Un nouvel anticoagulant oral : le Dabigatran

Alexandre DUVIGNAUD

Une nouvelle classe thérapeutique Inhibiteurs directs de la thrombine par

voie orale Premier représentant :

Dabigatran-étexilate : précurseur clivé par les estérases ubiquitaires

Faible biodisponibilité : environ 6.5% 2 prises quotidiennes Demi-vie 12 à 17 heures Élimination par voie rénale sous forme

inchangée à 80%

Dabigatran

2 études de phase 3 en situation « curative » : Fibrillation auriculaire Maladie thromboembolique veineuse

(phase aiguë)

Original Article Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial

Fibrillation

Stuart J. Connolly, M.D., Michael D. Ezekowitz, M.B., Ch.B., D.Phil., Salim Yusuf, F.R.C.P.C., D.Phil., John Eikelboom, M.D., Jonas Oldgren, M.D.,

Ph.D., Amit Parekh, M.D., Janice Pogue, M.Sc., Paul A. Reilly, Ph.D., Ellison Themeles, B.A., Jeanne Varrone, M.D., Susan Wang, Ph.D., Marco Alings, M.D., Ph.D., Denis Xavier, M.D., Jun Zhu, M.D., Rafael Diaz, M.D., Basil S.

Lewis, M.D., Harald Darius, M.D., Hans-Christoph Diener, M.D., Ph.D., Campbell D. Joyner, M.D., Lars Wallentin, M.D., Ph.D., and the RE-LY

Steering Committee and Investigators

N Engl J MedVolume 361(12):1139-1151

September 17, 2009

Design

2 groupes dabigatran (110 mg X2 et 150 mg X2) administré en aveugle

1 groupe warfarine administrée en ouvert

Population

951 centres 44 pays Critères d’inclusion :

FA confirmée par ECG dans les 6 mois précédents 1 des caractéristiques suivantes :

ATCD d’AVC ou AIT FEVG < 40% NYHA II ou supérieur

Et âge > 75 ans Ou âge entre 64 et 75 ans plus :

Diabète Ou HTA Ou coronaropathie

Population

Critères de non inclusion : Valvulopathie sévère AVC dans les 14 jours ou AVC sévère dans

les 6 mois Risque hémorragique Clairance créatinine inférieure à 30 mL/min Hépatopathie Grossesse

Déroulement

Randomisation INR cible entre 2 et 3 pour le groupe warfarine Mesure au minimum mensuelle de l’INR Administration concommitante de l’aspirine <

100 mg ou d’un autre AAP possible Après 2 ans d’étude interdiction de la prise

concommitante de quinidine du fait des intéractions

Visites à 14 jours, 1 mois, 3 mois, puis tous les 3 mois la première année et tous les 4 mois ensuite

Bilan hépatique mensuel la première année puis plus espacé

Critères de jugement

Critère principal d’efficacité : survenue d’un AVC ou d’une embolie systémique

Critères secondaires : AVC, embolie systémique, décès

Autres : IDM, EP, AIT, hospitalisation Critère principal de tolérance :

saignement majeur Bénéfice clinique net : AVC, ES, EP, IDM,

décès, saignement majeur

Résultats : population

18113 patients inclus de décembre 2005 à décembre 2007 (D110 = 6015; D150 = 6076; W=6022)

Âge moyen 71 ans Homme à 63% Traitement AVK préalable pour la moitié Score CHADS moyen 2.1

Baseline Characteristics of the Study Participants, According to Treatment Group

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151

Efficacy Outcomes, According to Treatment Group

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151

Cumulative Hazard Rates for the Primary Outcome of Stroke or Systemic Embolism, According to Treatment Group

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151

Safety Outcomes, According to Treatment Group

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151

Discontinuation of the Study Drug, Adverse Events, and Liver Function According to Treatment Group

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151

Discussion

Non infériorité du dabigatran vs warfarine Supériorité du dabigatran à la dose de

150*2 en terme d’efficacité et à la dose de 110*2 en terme de saignements majeurs

Apport du dabigatran : Aspirine + clopidogrel mieux toléré mais

moins efficace que la warfarine Idraparinux plus efficace mais plus de

saignements Ximelagatran aussi efficace et bien toléré

(saignements) mais hépatotoxique

Discussion

Plus d’IDM sous dabigatran vs warfarine => meilleure prévention des IDM sous warfarine ?

2 fois moins d’AVC hémorragiques sous dabigatran

Plus de saignements majeurs sous warfarine Mais plus de saignements gatro-intestinaux

sous dabigatran Plus de dyspepsie sous dabigatran Biais possible lié à l’administration en ouvert

de la warfarine Bénéfice clinique net similaire

Conclusion

Dabigatran 110mg*2 : aussi efficace que la warfarine mais moins de saignements majeurs

Dabigatran 150mg*2 : plus efficace que la warfarine avec un risque hémorragique similaire

Original Article Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of

Acute Venous Thromboembolism

Sam Schulman, M.D., Clive Kearon, M.D., Ajay K. Kakkar, M.D., Patrick Mismetti, M.D., Sebastian Schellong, M.D., Henry Eriksson, M.D., David

Baanstra, M.Sc., Janet Schnee, M.D., Samuel Z. Goldhaber, M.D., for the RE-COVER Study Group

N Engl J MedVolume 361(24):2342-2352

December 10, 2009

Design

Anticoagulation initiale par voie parentérale

Puis relais oral pendant 6 mois : 1 bras dabigatran 150mg*2 1 bras warfarine INR cible entre 2 et 3

Stratification en fonction de l’atteinte (TVP vs EP) et de la présence ou non d’un cancer

Population 228 centres 29 pays Critères d’inclusion :

Âge > 18 ans TVP proximale symptomatoqie aiguë confirmée Ou EP symptomatique confirmée Durée envisagée de traitement d’au moins 6 mois

Critères de non inclusion : Symptomes > 14 jours EP hémodynamiquement instable ou nécessitant une thrombolyse Autre indication de la warfarine Affection cardiovasculaire instable Haut risque hémorragique Transaminases > 2N Clairance créatinine < 30 mL/min Espérance de vie < 6 mois CI héparine ou PCI Grossesse ou risque de grossesse Nécessité d’un anti-agrégant plaquettaire (sauf aspirine < 100 mg/j)

Déroulement

Randomisation Traitement initial parentéral libre Administration en double aveugle avec

mesure d’un INR factice pour les patients du groupe dabigatran

Traitement poursuivi 6 mois Visites à 7 jours puis tous les mois

jusqu’à 30 jours après l’arrêt du traitement

Critères de jugement

Critère principal d’efficacité : Délai de survenue du premier évenement

thromboembolique ou d’un décès d’origine thromboembolique au cours des 6 mois après l’inclusion

Résultats : population

2564 patients inclus (D = 1273 ; W = 1266)

Âge médian 55 ans Hommes à 58%

Characteristics of the Patients and Treatments

Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342-2352

Cumulative Risk of Recurrent Venous Thromboembolism or Related Death during 6 Months of Treatment among Patients Randomly Assigned to Dabigatran or Warfarin

Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342-2352

Efficacy and Bleeding Outcomes

Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342-2352

Cumulative Risks of a First Event of Major Bleeding and of Any Bleeding among Patients Randomly Assigned to Dabigatran or Warfarin

Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342-2352

Adverse Events during the Double-Dummy Phase and during the Total Period of Treatment

Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342-2352

Discussion

Dabigatran non inférieur à la warfarine Taux de saignement similaire mais moins

de saignements intracranien et moins de saignements « non-majeurs » sous dabigatran

La encore plus de dyspepsies et de saignements gastro-intestinaux