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Les Ateliers Lymphomes et LLC
22 – 24 octobre 2009Le Moulin de la Forge – Le Vaumain (60)
4ème session : Lymphomes indolentsModérée par Guillaume CARTRON
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Programme de la session
4ème session : Lymphomes indolents ‐Modérée par G. Cartron
Anatomopathologie N. Brousse
Facteurs pronostiques cliniques Ph. Solal‐Céligny
Facteurs pronostiques biologiques – Maladie résiduelle
F. Jardin
Stratégies thérapeutiques G. Salles
Cas clinique interactif Présenté par G. Cartron
Pathogénie et traitement des MZL C. Thieblemont
Cas clinique interactif Présenté par Ph. Solal‐Céligny
Pathogénie et traitement des lymphomes de la zone marginale
Catherine THIEBLEMONTService Hémato‐Oncologie, Hôpital Saint‐Louis, Paris
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Un groupe de maladies
SPLÉNIQUE GANGLIONNAIREMALT
DisséminéTransformation
engrandes cellules
MZL
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La zone marginale
• Décrite dans la rate• Présente dans les tissus extra‐ganglionnaires associés aux muqueuses MALT • Rare dans les ganglions
Mebius RE, Kraal G. Nat Immunol 2005
Tissu spléniqueOrganes MZ-like
Pulpe blanche= localisation des lymphocytes B et T‐ Cellule T : périartériolaire DCs‐ Cellule B : follicules‐ Cellule B : zone marginale
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Structure de la rate
Mebius RE, Kraal G. Nat Immunol 2005
Pulpe rouge= système filtre pour le recyclage du fer et des bactéries par les macrophages spléniques
Pulpe blanche= localisation des lymphocytes B et T‐ Cellule T : périartériolaire DCs‐ Cellule B : follicules‐ Cellule B : zone marginale
8Mebius RE, Kraal G. Nat Immunol 2005
Pulpe rouge= système filtre pour le recyclage du fer et des bactéries par les macrophages spléniques
Fonction 1 = Scavenging
Fonction 2 = Réponses immunitaires innée et adaptative
Fonctions de la rate
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Les lymphocytes B de la ZM = B mémoires
Stanley P. Immunol Rev 2008; Saito 2003
•Maturation spécifique via NOTCH2 et DL1
Cellules B nouvellement formées
NF B
Moelle osseuse
• Cellules B mémoires : Réponse immunitaire innée et adaptative
Réponse : T- dépendante ou T- indépendante
Cellules B FolliculairesPrécurseurs Folliculaires
Les lymphocytes B de la ZM
• Cellules B mémoires : Réponse immunitaire adaptative et innée
Ly B m
Zone Marginale
Naive B cells
Réponse : T- dépendante ou T- indépendante– Réponse rapide 48H / CG = 6 jours
– Les antigènes reconnus par les lymphocytes B mémoire de la ZM sont
les Ag polysaccharidiques des capsules bactériennes
Hétérogénéité+++
Rate, ganglion, patch peyer, MALT
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MZL = Un aspect morphologique commun
• Même histologie
• Phenotype identique– Pan‐B cell + : CD20+, CD19+, CD79a+– Pas d’expression of CD5, CD23, CD10– Presence SIg : IgM (fréquent), IgD (variable) – Expression variable de CD43– Pas d’expression de la cycline D1– Bcl‐2 protéine exprimée dans la plupart des cas
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Anomalies chromosomiques
• Anomalies les plus fréquentes :– +3/+3q bcl‐6 – Abnormalities du 7q (del) CDK6– Trisomie 18, trisomie 12– t(11;18)(q21;q21) API2 / MALT 1
• Moins fréquentes :– t(1;14)(p22;q32) bcl‐10– t(14;18)(q32;q21) MALT1– +7– Isochromosome 17q
Valeur pronostique –Réponse thérapeutique
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Dans les lymphomes du MALT : translocations
Jamais dans les autres sous‐types de lymphomes, y compris le LZM ganglionnaire et splénique
Bertoni & Gascoyne, 2008
Protéine de fusion API2‐MALT1 fonctionnelle
API2 inhibe l'activité biologique des caspases 3 7 8
MALT 1 est impliqué dans l'activation de la voie NF-KB
Résistance aux antibiotiques, aux agents alkylants, mais pas au rituximabMoins de transformation histologiqueDétection systématique : conseillée
Du MQ J Clin Exp Heamatopathol 2007
t(11;18)
Auto-antigènes- Thyroïde Thyroïdite d'Hashimoto- Glande salivaire Sialadénite myoépithéliale +/ - syndrome de Sjögren - Poumon Pneumopathie interstitielle lymphoïde
Lymphomes de la zone marginale associés à une stimulation antigénique chronique
Lymphomes de MALT
Site Agents infectieux- Estomac Helicobacter pylori - Intestin Campylobacter jejuni- Annexes oculaires Chlamydia psittaci- Peau Borrelia burgdorferi
Virus de l'hépatite C
Pathogènes microbiens
1.
2.
+
LZM splénique
Concept du lymphome de MALT : un modèle de progression tumorale
BB B
B
B
BB
B
BB B T
T
stimulation spécifiquede la souche
Prolifération des cellules T muqueuses
Lymphome de MALT dépendant de H. pylori
Prolifération des cellules B
activation des neutrophiles avec libération de radicaux
génotoxiques
sélection des antigènesauto-immunité
altérations génétiques
T
lésions génétiques supplémentaires
B
T
Cellules T CD4+
lymphome diffus à grandes cellules B
B B
B
Lymphome de MALTindépendant de H. pylori
BB
Ferrucci & Zucca , BJH 2007
T
HP
Small cell2,4%
T-cell Large L.3,4%
T cells small cell5,4%
T small cell L. (angioim.)0.5%
Lymphoblastic L.0,5%
Burkitt0,5%
DLBCL38,0%
FL8,8%
MALT7,3%
MZL18,5%
SLL6,3%
MCL4,9%
Waldenstrom3,4%
LZM30 %
MZL17%MCL
6%
DLCL31%
LL 1%
BL3%
HIV/PTL2%
Unclassified2%
SLL/LPL10%
CTCL1%
FL21%
ALCL1%
PTCL6%
MALT 43% LZM17 %
Chez l'adulte Patient très âgé > 80 ans
> 2ème chez le patient très âgé
Nathwani 1999; Sonoki 2001; Berger F 2000; Thieblemont C. 2007
La fréquence du LZM augmente avec l'âge
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Lymphomes de MALT
• 50 % ‐ 70 % des LZM• 8 % des lymphomes
• Selon localisations
• Maladie indolente– Symptômes B rares– Taux serum LDH and β2 microglobulin : normaux
• Disseminée au diagnostic : 1/3 des patients– Envahissement multiple : organes +/‐moelle os (20 %)
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Présentations cliniques variées
intestine poumonpeau thyroïde
20
• Maladie multifocale• La dissémination n’affecte pas la survie
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
5 10 15 20 25
Years
p NS
Localized disease
Disseminated disease
FFP survival
Disseminated disease
Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 5 10 15 20 25
p NS
Overall Survival
Localized disease
Traitement des lymphomes de MALT
Lymphome MALT ‐ DEPENDANT d'un pathogène microbien
Traitement du pathogène
Hussel Lancet 1993 Wootherspoon Lancet 1993; Wündisch JCO 2005
Réponse complète : 60‐80 %
Lymphome MALT ‐ INDEPENDANT d'un pathogène microbien
Selon la localisation
Lecuit M. NEJM 2004;350:239
Pinotti et al; 1997; Thieblemont et al; 2003; Hammel et al 1995; Levy et al; 2002
Lymphome gastrique du MALT
H. pylori ‐ stade I ou II
‐ Eradication d'Hp : 97 %
‐ Réponse complète : 75 %
‐ Réponse : 3 à 28 mois !
‐ Résistance associée à t(11;18)
Hussel Lancet 1993 Wootherspoon Lancet 1993; Wündisch JCO 2005
Lymphome MALT ‐ DEPENDANT d'un pathogène microbien
Recommandations pour la prise en charge de l'infection à HP
Inhibiteur de la pompe à protons (oméprazole 20 mg) x 2/jour
+ clarithromycine 500 mg x 2/jour
+ amoxicilline 1 g x 2/jour
Chey WD et al Am J Gastorenterology 2007
Recommandations de l'American College of gastroenterology
Patients non préalablement traités par un macrolide
10 jours
Patients allergiques à la pénicilline, non préalablement traités par un macrolide
Inhibiteur de la pompe à protons (oméprazole 20 mg) x 2/jour
+ clarithromycine 500 mg x 2/jour
+ métronidazole 500 mg x 2/jour10 jours
Recommandations pour la prise en charge de l'infection à HP
7 jours 10 jours 14 jours
Eradication
3 jours
27 % 77 % 78 % 92 %
Trithérapie
Chey WD et al Am J Gastorenterology 2007
Recommandations de l'American College of Gastroenterology
10 jours
Eradication 78 %
Trithérapie•SURVEILLANCE
• 2 MOIS : Test respiratoire à 2 mois (+ fibroscopie gastro duodénale ?)• PUIS : fibro avec biopsies tous les 6 mois 2 ANS
• Des études moléculaires sont‐elles nécessaires ? NON
– Patients avec réponses endoscopique et histologique complètes : 50 % ont un clone de cellule B
– Infiltration lymphomateuse résiduelle difficile à évaluer
Recommandations de l'American College of Gastroenterology
Chey WD et al Am J Gastorenterology 2007
Durée de la réponse
Après 5 ans = 71 %n = 120 patients
Suivi médian = 7 ans
Fischbach et al. Gut 56:1685‐7, 2007Pinotti et al. 10‐ICML Abstract # 361Stathis A et al Ann Oncol 2009
Essai LY03 dans le lymphome gastrique du MALT Chlorambucil versus observation après traitement anti‐Helicobacter
B. Hancock, BJH 2009
Patients avec un lymphome gastrique du MALT traités avec succès par anti‐Hp
> Le Clb peut‐il aider à prévenir la récidive de lymphome ?
A 5 ans, taux de récidive / progression
Chlorambucil Observation
11 % 21 %
N = 110 randomisés
p = 0,15
Essai LY03 dans le lymphome gastrique du MALT Chlorambucil versus observation après traitement anti‐Helicobacter
B. Hancock, BJH 2009
Traitement des lymphomes de MALT (2)
Maladie disséminée– Monochimiothérapie : Ritux, chlorambucil, cyclophosphamide, fluda– Polychimiothérapie : R‐CHOP R‐FC (forte masse tumorale)
– Monothérapie : rituximab = anti‐CD20 chlorambucil cyclophosphamide
Maladie localisée mais souvent multifocale– Chirurgie– Radiothérapie RR = 70 %
Dont 50 % de RC Naïfs Rep.G = 87 %A. Conconi et al. Blood 2003
G. Martinelli et al. J Clin Oncol. 2005
Lymphome MALT ‐ INDEPENDANT d'un pathogène microbien
Lymphome de la zone marginale splénique
• Rare• 20 % des MZL• 3 % des lymphomes
Présentation clinique
La plupart des patients
– Asymptomatiques– Anomalies de la numération globulaire
– Lymphocytose– Cytopénie (auto‐immune ou par hypersplénisme)
– Pas de symptômes B– PS 0‐1 : 85 %– Age médian : 65 ans– Examen clinique : SPLENOMEGALIE
C. Thieblemont et al. , 2003 ‐ K Viala et al., 2008 ‐ Troussard X et al., 1996 ‐ J Chacon et al. 2002 ‐ N Parry‐Jones et al., 2003
En cas de maladie avancée – Asthénie : PS > 2– Cachexie– Douleur de l'hypochondre gauche : splénomégalie volumineuse
– Anomalies de la numération globulaire – Lymphocytose– Cytopénie +++ (auto‐immune ou par hypersplénisme)
Présentation clinique
C. Thieblemont et al. , 2003 ‐ K Viala et al., 2008 ‐ Troussard X et al., 1996 ‐ J Chacon et al. 2002 ‐ N Parry‐Jones et al., 2003
Associé à des troubles immunitaires
Composante M (IgM) 46 %Hyperviscosité et hyperglobulinémie marquées = peu fréquentes
Troubles immunitaires 20 %– Anémie hémolytique 10 %– Test de Coombs positif 16 %– Thrombopénie 5 %– Coagulation 3 %
– Agglutinine froide– Déficit acquis en inhibiteur de la C1‐estérase– Neuropathies Polyneuropathie démyélinisante
RadiculopathieMononeuropathie axonale multiple
VWAnticoagulant circulant lupique ou cardiolipidique
C. Thieblemont et al. , 2003 ‐ K Viala et al., 2008 ‐ Troussard X et al., 1996 ‐ J Chacon et al. 2002 ‐ N Parry‐Jones et al., 2003
Diagnostic du LZM splénique
• Diagnostic généralement établi sur le sang :– Infiltration de cellules CD5‐ CD10‐ CD23‐
– Score de Matutes : 20 %
E Matutes et al. Leukemia 2008
> OMS 2008 : lymphome splénique avec lymphocytes villeux circulants = LZM splénique
Le diagnostic est parfois difficile
• Cas morphologiques atypiques– LLPC– LM– Leucémie à tricholeucocytes et variantes
• Phénotype atypique– CD5+
• Cytogénétique atypique– Translocation t(11;14) : LM indolent ?
• Diagnostic différentiel avec le lymphome lymphoplasmocytique / maladie de Waldenström
MCL
LZM
CCND1 + CCDN1 ‐CCND1 +
SLL/LLC
Cas limites
CCDN1 ‐
L. l.plasmocytique /Waldenström
Leucémie àtricholeucocytes
/ variante
• Splénique
• MALT
• Ganglionnaire
+/‐ diff. Plasmo.+/‐ L. Villeux
+ / ‐ VHC
Diagnostic différentiel entre les lymphomes
non folliculaires à petites cellules B
Non classifiableL. splénique avec infiltration de la
pulpe rouge et LV
LZM splénique = lymphome indolent
LZM Splénique (n=81)
Overall survival
Années0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Median = 10,42 ans
C. Thieblemont 2002
Est‐il nécessaire de traiter les patients au diagnostic?
Chez les patients asymptomatiques : NON
1.0
Ans0 2 4 6 8 10
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
Délai d'instauration
du traitement
Délai médian d'instauration du traitement = 3 ans
Splénectomie‐ Splénomégalie symptomatique ‐ Cytopénie Après la vaccination contre Pneumococcus et Haemophilus
Bénéfices de la splénectomie
• Amélioration du performance status• Correction de la cytopénie
0
100
200
300
Before After
Neutrophiles Plaquettes
0
2
4
6
Hémoglobine
0
5
10
15
Before After Avant AprèsAvant Après Avant Après
Years0 2 4 6 8 100.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Median time to next treatment > 8 years
Diminution de l’infiltration médullaire
• Associée à une diminution de la lymphocytose
• Les patients sont en RP
En particulier lorsque l’envahissement sanguin est faible
0
2
4
6
8
10
1 2
Lymphocytes
Avant Après
Bénéfices de la splénectomie
Chimiothérapie
• Après splénectomie : le bénéfice n’est pas établi– Si LDH élevé et/ou présence de symptômes B ?– Aucun impact sur le risque de rechute et sur la survie
• Si contre‐indication à la chirurgie ou en cours d’évolution– Agents alkylants (clb, cyclophosphamide)– Purine analogues (fludarabine)– Rituximab
• Polychimiothérapie si– Taux de LDH élevé ou > 20 % grandes cellules
Rituximabou R ‐ chimiothérapie en première ligne (1)
TAUX DE Rep Globale
Survie sans échec
à 3 ansSurvie à 3 ans
R seule (n = 26) 88 % 86 % 95 %
R‐chimio (n = 6) 83 % 100 % 100 %
Chimio (n = 11) 55 % 45 % 55 %
Tsimberidou et al. Cancer 2006 : série rétrospective
70 patients atteints de LSZM ‐ (43 PTS‐ Pas de splénomégalie)
Disparition de la splénomégalie chez 92 % des patients
R : pendant 4 ou 8 semaines
Chimio : FMD ou FC
Rituximab
• Au diagnostic, le rituximab est une bonne alternative : – Pour les patients avec des comorbidités– Pour les patients âgés
• Après une splénectomie ?• Associé à une chimiothérapie ?• Anti‐CD20 : 3ème génération ?
LZM splénique associé au VHC
• La glycoprotéine E2 du VHC interagirait avec le CD81– Responsable d’une activation du lymphocyte B via la signalisation du
BCR, contribuant ainsi à la lymphomagénèse
• Présentation clinique identique– + anticorps VHC
– + cytolyse / cirrhose hépatique
– +/‐ cryoglobulinémie
Traitement IFN α ou IFN α + ribavarin
> Réduction de la lymphocytose et splénomégalie
Suarez F 2006
O Hermine NEJM 2002
Facteurs pronostiques ‐MZL spléniqueSurvie globale
OSP
Beta2 microglobulin
LZM ganglionnaire
• Rare :
Délai de progression
Maladie plus agressive
CHLS data
SpléniqueMALT
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Years
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
survival
GanglionnaireDélai médian de
progression 1‐2 ans
Survie globale
… mais l’évolution est bonne
CHLS data
MALTSpléniqueGanglionnaire
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Years
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
survival
SG à 5 ans = 70 %
Traitement
• Rare : Intensification thérapeutique + Autogreffe
Conclusion
• Plusieurs entités
• Maladie indolente
• Liée à des pathogènes microbiens : bactéries et VHC
Implication thérapeutique
• Pas d'essai randomisé pour définir un traitement standard
• Nouveaux médicaments : Revlimid ? Bendamustine ? Anti‐CD20 de 3ème génération ?
Les Ateliers Lymphomes et LLC
22 – 24 octobre 2009Le Moulin de la Forge – Le Vaumain (60)