Actualités thérapeutiques Leucémie Lymphoïde Chronique ......O’Brien S et al. Lancet Oncol...
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Actualités thérapeutiques
Leucémie Lymphoïde Chronique
Lymphome à Cellules du Manteau
Guillaume Cartron, MD, PhD
UMR-CNRS 5235
Département d’Hematologie, Montpellier, France
CD20
Cellule
effectrice
C1q
Lymphocyte B
CD20
BCR
CXCR4/5
CD40IL6-R
BAFFR
TLR
CD20
ADCC
PCD
CD20
BCR
CXCR4/5
CD40IL6-R
BAFFR
TLR
Prolifération/survie ChimiokinesMigration/Adhesion Homing
CD20
BCR
CXCR4/5
CD40IL6-R
BAFFR
TLR
Prolifération/survie ChimiokinesMigration/Adhesion Homing
CD20
BCR
CXCR4/5
CD40IL6-R
BAFFR
TLR
Prolifération/survie ChimiokinesMigration/Adhesion Homing
CD20
BCR
CXCR4/5
CD40IL6-R
BAFFR
TLR
Prolifération/survie ChimiokinesMigration/Adhesion Homing
BTK
Pi 3k
Obinutuzumab: premier anti-CD20 type II
glycomodifié
Anticorpsmonoclonalanti-CD20
de type II (1)
Modificationde la partie glycosylée
de la région Fc (2)
Induction de la mort cellulaire directe
supérieure au rituximab (3)
Augmentation de la cytotoxicité cellulaire
dépendante d’anticorps(ADCC)
versus rituximab (1, 4)
Pr Morschhauser
15:30-16:00
Inhibiteurs de kinase
Ibrutinib
Wiestner A et al. J Clin Oncol 2012; 30: 1-2 .
Fostamatinib
GS-9973
Idelalisib
Idelalisib phase I for R/R CLL patients:
Study Design
• Inhibiteur spécifique de la Pi3kδδδδ– Pi3kδ permet la survie et la prolifération des cellules B malignes
– Spécifiquement exprimée dans les lymphocytes
– Disponible par voie orale
• Patients avec une LLC réfractaire ou en rechute
– n = 54
– Doses de 50-350 mg/j
– En continue
Caractéristiques Idelalisib (n = 54)
Age médian 62.5 (37-82)
Nombre de lymphocyte médian 10.8 (0.1-185.2)
Réfractaire (%) 70
IGVH non muté (%) 90.7
Del 17p ou P53 muté (%) 20.4
CIRS médian 8 (3-18)
Nombre médian de chimiothérapie 5 (2-14)
Idelalisib phase I for R/R CLL patients:
Patients Characteristics
Brown JF et al. Blood 2014
Grade 3/4 (≥ 5 des patients, %) Patients(N = 54)
Toxicités non hématologique
�Pneumonie 24
�Elévation ALAT/ASAT 6
Toxicités hématologique
�Neutropenie 24
�Fièvre et neutropenie 7
�Plaquettes 7
�Hémoglobine 6
Brown JF et al. Blood 2014
Idelalisib phase I for R/R CLL patients:
Toxicities
• Pas de dose toxique limitante
Idelalisib phase I for R/R CLL patients:
Clinical Response
Brown JF et al. Blood 2014
0
20
40
60
80
100
Réponse Globale Réponse
Gnglionnaire
26%
80%
Brown JF et al. Blood 2014
Idelalisib phase I for R/R CLL patients:
Clinical Response
Idelalisib phase I for R/R CLL patients
Brown JF et al. Blood 2014
*Patients avec une progression continu sur l’étude 117.†Rituximab: 375 mg/m2, puis 500 mg/m2 tous les 2 semaines x 4, then 500 mg/m2 tous les 4 semaines x 3.
Patients
Rechute/réfractaire
CLL
Maladie progressive*
Etude 116 Etude 117Stratification: del(17p)/TP53
mutation, IGHV mutation status
Planned interim analyses at 50% and 75% of events
Objectifs
Principal: PFS
Evénements: Progression ou décès
Secondaire: ORR, LNR, OS
Phase III Idelalisib and Rituximab for Previously
Treated Patients With CLL: Study Design
Furman R et al. N Engl J Med 2014
Caractéristiques Idelalisib + Rituximab
(n = 110)
Placebo + Rituximab
(n = 107)
Age 71 (48-90) 71 (47-92)
Nombre de lymphocyte médian 31.960 (280-262.710) 30.880 (290-398.740
Clairance 62 (32-161) 67 (23-199)
IGVH non muté (%) 83 85
Del 17p ou P53 muté (%) 42 45
CIRS médian 8 (3-18) 8 (1-18)
Nombre médian de chimiothérapie
3 (1-12) 3 (1-9)
Phase III Idelalisib and Rituximab for Previously
Treated Patients With CLL: Patients Characteristics
Furman R et al. N Engl J Med 2014
Taux de réponse, %
(95% CI)
Patients évaluables
(Idelalisib/Placebo), n
Idelalisib +
Rituximab
Placebo +
Rituximab
P Value
ORR 88/88 81 (71-88) 13 (6-21) < .0001
Réduction ≥ 50% des
ganglions
85/84 93 (85-97) 4 (1-10) < .0001
Réponse organe
� Rate
� Foie
68/52
46/50
79
70
25
52
Réponse Hématologique
� Hémoglobine
� Neutrophiles
� Plaquettes
56/57
25/25
47/49
73
84
77
37
64
59
Phase III Idelalisib and Rituximab for Previously
Treated Patients With CLL: Response rate
Furman R et al. N Engl J Med 2014
Phase III Idelalisib and Rituximab for Previously
Treated Patients With CLL: PFS
Furman R et al. N Engl J Med 2014
Furman R et al. N Engl J Med 2014
Phase III Idelalisib and Rituximab for Previously
Treated Patients With CLL: OS
Inhibiteurs de kinase
Idelalisib
Ibrutinib
Wiestner A et al. J Clin Oncol 2012; 30: 1-2 .
GS-9973Fostamatinib
GS-9973
• Taux de réponse: 54.5% (n=11)
• PFS: 4.6 mois (2.2-7.1)
• Tolérance: neutropénie et diarrhée grade 3/4
Phase I fostamatinib for R/R CLL: Clinical Results
Frieberg JW, et al. Blood. 2010;115:2578-2585
Phase II GS-9973, a Selective Syk Inhibitor in CLL
and NHL: Study Design
Sharman J, et al. ASH 2013.
GS-9973
800 mg x 2/j
LLC
(n = 39)
Lymphome
(n = 39)
LAL
(n = 78)
-10
-50
LLC
n = 29Réponse ganglionnaire: 69%
Lymphome
n = 24Réponse ganglionnaire: 69%
Sharman J, et al. ASH 2013.
3020100
-20
-40
-60
-80-90
-100
-30
-70
*
** *
Très haut risque (del17p et/ou mutation TP53)Haut risque (NOTCH1 et/ou mutation SF3B1 and/or del 11q)Faible risque (autre)
100B
est P
erce
ntag
e C
hang
e in
SP
D a
t Wks
8 a
nd 1
69080
6070
4030
50
-10
10
-30
20
0
-20
-40-50-60-70-80-90
-100
DLBCLMCLFL, SLL, LPL, and MZL
**
**
**
Phase II GS-9973, a Selective Syk Inhibitor in CLL
and NHL: Clinical Results
100
90
80
70
60
50
40
30
20
0
10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
-90
-1000 171 2 3 4 5 6 7 8 10 11 12 13 14 15 169
Semaines
Moy
enne
Lym
phoc
yte
(±S
E),
x 1
03 /
µL%
Réduction
des ganglions M
oyenne(±
SE
)
N=28N=10
Réduction de la taille des ganglions (%) Lymphocytose
Phase II GS-9973, a Selective Syk Inhibitor in CLL
and NHL: Clinical Results
Sharman J, et al. ASH 2013.
Inhibiteurs de kinase
Idelalisib
Ibrutinib
Wiestner A et al. J Clin Oncol 2012; 30: 1-2 .
GS-9973
Fostamatinib
Ibrutinib
Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and
SLL patients: Study Design
• Ibrutinib
– Se lie de manière covalente à la Cystéine 481 de la Bruton Tyrosine
Kinase
– Inhibition: IC50
: 0.5 nM
– Administration par voie orale, une prise quotidienne permet
l’inhibition de BTK sur 24 heures
– Pas d’effet sur les cellules NK et les lymphocytes T
– Induit l’apoptose et inhibe la migration et l’adhésion des cellules de
LLC
Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and
SLL patients: Study Design
Phase Ib/II Ibrutinib
Monotherapy
R/R
N=85
TN > 65 ans
N=31
420 mg 420 mg840 mg 840 mg
Byrd J et al. N Engl J Med 2013; 369: 32-42
O’Brien S et al. Lancet Oncol 2014; 15: 48-58 .
CaracteristiquesTN ≥ 65 Years
n = 31
R/R
n = 85
Age, années (range)≥ 70 years, n (%)
71 (65, 84)23 (74)
66 (37, 82)30 (35)
Masculin, n (%)Féminin, n (%)
19 (61)12 (39)
65 (76)20 (24)
Status ECOG , n (%) 0-1 2
31 (100)0
83 (98)2 (2)
Lymphocyte médian , 109/L (range) 41.1 (0.3, 240.2) 8.9 (0.1, 298.9)
β2-microglobulin > 3.0 mg/L, n (%) 8 (26) 39 (46)
Rai stade III/IV, n (%) 17 (55) 52 (61)
Facteurs pronostiques, n (%) IgV
Hnon muté
del(17p13.1)+del(11q22.3)+
15 (48) 2 (6)1 (3)
65 (76)29 (34)29 (34)
Byrd J et al. N Engl J Med 2013; 369: 32-42
O’Brien S et al. Lancet Oncol 2014; 15: 48-58 .
Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and
SLL patients: Patients Characteristics
Prior Treatments R/R (n = 85)
Traitement antérieur, n (%)Mediane (range)
< 3≥ 3
4 (1, 12)24 (28)61 (72)
Type de traitement, n (%)Nucleoside analogueAlkylantRituximabAlemtuzumabBendamustineOfatumumabGreffe Allogenique
81 (95)76 (89)83 (98)18 (21)33 (39)22 (26)
4 (5)
Traitement expérimental, n (%)LenalidomideBH3 mimeticGS-1101 (idelalisib)
27 (32)5 (6)5 (6)
Byrd J et al. N Engl J Med 2013; 369: 32-42
O’Brien S et al. Lancet Oncol 2014; 15: 48-58 .
Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and
SLL patients: Patients Characteristics
Byrd J et al. N Engl J Med 2013; 369: 32-42
O’Brien S et al. Lancet Oncol 2014; 15: 48-58 .
Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and
SLL patients: Patients Characteristics
• Numération des lymphocytes et taille des ganglions
Byrd J et al. N Engl J Med 2013; 369: 32-42
O’Brien S et al. Lancet Oncol 2014; 15: 48-58 .
Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and
SLL patients: Clinical Response
TN > 65 ans R/R > 65 ans
• Définition:
– augmentation ≥50 % par rapport à l’initiation et un nombre absolu
supérieur à 5 G/L)
• Fréquence :
– R/R CLL: chez la majorité des patients (75.2%)
• Délai médian de survenu: 1,1 semaines
• Délai médian de résolution:
– CLL: 18,7 semaines.
Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and
SLL patients: Lymphocytosis
Byrd J et al. N Engl J Med 2013; 369: 32-42
O’Brien S et al. Lancet Oncol 2014; 15: 48-58 .
Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and
SLL patients: Clinical Response
Avant traitement Après 4 semaines
Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and
SLL patients: Clinical Response
Byrd J et al. N Engl J Med 2013; 369: 32-42
O’Brien S et al. Lancet Oncol 2014; 15: 48-58 .
Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and
SLL patients: Clinical Response
Furman et al . IWCLL 2013 .
Ibrutinib phase IB/II for R/R and TN CLL and
SLL patients: PFS
Single agent Ibrutinib for CLL patients with
del17p: Study Design
Del 17p
Ibrutinib 420 mg, 6 mois
R/R
N=14
TN
N=15
Wiestner A et al. ICML 2013
Caractéristiques
Age 33-80
Homme (%) 59
RAI > 3 (%) 66
Bulky < 5 cm (%) 52
Splénomégalie (%) 62
RP (IWCLL)
RP avec lymphocytose
MP PFS estimée à 15 mois
Naif: 87% (n=14)
R/R: 85% (n=14)
Wiestner A et al. ICML 2013
Single agent Ibrutinib for CLL patients with
del17p: Clinical Response
Wiestner A et al. ICML 2013
Single agent Ibrutinib for CLL patients with
del17p: Clinical Response
Phase II of ibrutinib in R/R MCL patients:
Study Design
MCL R/R
Ibrutinib 560 mg/j
N=111
Bortezomib naïf
N=63
Bortezomib
N=48
Wang ML et al. N Engl J Med 2013; 369: 507-516
Rule S et al. EHA 2013 .
Bortezomib-Naïve
(N = 63)
Bortezomib-Exposed
(N = 48)
Total
(N = 111)
Age median, année (Range) 66 (46-83) 69 (40–84) 68 (40–84)
Sexe Masculin 46 (73%) 39 (81%) 85 (77%)
Status ECOG:
0 - 1
2
> 2
53 (84%)
9 (14%)
1 (2%)
46 (96%)
2 (4%)
0 (0%)
99 (89%)
11 (10%)
1 (1%)
Traitements antérieurs:
Mediane (Range)
≥ 3 traitements
2 (1-5)
31 (49%)
3 (1-5)
30 (63%)
3 (1-5)
61 (55%)
Mediane depuis le Dg
(Mois, Range) 29 (3-213) 48 (7-223) 42 (3-223)
Wang ML et al. N Engl J Med 2013; 369: 507-516
Rule S et al. EHA 2013 .
Phase II of ibrutinib in R/R MCL patients:
Patients Characteristics
Bortezomib-
Naïve
(N = 63)
Bortezomib-
Exposed
(N = 48)
Total
(N = 111)
Traitements intensifs
Hyper CVAD
Transplantation
18 (29%)
8 (13%)
15 (31%)
4 (8%)
33 (30%)
12 (11%)
Lenalidomide 9 (14%) 18 (38%) 27 (24%)
Score MIPI
Intermediaire
Elevé
24 (38%)
30 (48%)
18 (38%)
24 (50%)
42 (38%)
54 (49%)
Masse ≥ 5 cm 26 (41%) 17 (35%) 43 (39%)
Maladie réfractaire 27 (43%) 23 (48%) 50(45%)
Atteinte médullaire 35 ( 56%) 19 (40%) 54 (49%)
Atteinte extra-ganglionnaire 40 (64%) 20 (42%) 60 (54%)
Wang ML et al. N Engl J Med 2013; 369: 507-516
Rule S et al. EHA 2013 .
Phase II of ibrutinib in R/R MCL patients:
Patients Characteristics
Bortezomib-Naïve (N = 56)
Bortezomib-Exposed (N = 47)
-100 –
50 –
0 –
50 –
100 –
150 –
Wang ML et al. N Engl J Med 2013; 369: 507-516
Rule S et al. EHA 2013 .
Phase II of ibrutinib in R/R MCL patients:
Clinical Response
19 23 21
49 44 47
0
20
40
60
80
100P
ati
en
ts,
%
Bortezomib-
Naïve
(n = 63)
Bortezomib-
Exposed
(n = 48)
Total
(n = 111)
68 67 68
� Suivi médian 15.3 mois
CR
PR
Wang ML et al. N Engl J Med 2013; 369: 507-516
Rule S et al. EHA 2013 .
Phase II of ibrutinib in R/R MCL patients:
Clinical Response
48,7
53,250,5 47,8 46,0 47,3
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
2 4 6 9 12 15
Re
spo
nse
Ra
te,
%
Temps, mois
66.7 68
52.3
62.2 64 64.9
3.6 9.0 13.5 17.1 20.7 20.7
CRPR
Wang ML et al. N Engl J Med 2013; 369: 507-516
Rule S et al. EHA 2013 .
Phase II of ibrutinib in R/R MCL patients:
Clinical Response
• Temps médian pour obtenir une Réponse partielle: 1,9 mois (1,4-9,1)
• Temps médian pour obtenir une Réponse complète: 5,5 mois (1,7-16,7)
100
0
80
20
40
60
200 4 128 16
Pa
tie
nts
viv
an
tssa
ns
Pro
gre
ssio
n,
%
Mois à compter de a première réponse
All
Bortezomib-Exposed
Bortezomib-Naïve
Censored
Phase II of ibrutinib in R/R MCL patients:
Duration of Response
• Durée moyenne de la réponse: 17.5 mois (15.8-NE)
• Durée moyenne de la réponse si RP: 15.8 mois
• Durée moyenne de la réponse si RC: non atteinte Wang ML et al. N Engl J Med 2013; 369: 507-516
Rule S et al. EHA 2013 .
100
0
80
20
40
60
240 4 128 16 20
Pro
gre
ssio
n-F
ree
Su
rviv
al,
%
Mois
All
Bortezomib-Exposed
Bortezomib-Naïve
Censored
Phase II of ibrutinib in R/R MCL patients: PFS
Wang ML et al. N Engl J Med 2013; 369: 507-516
Rule S et al. EHA 2013 .
• PFS médiane estimée: 13.9 mois (7.0-NE)
All
Bortezomib-Exposed
Bortezomib-Naïve
Censored
100
0
80
20
40
60
Su
rvie
Glo
ba
le,
%
240 4 128 16 20
Mois
Wang ML et al. N Engl J Med 2013; 369: 507-516
Rule S et al. EHA 2013 .
Phase II of ibrutinib in R/R MCL patients: 0S
• Survie médiane estimée: non atteinte
• Survie à 18 mois: 58%
• Les inhibiteurs de kinase (Idelalisib, Ibrutinib) vont changer la
prise en charge des patients atteints de LLC et LCM
• Améliore la réponse et la survie des patients
• Profil de tolérance favorable
• Redéfinition des critères de réponse (LLC)
• Beaucoup de questions restent à résoudre
– Durée du traitement
– Les meilleurs associations
– Rôle de la MRD
– Rôle des ITK sur le clone malin
– Apparition de résistance
Conclusion