Actualités thérapeutiques

Leucémie Lymphoïde Chronique

Lymphome à Cellules du Manteau

Guillaume Cartron, MD, PhD

UMR-CNRS 5235

Département d’Hematologie, Montpellier, France

CD20

Cellule

effectrice

C1q

Lymphocyte B

CD20

BCR

CXCR4/5

CD40IL6-R

BAFFR

TLR

CD20

ADCC

PCD

CD20

BCR

CXCR4/5

CD40IL6-R

BAFFR

TLR

Prolifération/survie ChimiokinesMigration/Adhesion Homing

CD20

BCR

CXCR4/5

CD40IL6-R

BAFFR

TLR

Prolifération/survie ChimiokinesMigration/Adhesion Homing

CD20

BCR

CXCR4/5

CD40IL6-R

BAFFR

TLR

Prolifération/survie ChimiokinesMigration/Adhesion Homing

CD20

BCR

CXCR4/5

CD40IL6-R

BAFFR

TLR

Prolifération/survie ChimiokinesMigration/Adhesion Homing

BTK

Pi 3k

Obinutuzumab: premier anti-CD20 type II

glycomodifié

Anticorpsmonoclonalanti-CD20

de type II (1)

Modificationde la partie glycosylée

de la région Fc (2)

Induction de la mort cellulaire directe

supérieure au rituximab (3)

Augmentation de la cytotoxicité cellulaire

dépendante d’anticorps(ADCC)

versus rituximab (1, 4)

Pr Morschhauser

15:30-16:00

Inhibiteurs de kinase

Ibrutinib

Wiestner A et al. J Clin Oncol 2012; 30: 1-2 .

Fostamatinib

GS-9973

Idelalisib

Idelalisib phase I for R/R CLL patients:

Study Design

• Inhibiteur spécifique de la Pi3kδδδδ– Pi3kδ permet la survie et la prolifération des cellules B malignes

– Spécifiquement exprimée dans les lymphocytes

– Disponible par voie orale

• Patients avec une LLC réfractaire ou en rechute

– n = 54

– Doses de 50-350 mg/j

– En continue

Caractéristiques Idelalisib (n = 54)

Age médian 62.5 (37-82)

Nombre de lymphocyte médian 10.8 (0.1-185.2)

Réfractaire (%) 70

IGVH non muté (%) 90.7

Del 17p ou P53 muté (%) 20.4

CIRS médian 8 (3-18)

Nombre médian de chimiothérapie 5 (2-14)

Idelalisib phase I for R/R CLL patients:

Patients Characteristics

Brown JF et al. Blood 2014

Grade 3/4 (≥ 5 des patients, %) Patients(N = 54)

Toxicités non hématologique

�Pneumonie 24

�Elévation ALAT/ASAT 6

Toxicités hématologique

�Neutropenie 24

�Fièvre et neutropenie 7

�Plaquettes 7

�Hémoglobine 6

Brown JF et al. Blood 2014

Idelalisib phase I for R/R CLL patients:

Toxicities

• Pas de dose toxique limitante

Idelalisib phase I for R/R CLL patients:

Clinical Response

Brown JF et al. Blood 2014

0

20

40

60

80

100

Réponse Globale Réponse

Gnglionnaire

26%

80%

Brown JF et al. Blood 2014

Idelalisib phase I for R/R CLL patients:

Clinical Response

Idelalisib phase I for R/R CLL patients

Brown JF et al. Blood 2014

*Patients avec une progression continu sur l’étude 117.†Rituximab: 375 mg/m2, puis 500 mg/m2 tous les 2 semaines x 4, then 500 mg/m2 tous les 4 semaines x 3.

Patients

Rechute/réfractaire

CLL

Maladie progressive*

Etude 116 Etude 117Stratification: del(17p)/TP53

mutation, IGHV mutation status

Planned interim analyses at 50% and 75% of events

Objectifs

Principal: PFS

Evénements: Progression ou décès

Secondaire: ORR, LNR, OS

Phase III Idelalisib and Rituximab for Previously

Treated Patients With CLL: Study Design

Furman R et al. N Engl J Med 2014

Caractéristiques Idelalisib + Rituximab

(n = 110)

Placebo + Rituximab

(n = 107)

Age 71 (48-90) 71 (47-92)

Nombre de lymphocyte médian 31.960 (280-262.710) 30.880 (290-398.740

Clairance 62 (32-161) 67 (23-199)

IGVH non muté (%) 83 85

Del 17p ou P53 muté (%) 42 45

CIRS médian 8 (3-18) 8 (1-18)

Nombre médian de chimiothérapie

3 (1-12) 3 (1-9)

Phase III Idelalisib and Rituximab for Previously

Treated Patients With CLL: Patients Characteristics

Furman R et al. N Engl J Med 2014

Taux de réponse, %

(95% CI)

Patients évaluables

(Idelalisib/Placebo), n

Idelalisib +

Rituximab

Placebo +

Rituximab

P Value

ORR 88/88 81 (71-88) 13 (6-21) < .0001

Réduction ≥ 50% des

ganglions

85/84 93 (85-97) 4 (1-10) < .0001

Réponse organe

� Rate

� Foie

68/52

46/50

79

70

25

52

Réponse Hématologique

� Hémoglobine

� Neutrophiles

� Plaquettes

56/57

25/25

47/49

73

84

77

37

64

59

Phase III Idelalisib and Rituximab for Previously

Treated Patients With CLL: Response rate

Furman R et al. N Engl J Med 2014

Phase III Idelalisib and Rituximab for Previously

Treated Patients With CLL: PFS

Furman R et al. N Engl J Med 2014

Furman R et al. N Engl J Med 2014

Phase III Idelalisib and Rituximab for Previously

Treated Patients With CLL: OS

Inhibiteurs de kinase

Idelalisib

Ibrutinib

Wiestner A et al. J Clin Oncol 2012; 30: 1-2 .

GS-9973Fostamatinib

GS-9973

• Taux de réponse: 54.5% (n=11)

• PFS: 4.6 mois (2.2-7.1)

• Tolérance: neutropénie et diarrhée grade 3/4

Phase I fostamatinib for R/R CLL: Clinical Results

Frieberg JW, et al. Blood. 2010;115:2578-2585

Phase II GS-9973, a Selective Syk Inhibitor in CLL

and NHL: Study Design

Sharman J, et al. ASH 2013.

GS-9973

800 mg x 2/j

LLC

(n = 39)

Lymphome

(n = 39)

LAL

(n = 78)

-10

-50

LLC

n = 29Réponse ganglionnaire: 69%

Lymphome

n = 24Réponse ganglionnaire: 69%

Sharman J, et al. ASH 2013.

3020100

-20

-40

-60

-80-90

-100

-30

-70

*

** *

Très haut risque (del17p et/ou mutation TP53)Haut risque (NOTCH1 et/ou mutation SF3B1 and/or del 11q)Faible risque (autre)

100B

est P

erce

ntag

e C

hang

e in

SP

D a

t Wks

8 a

nd 1

69080

6070

4030

50

-10

10

-30

20

0

-20

-40-50-60-70-80-90

-100

DLBCLMCLFL, SLL, LPL, and MZL

**

**

**

Phase II GS-9973, a Selective Syk Inhibitor in CLL

and NHL: Clinical Results

100

90

80

70

60

50

40

30

20

0

10

-20

-30

-40

-50

-60

-70

-80

-90

-1000 171 2 3 4 5 6 7 8 10 11 12 13 14 15 169

Semaines

Moy

enne

Lym

phoc

yte

(±S

E),

x 1

03 /

µL%

Réduction

des ganglions M

oyenne(±

SE

)

N=28N=10

Réduction de la taille des ganglions (%) Lymphocytose

Phase II GS-9973, a Selective Syk Inhibitor in CLL

and NHL: Clinical Results

Sharman J, et al. ASH 2013.

Inhibiteurs de kinase

Idelalisib

Ibrutinib

Wiestner A et al. J Clin Oncol 2012; 30: 1-2 .

GS-9973

Fostamatinib

Ibrutinib

Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and

SLL patients: Study Design

• Ibrutinib

– Se lie de manière covalente à la Cystéine 481 de la Bruton Tyrosine

Kinase

– Inhibition: IC50

: 0.5 nM

– Administration par voie orale, une prise quotidienne permet

l’inhibition de BTK sur 24 heures

– Pas d’effet sur les cellules NK et les lymphocytes T

– Induit l’apoptose et inhibe la migration et l’adhésion des cellules de

LLC

Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and

SLL patients: Study Design

Phase Ib/II Ibrutinib

Monotherapy

R/R

N=85

TN > 65 ans

N=31

420 mg 420 mg840 mg 840 mg

Byrd J et al. N Engl J Med 2013; 369: 32-42

O’Brien S et al. Lancet Oncol 2014; 15: 48-58 .

CaracteristiquesTN ≥ 65 Years

n = 31

R/R

n = 85

Age, années (range)≥ 70 years, n (%)

71 (65, 84)23 (74)

66 (37, 82)30 (35)

Masculin, n (%)Féminin, n (%)

19 (61)12 (39)

65 (76)20 (24)

Status ECOG , n (%) 0-1 2

31 (100)0

83 (98)2 (2)

Lymphocyte médian , 109/L (range) 41.1 (0.3, 240.2) 8.9 (0.1, 298.9)

β2-microglobulin > 3.0 mg/L, n (%) 8 (26) 39 (46)

Rai stade III/IV, n (%) 17 (55) 52 (61)

Facteurs pronostiques, n (%) IgV

Hnon muté

del(17p13.1)+del(11q22.3)+

15 (48) 2 (6)1 (3)

65 (76)29 (34)29 (34)

Byrd J et al. N Engl J Med 2013; 369: 32-42

O’Brien S et al. Lancet Oncol 2014; 15: 48-58 .

Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and

SLL patients: Patients Characteristics

Prior Treatments R/R (n = 85)

Traitement antérieur, n (%)Mediane (range)

< 3≥ 3

4 (1, 12)24 (28)61 (72)

Type de traitement, n (%)Nucleoside analogueAlkylantRituximabAlemtuzumabBendamustineOfatumumabGreffe Allogenique

81 (95)76 (89)83 (98)18 (21)33 (39)22 (26)

4 (5)

Traitement expérimental, n (%)LenalidomideBH3 mimeticGS-1101 (idelalisib)

27 (32)5 (6)5 (6)

Byrd J et al. N Engl J Med 2013; 369: 32-42

O’Brien S et al. Lancet Oncol 2014; 15: 48-58 .

Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and

SLL patients: Patients Characteristics

Byrd J et al. N Engl J Med 2013; 369: 32-42

O’Brien S et al. Lancet Oncol 2014; 15: 48-58 .

Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and

SLL patients: Patients Characteristics

• Numération des lymphocytes et taille des ganglions

Byrd J et al. N Engl J Med 2013; 369: 32-42

O’Brien S et al. Lancet Oncol 2014; 15: 48-58 .

Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and

SLL patients: Clinical Response

TN > 65 ans R/R > 65 ans

• Définition:

– augmentation ≥50 % par rapport à l’initiation et un nombre absolu

supérieur à 5 G/L)

• Fréquence :

– R/R CLL: chez la majorité des patients (75.2%)

• Délai médian de survenu: 1,1 semaines

• Délai médian de résolution:

– CLL: 18,7 semaines.

Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and

SLL patients: Lymphocytosis

Byrd J et al. N Engl J Med 2013; 369: 32-42

O’Brien S et al. Lancet Oncol 2014; 15: 48-58 .

Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and

SLL patients: Clinical Response

Avant traitement Après 4 semaines

Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and

SLL patients: Clinical Response

Byrd J et al. N Engl J Med 2013; 369: 32-42

O’Brien S et al. Lancet Oncol 2014; 15: 48-58 .

Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and

SLL patients: Clinical Response

Furman et al . IWCLL 2013 .

Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and

SLL patients: PFS

Single agent Ibrutinib for CLL patients with

del17p: Study Design

Del 17p

Ibrutinib 420 mg, 6 mois

R/R

N=14

TN

N=15

Wiestner A et al. ICML 2013

Caractéristiques

Age 33-80

Homme (%) 59

RAI > 3 (%) 66

Bulky < 5 cm (%) 52

Splénomégalie (%) 62

RP (IWCLL)

RP avec lymphocytose

MP PFS estimée à 15 mois

Naif: 87% (n=14)

R/R: 85% (n=14)

Wiestner A et al. ICML 2013

Single agent Ibrutinib for CLL patients with

del17p: Clinical Response

Wiestner A et al. ICML 2013

Single agent Ibrutinib for CLL patients with

del17p: Clinical Response

Phase II of ibrutinib in R/R MCL patients:

Study Design

MCL R/R

Ibrutinib 560 mg/j

N=111

Bortezomib naïf

N=63

Bortezomib

N=48

Wang ML et al. N Engl J Med 2013; 369: 507-516

Rule S et al. EHA 2013 .

Bortezomib-Naïve

(N = 63)

Bortezomib-Exposed

(N = 48)

Total

(N = 111)

Age median, année (Range) 66 (46-83) 69 (40–84) 68 (40–84)

Sexe Masculin 46 (73%) 39 (81%) 85 (77%)

Status ECOG:

0 - 1

2

> 2

53 (84%)

9 (14%)

1 (2%)

46 (96%)

2 (4%)

0 (0%)

99 (89%)

11 (10%)

1 (1%)

Traitements antérieurs:

Mediane (Range)

≥ 3 traitements

2 (1-5)

31 (49%)

3 (1-5)

30 (63%)

3 (1-5)

61 (55%)

Mediane depuis le Dg

(Mois, Range) 29 (3-213) 48 (7-223) 42 (3-223)

Wang ML et al. N Engl J Med 2013; 369: 507-516

Rule S et al. EHA 2013 .

Phase II of ibrutinib in R/R MCL patients:

Patients Characteristics

Bortezomib-

Naïve

(N = 63)

Bortezomib-

Exposed

(N = 48)

Total

(N = 111)

Traitements intensifs

Hyper CVAD

Transplantation

18 (29%)

8 (13%)

15 (31%)

4 (8%)

33 (30%)

12 (11%)

Lenalidomide 9 (14%) 18 (38%) 27 (24%)

Score MIPI

Intermediaire

Elevé

24 (38%)

30 (48%)

18 (38%)

24 (50%)

42 (38%)

54 (49%)

Masse ≥ 5 cm 26 (41%) 17 (35%) 43 (39%)

Maladie réfractaire 27 (43%) 23 (48%) 50(45%)

Atteinte médullaire 35 ( 56%) 19 (40%) 54 (49%)

Atteinte extra-ganglionnaire 40 (64%) 20 (42%) 60 (54%)

Wang ML et al. N Engl J Med 2013; 369: 507-516

Rule S et al. EHA 2013 .

Phase II of ibrutinib in R/R MCL patients:

Patients Characteristics

Bortezomib-Naïve (N = 56)

Bortezomib-Exposed (N = 47)

-100 –

50 –

0 –

50 –

100 –

150 –

Wang ML et al. N Engl J Med 2013; 369: 507-516

Rule S et al. EHA 2013 .

Phase II of ibrutinib in R/R MCL patients:

Clinical Response

19 23 21

49 44 47

0

20

40

60

80

100P

ati

en

ts,

%

Bortezomib-

Naïve

(n = 63)

Bortezomib-

Exposed

(n = 48)

Total

(n = 111)

68 67 68

� Suivi médian 15.3 mois

CR

PR

Wang ML et al. N Engl J Med 2013; 369: 507-516

Rule S et al. EHA 2013 .

Phase II of ibrutinib in R/R MCL patients:

Clinical Response

48,7

53,250,5 47,8 46,0 47,3

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2 4 6 9 12 15

Re

spo

nse

Ra

te,

%

Temps, mois

66.7 68

52.3

62.2 64 64.9

3.6 9.0 13.5 17.1 20.7 20.7

CRPR

Wang ML et al. N Engl J Med 2013; 369: 507-516

Rule S et al. EHA 2013 .

Phase II of ibrutinib in R/R MCL patients:

Clinical Response

• Temps médian pour obtenir une Réponse partielle: 1,9 mois (1,4-9,1)

• Temps médian pour obtenir une Réponse complète: 5,5 mois (1,7-16,7)

100

0

80

20

40

60

200 4 128 16

Pa

tie

nts

viv

an

tssa

ns

Pro

gre

ssio

n,

%

Mois à compter de a première réponse

All

Bortezomib-Exposed

Bortezomib-Naïve

Censored

Phase II of ibrutinib in R/R MCL patients:

Duration of Response

• Durée moyenne de la réponse: 17.5 mois (15.8-NE)

• Durée moyenne de la réponse si RP: 15.8 mois

• Durée moyenne de la réponse si RC: non atteinte Wang ML et al. N Engl J Med 2013; 369: 507-516

Rule S et al. EHA 2013 .

100

0

80

20

40

60

240 4 128 16 20

Pro

gre

ssio

n-F

ree

Su

rviv

al,

%

Mois

All

Bortezomib-Exposed

Bortezomib-Naïve

Censored

Phase II of ibrutinib in R/R MCL patients: PFS

Wang ML et al. N Engl J Med 2013; 369: 507-516

Rule S et al. EHA 2013 .

• PFS médiane estimée: 13.9 mois (7.0-NE)

All

Bortezomib-Exposed

Bortezomib-Naïve

Censored

100

0

80

20

40

60

Su

rvie

Glo

ba

le,

%

240 4 128 16 20

Mois

Wang ML et al. N Engl J Med 2013; 369: 507-516

Rule S et al. EHA 2013 .

Phase II of ibrutinib in R/R MCL patients: 0S

• Survie médiane estimée: non atteinte

• Survie à 18 mois: 58%

• Les inhibiteurs de kinase (Idelalisib, Ibrutinib) vont changer la

prise en charge des patients atteints de LLC et LCM

• Améliore la réponse et la survie des patients

• Profil de tolérance favorable

• Redéfinition des critères de réponse (LLC)

• Beaucoup de questions restent à résoudre

– Durée du traitement

– Les meilleurs associations

– Rôle de la MRD

– Rôle des ITK sur le clone malin

– Apparition de résistance

Conclusion