute altitude,
et un risque augmenté
des tumeurs rénaux
AF
• Comment est‐ce le changement d’une seule acide aminé
peut causer la maladie?
• Valine est non‐polaire(hydrophobique)• Acide glutamique a une charge négative
• 2 résultats
Polymérisation
• Le mieux connu des 2 effets sur HbS est la formation en conditions d’hypoxémie des polymères en formes de longues torons
• Ses agrégats cause le GR à
devenir plus rigide et abîment le membrane cellulaire
• Si suffisamment de polymère est produit le GR prend la forme classique qui a donné
le nom à
cette maladie
• Le concept original était que dans les micro‐ vaisseaux où
la circulation est plus lente et la
PO₂
est plus bas, les amas de GR déformés et raides obstruent les vaisseaux et causent les
crises vaso‐occlusives
• Cette phénomène existe mais n’explique pas toutes les conséquences d’anémie falciforme
HbS oxygéné
• Absence de charge négative déstabilise le structure de HbS oxygené
• HbS dégrade plus rapidement
• HbA (normale) protège la membrane du GR contre l’effet destructive de Fer intracellulaire
• Le fer est ‘caché’
à
l’intérieure d’une pochette dans le globine
• Sans cette protection héme est oxydé
à
meth‐ hémoglobine
* (saturométrie)
• Super‐oxyde est généré
(O₂⁻
)
• Peroxyde d’hydrogène est généré
(H₂O₂)
• Hydroxyle ( OH⁻) est généré
La membrane des GR
• La membrane est endommagée et par les spicules de Hb et par l’exposition au fer et radicaux libres
• A une tendance augmenté
à
adhérer à l’endothélium vasculaire
• L’endothélium est aussi sujet au stress oxydant
• Il y une grande variété
de molécules d’adhésion et
sur les GR et sur les cellules
endovasculaire
• Les GR même pas grossièrement faucillés sont plus rigides et ont une durée de vie
moins que le normal 12 – 17 jours (N=120 jours)
• Le moelle essait de compenser en formant de nouveaux GR
• Le décompte de réticulocytes est augmenté
Les réticulocytes
• Ces ‘jeunes’
GR ont plus de protéines adhésives au surface que les GR plus vieux
• Donc le turnover accru en combinaison avec les changements des membranes crée une
situation de stress mécanique et oxydant pour l’endothélium
Inflammation vasculaire
• Non seulement une anémie hémolytique non‐ compensé
• Également une maladie d’inflammation endo‐ vasculaire chronique
NO
• NO est un modulateur primordial du tonus vasculaire
• NO est normalement transporté
des poumons aux tissus périphériques attaché
à
l’hémoglobine
NO
• L’anémie fait qu’
il y a moins de transport de NO aux tissus
• Hémoglobine extracellulaire (telle que libéré par la destruction des GR) lie avidement à NO
• Le contrôle du tonus vasculaire est débalancé
Anémie non‐compensée
• Anémie normalement provoque la production d’érythropoïétine (ÉPO)
• En bas d’un Hb de 110 un individu normale produit ÉPO
• Un individu avec HbSS il faut que l’Hb est en bas de 90 avant de produire ÉPO
Tableau clinique
• Anémie falciforme est une maladie multi‐ systémique
• Hb se situe entre 60‐90 g/L• Le décompte de réticulocytes est 5‐15%
• La combinaison d’une circulation hyper‐ dynamique et une affinité
pour O₂
qui est
moindre que HbA assure une livraison d’O₂ quasi normale
Mais…
• La moelle osseuse est obligée de compenser pour l’hémolyse et a besoin de plus d’acide
folique
• Manque d’acide folique peut ajouter une anémie mégaloblastique à l’anémie falciforme
• Cette production de GR augmente les besoins énergétique le moelle est en compétition
pour calories et protéines. *
Crises aplasiques
• Provoquées par une infection• Parvovirus 19• Pneumocoque
• Salmonella,
• Streptocoque
Crises aplasiques
• Production de GR arrêtée temporairement par l’infection
• Mais l’hémolyse continue→
• L’Hb peut chuter 10 g/L/jour• Le traitement →
transfusion GR
• La moelle récupère en dedans de 7‐10 jours
Séquestration splénique
• Phénomène des premières 5 années de vie
• Quantité
énorme de GR est soudainement séquestrée dans la rate
• l’Hb peut chuter à 30 g / L
• Examen physique: bord de la rate↓
• Traitement est réanimation liquidienne et une transfusion simple *
Hypersplénisme chronique
• Quelques enfants ont une survie de GR de 2‐4 jours seulement et sans transfusion une Hb de 3‐4 g/L
• Traitement transfusion chronique +
• Souvent une splénectomie
Hypo‐splénisme
• L’infarctus répété
de la rate cause une hypo‐ splénisme qui est généralement évident à
l’âge de 7 ans• Ces enfants ont des déficiences de fonction
phagocytaire et de immunité
à
la médiation cellulaire
• Risque accru des infections bactériennes, p. ex• Streptocoque, pneumocoque, et
méningocoque (organismes encapsulés)
La douleur pour la vie
La dactylite
Inflammation des doigts
• 50% des enfants HbSS à
l’âge de 2 ans
• Moins fréquente après l’âge
de 5 ans
• Autre douleurs
commencent
• � 3 épisodes de
douleurs/année = risque de
décès prématuré
Pied‐main
Les crises vaso=occlusives
• Douleur osseuse • Souvent symétrique• Juxta‐articulaire des os longues• Hanches, genoux, coudes, épaules, côtes,
colonne, bassin• Les malades associent la douleur à l’infection,
la déshydratation, le froid, l’hypoxémie, la consommation d’alcool, le stress, la
menstruation. (57% pas de cause)
La crise douloureuse
• Traitement est non‐spécifique
• Repos, hydratation, AINS, ACP avec opioïdes• Épidurale• ≠
inefficace
stéroïdes à hautes doses →rebond
• ≠
NO
par inhalation
Problèmes orthopédiques
• Ostéomyélite 200% plus
fréquentes AF
• Salmonella ≈
50 % des cas
• Difficile à
distinguer entre
une crise douloureuse et
ostéomyélite
Ostéonécrose avasculaire
• AF est la cause le plus
fréquente de nécrose
avasculaire de la tête
fémorale
• Une taux augmenté
de
nécrose avasculaire de la
tête humérale
• Évolution rapide vers
ostéo‐arthrite sévère →chx
Effets pulmonaires
• Asthme
• Hypertension pulmonaire
• Syndrome thoracique
• Fibrose pulmonaire
Asthme et AF
• En Californie la prévalence d’asthme chez les enfants Afro‐américaine est 20%
• Chez les enfants Afro‐américaine avec AF la prévalence de maladie obstructive pulmonaire
est 58%
• (Northern California Comprehensive Sickle Cell Center)
• 51% du 58% avait de HTTP par Echo Doppler
Est‐ce que l’asthme est vraiment asthme?
• Ou est‐ce que les deux partagent des éléments de physiologie dérangé?
• Une hypothèse est que l’hémolyse chronique cause une modification de la métabolisme de sorte qu’il y a moins d’arginine produit et plus d’ornithine et plus de production de proline
et polyamines
Asthme
• Associé
avec une réaction inflammatoire et une augmentation de l’activité
d’arginase
• Déficience d’arginine et NO
Acute Chest = Syndrome thoracique
• Définition:• Nouveau infiltrat pulmonaire et 3 des
suivants:• +douleur thoracique• + fièvre ≥
38.5
• + tachypnée• + wheezing• + toux
Syndrome thoracique
• La cause pas facile à établir• Infection• Embolies pulmonaires
• Embolies graisseuses
• Infarctus pulmonaire *
• Étude de Vichinsky �600 épisodes cause définitive 38%
Syndrome thoracique RX
• O₂• Bronchodilatateurs• Spirométrie incitatives• Analgésie• Antibiotiques à large spectre ?• Transfusion si hypoxémie/anémie• Ventilation mécanique• Syndrome thoracique une complication
fréquente après chirurgie
Fibrose Pulmonaire
• AF cause fibrose pulmonaire
• Les enfants qui ont les épisodes plus fréquents de syndrome thoracique évoluent
plus rapidement vers un défaut restrictif avec
• ↓ CV
• ↓ TLC
• ↓ de capacité
de diffusion
Le coeur
• Cardiomégalie 2 aire
anémie
• Fibrose pulmonaire→
• Défaillance cœur droit
• Si accumulation de fer→
arythmies et défaillance
Système Nerveux
• ACV
• Déficits
neuropsychologiques
ACV
• 10‐12% des enfants avec AF ont un ACV symptomatique pendant l’enfance
• En plus 20 % ont des infarctions silencieux détectés par IRM
• L’artère carotide interne , l’artère moyenne et l’artère cérébrale antérieure démontrent une vasculite occlusive
Doppler transcranienne
• Sténose des artères cause une augmentation de vitesse de flot
• Adams et al (NEJM 1992)
• Les enfants qui avaient un flot de 170 cm/sec avaient le plus haut risque d’ACV (p =0.00001)
• Risque relative 44 • âge moyenne d’ACV 9 ans…
ACV
• Adams et al (NEJM 1998 ,Prevention of first stroke…)
• Deuxième étude
• Enfants qui avaient DTC de ≥
200 cm/sec
• Transfusion →
HbS de 30 % et ensuite une transfusion q 3‐4 semaines
• 206 enfants→130 étudiés →63 transfusés et 67 soins ‘standard’
Résultats de transfusion
• Risque d’ACV dans le groupe transfusion était 91% moindre que le groupe ‘soins standard’
• En âge adulte les ACV sont plus souvent causé par hémorragie
• ‘Clipping
’
d’un anévrisme intracérébral est l’indication le plus fréquente pour neuro‐
anesthésie
• Même les enfants qui n’ont pas présenté
un tableau clinique d’ACV peuvent avoir des
déficits neurologiques démontré
par IRM
• Teste neuro‐cognitif anormal
Problèmes rénaux
• Énurésie
• Hématurie
• Nécrose papillaire
• Glomérulo‐sclérose
• Insuffisance rénale
chronique
Problèmes rénaux
• Le rein est vulnérable aux effets de vaso‐ occlusion à cause d’une métabolisme élevée
et un flot sanguin relativement lent
• Souvent incapable de concentrer les urines• Cliniquement →
énurésie
• Une tendance à devenir déshydraté
• Hématurie microscopique fréquente
• seulement inquiétante si associé
avec protéinurie ou HTA
• Protéinurie doit être traitée agressivement avec les inhibiteurs de l’enzyme qui convertit
l’angiotensine p. ex enalapril
• Insuffisance rénale chronique 3⁰
ou 4⁰ décennie
Priapisme
• Très commun chez les garçons avec anémie falciforme
• Chez l’adolescent priapisme soutenu peut causer fibrose et impuissance
• Urgence médicale
• Rx, aspiration et injection d’un alpha agoniste dans le corps caverneux
Cholelithiase
• Le taux de bilirubine sérique
est chroniquement élevé
• Cholécystectomie est
l’opération le plus
fréquente pratiqué
chez les
malades avec AF
Traitement d’AF
De base
• Dx précoce
• Pénicilline prophylactique
• Vaccinations standard
• Pneumocoque
• Acide folique
• Enseignement des parents
• DTC
• traitement d’asthme
• Hydroxy‐urée
• Transfusions
• Chélation de fer
Hydroxy‐urée
• Les gens qui continuent à
produire HbF ont une phénotype beaucoup moins sévère
• HU un médicament qui est utilisé
comme agent chimio‐thérapeutique pour leucémie
myélogène
• MSH (Multicenter Study of Hydroxyurea in sickle Cell disease)
• 299 adultes avec AF sévère
Multicenter Study of Hydroxyurea
• Multicentrique, à
double‐insu, placébo
• Étude été
arrêtée prématurément
• ↓ crises douloureuses
• ↓syndrome thoracique
• ↓ hospitalisations
• ↓ besoins transfusionnels
Baby HUG
• Étude pédiatrique• Enfants de 9 à 17 mois
• HU 20 mg/kg/jour
• Espéraient prévenir dommage chronique à la rate et aux reins
• ↓crise douloureuses ↓syndrome thoracique
• ↓hospitalisation ↓transfusion
Baby HUG
• Dose fixe• Plusieurs études non‐randomisées semble
efficace pour la protection de la rate,
• ↓ de la vélocité
DTC
• inquiétude re: possibilité
des effets cancérogènes
• neutropénie•
HU pédiatrique
• Étude rétrospective de Brésil• 224 enfants suivi pour AF (205 HbSS)• Jugées sévères vs 1419 enfants moins sévère
• HU augmenté
à
MTD ( dose maximale tolérée)
• Group HU 2 décès• Group contrôle 46 décès• 4.6 fois le risque de décès group contrôle
Hydroxyurée
• Il reste à établir si l’utilisation d’HU en doses optimisées et débuté
dans la première année
de vie va mitiger les effets nocifs au organes
• Il reste à établir si l’utilisation à longue terme va augmenter les risques de cancer
La grossesse et anémie falciforme
• Augmentation de
consommation d’O₂
• Avec ↓
CRF
• Peut augmenter les chances
d’hypoxémie et ↑
CVO
• Incidences des CVO ↑
• Difficile à dire un chiffre
exacte des risques *
Grossesse et AF
• Cooperative
Study
of Sickle
Cell
Disease
(CSSCD) étude de cohorte aux EU
• 445 grossesses• 286 accouchées• 89.3 % naissances vivantes• Âge gestationnel moyenne 37.7 semaines• 2 décès• Fausse couche 6.5% ≈
le même que les autres
femmes Afro‐américaines
Grossesse et AF
• 77% des bébés de mères avec HbSS
avait un poids < le 50 ⁰
percentile
• Autres études chez les femmes avec HbSC
ou HbSβthal
ont également noté
RCIU
•
Grossesse et AF
• Villiers et al (AM J Obstet
Gynecol, 2008)
• Base de donnés 18,000 accouchements des femmes avec AF cff
avec des contrôles
• ↑Complications thrombotiques
• ↑Infectieuses
Complications Maternelles
• (Avec p = .001)• ↑DVT OR 2.5
• ↑Infections GU OR 2.3
• ↑Pneumonie OR 9.8
• ↑Sepsie OR 6.8
Complications fétales
• ↑RCIU OR 2.2
• ↑Travail pré‐terme OR 1.4
Complications obstétricales
• Pré‐éclampsie OR 1.2 p=0.1
• Éclampsie OR 3.2
• Saignement ante partum OR 1.7
• Abruption placentaire OR 1.6
Grossesse et AF
• Oteng‐Ntim et al (Blood 2015 )
• Révision systématique et méta‐analyse
• 21 études ( pays riches et pauvres)• ↑ risque de mortalité
RR 5.98 ( HbSS)
• ↑ 2 fois risque de pré‐éclampsie (HbSS)
• ↑ risque Éclampsie RR 4.89 (HbSS)
• ↑ risque de C/S RR 1.5
Risque fétal
• ↑Mort‐
né RR 3.94 (HbSS)
• ↑mort néo‐natale RR 2.68%
• ↑ accouchement pré‐terme RR 2.21
• ↑ RCIU (< 10ième
percentile) RR 3.72
Risques de chirurgie/anesthésie
• Grande variabilité
des statistiques publiées
Morbidité
péri‐opératoire
Spécifique à AF
• CVO et le syndrome
thoracique sont fréquents
• Allo‐immunisation au GR
• Réactions transfusionnelles
Non‐spécifique
• Fièvre
• Infection
• Saignement
• Thrombose
• Embolies
• Mortalité
Facteurs de risques
• Études rétrospective 10 ans Koshy (Blood 1995)
• Évènements reliés à l’AF variaient avec type de CHX
Risques
Type de chirurgie Risque
Hanche 2.9%
Myringotomie 3.9%
Chx abdominale (pas gynécologique) 7.8%
Hystérectomie ou C/S 16.9% *
D&C 18.6% *
Facteurs du patient
• Fréquence et sévérité
des évènements reliés à l’AF
• CVO?• Maladie pulmonaire p. ex ↑
fréquence des
épisodes de syndrome thoracique →
↑ complications
• Âge avancé• Infections pré‐éxistentes
Anesthésie et AF
• Évaluation préopératoire doit être méticuleuse
• Chercher évidence des systèmes atteints• Emphase sur fonctionnement:• Pulmonaire• Cardiaque• Rénal• Neurologique• Accès vasculaire?
Hydratation
• Éviter périodes prolongés de jeûne• Solutés débuté
dès que le malade est à
jeûne
• Les malades qui sont incapable de concentrer les urines sont à risque élevé
de
déshydratation
• Les malades avec fibrose pulmonaire ou insuffisance rénale chronique ne vont pas tolérer trop de liquides
Oxygénation
• Saturométrie non seulement per‐op mais pour les premières quelques jours post‐op
• Spirométrie incitative
• Analgésie adéquate*
• Ambulation précoce
Stase vasculaire
• Maintenir un débit cardiaque normal à haut
• Maintenir un volume circulant adéquate
• Maintenir normotension
• Pour les gens qui ont des antécédents d’ACV éviter les extrêmes de TA
Normo‐thermie
• Classiquement les malades avec AF ont associé
des épisodes d’exposition au froid au
CVO
• Un matelas à air forcé
et un chauffe liquide sont de rigeur
• l’hypothermie est un des causes d’infection péri‐opératoire et le malades avec AF sont
plus susceptible aux infections
autres
• Antibiotiques• Bon médicament au bon moment
• Thromboprophylaxie
Controverses
• Vichinsky et al (NEJM1995) publiaient les résultats d’une étude prospective randomisé
multi‐
centrique qui comparé
2 modes de transfusion pré‐op
• Transfusion agressive vs transfusion conservatrice
Transfusion
Agressive
• ↓ le concentration de HbS
à < 30%
• transfusion d’échange ou
transfusions sériées
Conservatrice
• Augmenter Hb totale à
100
g/L
• Simple transfusion
Vichinsky
• Chirurgie de bas ou moyenne risque
• Incidence de complications d’AF était 15% pour les 2 groupes
• Groupe agressive avait 14% des complications de la transfusion
• Groupe conservateur 7% avait des complications de la transfusion
Transfusion
• L’étude de Vichinsky et al n’avait pas de groupe ‘pas de transfusion’
• Halberkern et al ( Blood 1997)• Étude des cholécystectomies:• 110 pt randomisés →transfusion agressive• 120 pt randomisés →transfusion
conservatrice• 97 pt non‐randomisé
→ transfusion
• 37 pt non‐randomisé→ non‐transfusion
Halberkern
• confirmé
l’absence de bénéfice de transfusion agressive vs conservatrice
• Le groupe non‐randomisé, non‐transfusé
avait plus de complications relié
à
l’AF que les 3
groupes transfusés mais
• ce groupe avait : plus de femelles, plus de fumeurs et plus de pt � 20 ans
• 3 raisons pour ne pas être randomisés *
Vichinsky
• Chx orthopédique (Am J Hematol 1999)
• 138 cas• Randomisé
à
3 groupes:
• Transfusion agressive 34• Transfusion conservatrice 40• Pas de transfusion 24 • Aussi groupe non‐randomisé/non‐transfusé
Vichinsky 1999 (ortho)
• Résultats pas de bénéfice à la transfusion agressive vs conservatrice
• Syndrome thoracique
:
• 21% transfusion agressive et
randomisé
non‐ transfusé
• 8% transfusion conservatrice• 3% non‐randomisé
/non‐transfusé
Complications de transfusion
• La complication était allo‐immunisation
• Très haute incidence d’allo‐immunisation dans la population AF
• Taux de 8‐50%• ↑ avec le nombres de transfusions reçues
• Une réaction hémolytique post‐ transfusionelle tardive plus fréquente chez le
malade avec AF
Allo‐immunisation
• Les anticorps retrouvés le plus fréquemment• Sont contre Rhesus, Kell, Lewis• Les Afro‐américaines sont souvent Rh négative
c,d,e • Une partie du problème aux EU les donneurs plus
souvent ‘blancs’• L’état d’inflammation chronique contribue aussi
(même dans les pays plus génétiquement homo‐ gène le taux d’allo‐immunisation est élevé)
• La stratégie de transfusion pour un pt doit être discuté
avec l’hématologiste
• Pour chx à risque d’hémorragie il faut assurer la disponibilité
d’une quantité
adéquate de
sang compatible qui a subit un cross‐match extensif
Régionale vs Générale
• Controversé• Koshy et al (Blood 1995) (CSSCD)• Étude ‘histoire naturelle’• Révisé
1,079 cas d’anesthésie
• Complications d’AF plus haute pour AR que AG
• critique majeur cas d’obstétricales et gynécologiques étaient inclus
Régionale vs Générale
• Camous et al (Can J Anest 2008)
• (Guadaloupe)
• 55 femmes C/S
• Étude rétrospective• 14/55 avait une complication reliée à AF
RA vs AG
• Facteurs de risques identifiés:• 1. taux de GB élevé
(170 +/‐60 vs 128 +/‐40)
• 2. taux de Hb bas (78 +/‐11 vs 89 +/‐10 g/L)
• Anesthésie neuraxiale et l’utilisation d’éphédrine n’augmentaient pas les risques
de complications
Conclusions
• Substitution d’une seule acide aminée sur la chaîne β
a des conséquences majeures pour
les malades avec anémie falciforme
• Une évaluation préopératoire détaillé,• un plan anesthésique modifié
en conséquence
de cette évaluation et
• un exécution du plan méticuleuse sont NB pour ce clientèle à haut risque
Références
• 1. Anaesthesia for peculiar cells,‐
a century of sickle cell disease, Firth PG , BJA,2005,
95(3):287‐299,• 2.Sickle Cell Disease and Anesthesia, Firth PG
and Head CA, Anesthesiology, 2004;101(3):766‐785
• 3. Anaesthetic management of the child with sickle cell disease, Marchant WA and Walker I,
Pediatric Anaesthesia 2003; 13: 473‐489