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Lupus anticoagulant et anticorps antiphospholipides

Nicole COUPRIE Hématologie Spécialisée

Décembre 2002

Nicole COUPRIE - LA et aPL / 2

Lupus anticoagulant et anticorps antiphospholipidesLupus anticoagulant et anticorps antiphospholipides

Historique et définitionsles anticorps antiphospholipides (aPL)

le syndrome des antiphospholipides (SAPL)

Aspects cliniques et biologiqueslupus anticoagulant (LA) « biologique » :tableau «clinique» et biologie (LA, facteurs...)

le SAPL :biologie (LA, aCL, Ac anti-β2GPI, aPE…) et clinique

Physiopathologie du SAPLPerspectives


HistoriqueHistorique

1906 Wasserman : diagnostic syphilis

1952 Conley et Hartman : LED et TCA

1963 Bowie : thrombose et LED

1972 Fernstein et Rapaport : LA

1980 Soulier et Boffa : pertes fœtales et LA

1983 Hughes : syndrome des anticardiolipines, SAPL

1994 Asherson : SAPL primaire et secondaire

1996 Alarcon-Segovia, Cabral : SAPL/cofacteurs


Définition : les aPLDéfinition : les aPL

Les aPL sont des auto-anticorps de spécificitéantiphospholipidique.

Ils comprennent essentiellement :

les Lupus Anticoagulants (LA)(tests de coagulation)

les Ac anticardiolopines (aCL)(tests Elisa)

les Ac anti-β2 glycoprotéine I


Définition : spécificités des aPLDéfinition : spécificités des aPL

Antiphospholipides :PL neutres :phosphatidyléthanolamine

PL anioniques :phosphatidylinositol, phosphatidylsérine

acide phosphatidique

Anti-protéines :β2GPI, prothrombine, PC, PS, KHPM...


Définition : le SAPLDéfinition : le SAPL

Le SAPL comporte l’association de

manifestations cliniques, à type de thromboses (artérielles et/ou veineuses) et/ou de pertes fœtales répétées (au moins 3)

ET biologiques avec la présence d’anticorpsantiphospholipidiques : LA et/ou aCL.


Définition : les SAPLDéfinition : les SAPL

aPL et manifestations cliniques

SAPL primaire

SAPL secondaire

SAPL « catastrophique »

SAPL « équivoque »


Circonstances de découverte d’un aPLCirconstances de découverte d’un aPL

étude de la coagulation

maladie auto-immune

thrombose

pertes fœtales à répétition


LA « biologique » : tableau « clinique »

LA « biologique » : tableau « clinique »

Enfant avant amygdalectomie ou adénoïdectomieratio TCA P/T ≥ 1,2

exclusion d’une anomalie associée : déficit de l’un des facteurs de la coagulation (ou d’un inhibiteur spécifique)

interférence LA / dosage des facteurscas très particulier des Ac anti-prothrombine


LA « biologique » :diagnostic biologique

LA « biologique » :diagnostic biologique

Critères du GEHT :dépistage

mise en évidence d’une activité inhibitrice

confirmation de la dépendance en phospholipides de l’inhibiteur

exclusion d’une anomalie associée


LA « biologique » :tests de dépistage

LA « biologique » :tests de dépistageAu moins 2 tests reposant sur des principes différents

TCA (temps de céphaline avec activateur)

TTd (temps de thromboplastine diluée)

venins de vipère :

temps de venin de vipère Russel dilué

temps de venin Taïpan

temps de textarine

KCT (temps de coagulation avec kaolin)


LA « biologique » :test de dépistage : TCA

LA « biologique » :test de dépistage : TCASensibilité variable :

selon la concentration totale en PL et la teneur en phosphatidylsérine

les plus sensibles : silice

les moins sensibles : kaolin, célite

TCA affecté par le taux de facteur VIII

La normalité du TCA n’exclut pas le LA.


LA « biologique » :test de dépistage : TTd

LA « biologique » :test de dépistage : TTd

TQ avec dilution de thromboplastine au 1/500 en CaCl2 0,025 M

mise en œuvre simple

peu spécifique

sensibilité affectée par :

diminution des facteurs II, V, VII, X

fibrinogène , anti-VIII, héparine


LA « biologique » :test de dépistage : dRVVT

LA « biologique » :test de dépistage : dRVVT

Activation du facteur X

sensible et spécifique

mais variabilité du réactif (venin, PL)

non affecté par :

diminution des facteurs de la voie endogèneou leurs inhibiteursdiminution du facteur VII


LA « biologique » :dépistage : autres venins

LA « biologique » :dépistage : autres venins

Temps de venin de vipère Taïpan

Temps de textarine

activation de la prothrombine

tests peu utilisés


LA « biologique » :tests d’identification

LA « biologique » :tests d’identificationDémonstration de la présence d’un inhibiteur :

épreuve de « correction » : mélange du plasma à tester avec un pool de plasmas normaux

TTd : tps mélangetps témoin

TCA : TCA mélange - TCA témoin x 100TCA patient

(indice de Rosner)




L’absence de correction significative des tests de « mélange » signe la présence d’un LA.

Critères de positivité des tests usuels :

Tests decorrection

négatif douteux positif

TTd < 1,15 1,15 – 1,20 > 1,20TCA < 12 12 – 15 > 15


LA « biologique » :tests de confirmation


Démontrer la dépendance de l’inhibiteur vis-à-vis des PL

Raccourcissement des temps de coagulation par addition de :

PL purifiés en phase hexagonale

lysats plaquettaires


LA « biologique » :autres tests

LA « biologique » :autres tests

Sans intérêt :aCL / β2GPI indépendants (pendant 2 - 3 mois)

Le « LA biologique du jeune enfant » disparaît en moins de 6 mois.


SAPL : aspects biologiques :tests de coagulation

SAPL : aspects biologiques :tests de coagulation

Détection du LA par 2 réactifs différents

Un TCA normal n’exclut pas le LA

Plasma du patient parfaitement déplaquetté

Absence de traitement par héparine

Persistance du LA au-delà de 8 - 10 semaines


SAPL : aspects biologiques :Ac anticardiolipines


Caractéristiques :recherche parallèle aux tests de coagulation

parfois non spécifiques

β2GPI dépendants

taux élevés et persistants

MAIS influence de paramètres techniques




Influence de différents paramètres techniques :

microplaque : oxydation du polystyrène





cardiolipine : solvants





tampons : β2GPI





sérum : blancs échantillons





antisérum conjugué : polyspécifique ou spécifiqueIgG (IgM)





valeur seuil

quantification : GPL, MPL « standards » de Harris


SAPL : aspects biologiques :Ac anti-β2GPI


Structure

de la β2GPI

d’après P.G. de Groot et al





Standardisation : Forum européen des aPL

β2GPI humaine purifiée : épitopes ?




Caractéristiques :fortement associés au SAPL

rares dans les pathologies infectieuses

SAPL avec Ac anti-β2GPIen l’absence d’aCL et de LA

absence de corrélation / signes cliniques/ intensité du SAPL


SAPL : aspects biologiques :Ac anti-phosphatidylethanolamineSAPL : aspects biologiques :Ac anti-phosphatidylethanolamine

Caractéristiques :reconnaissent la PE, PE/KHPM, PE/KBPM

rarement utilisés en routine

associés à des accidents thrombotiques en dehors d’un contexte auto-immun


SAPL : aspects biologiques :Ac anti-prothrombine

SAPL : aspects biologiques :Ac anti-prothrombinemécanisme d’action :




Caractéristiques :Ac anti-prothrombine ≠ Ac antiprothrombinase Ac antiprothrombinase = LA

absence de trousse commercialisée

liaison au risque thrombotique ?

marqueur prédictif d’infarctus du myocarde (étude finlandaise)


SAPL : aspects biologiques :Ac anti-annexine V


L’annexine V :puissante activité anticoagulante in vitro

mais fonction physiologique ?




Caractéristiques :recherche hospitalière

implication pathogénique dans le SAPL avec pertes fœtales ?

marqueur à évaluer


SAPL : aspects biologiques :autres Ac anti-protéines

SAPL : aspects biologiques :autres Ac anti-protéinesLa PC et son cofacteur la PS :




Ac anti-protéine C et Ac anti-protéine S

Ac anti-PC ne sont pas associés à un déficit fonctionnel en protéine C

marqueurs à évaluer


SAPL : aspects biologiques :autres anomalies

SAPL : aspects biologiques :autres anomalies

thrombopénieanémie hémolytique auto-immue


SAPL : aspects biologiques :en pratique

SAPL : aspects biologiques :en pratique

LA

Ac anticardiolipine (IgG)

Ac anti-β2GPI (IgG)

Ac anti-β2GPI (IgM)Ac anti-PE

Contrôle dans les 2 - 3 mois


SAPL : aspects cliniquesSAPL : aspects cliniques

Thromboses veineuses et artérielles

autres manifestations(mécanisme thrombotique)

plus fréquent chez la femme que chez l’homme


SAPL : aspects cliniques :SAPL secondaire

SAPL : aspects cliniques :SAPL secondaire

connectivite, maladie de système :LED, PR, Gougerot-Sjögren...

médicaments inducteursphénothiazines, neuroleptiques...

maladies infectieusesVIH, tuberculose, Lyme...

hémopathies maligneslymphomes...

cancers solidespoumon, prostate, sphère ORL...


SAPL : aspects cliniques :SAPL primaire

SAPL : aspects cliniques :SAPL primaire

aucune pathologie associéeSAPL primaire/secondaire ↔ LED

critères d’exclusionrash discoïde, arthrite franche,

péricardite, Ac antinucléaires,

Ac anti-ADN, Ac antinucléaires solubles...


SAPL : aspects cliniques :thromboses

SAPL : aspects cliniques :thromboses

artérielles et veineuses

tous les territoiresveines mésentériques, caves, porte, sus-hépatiques

branches de l’aorte

rechutes


SAPL : aspects cliniques :manifestations dermatologiquesSAPL : aspects cliniques :manifestations dermatologiques

livedo réticulairesyndrome de Sneddon : livedo,accidents vasculaires cérébraux à répétition

nécroses cutanées superficielles

hémorragies sous-unguéales en flammèches

purpura

nécroses digitales



Livedo des membres inférieurs

d’après A. Somogyi et al



Nécrose cutanée




Histologie de la nécrose cutanée



SAPL : aspects cliniques :manifestations cardiaques

SAPL : aspects cliniques :manifestations cardiaques

atteintes valvulaires

infarctus du myocarde

cardiomyopathies


SAPL : aspects cliniques :complications neurologiques

SAPL : aspects cliniques :complications neurologiques

artérielles :accidents vasculaires cérébraux

démence multi-infarcts

veineuses :thrombophlébites cérébrales

céphalées, mouvements choréiques,troubles cérébelleux, troubles sensitifs


SAPL : aspects cliniques :manifestations viscérales

SAPL : aspects cliniques :manifestations viscérales

complications rénaleshypertension artérielle sévère ou maligne

insuffisance rénale

syndrome néphrotique

hématurie

complications surrénaliennesinsuffisance surrénale lente


SAPL : aspects cliniques :pertes foetales

SAPL : aspects cliniques :pertes foetales

Critères obstétricaux (Piette) :

mort fœtale après 10 semaines de gestation

fausses-couches précoces consécutives

insuffisance vasculaire utéro-placentaire


SAPL : aspects cliniques :SAPL catatrophique

SAPL : aspects cliniques :SAPL catatrophiqueSAPL primaire ou en contexte lupique

2 femmes / 1 homme

thromboses des petits vaisseaux, d’emblée multiples (au moins 3 sites)

défaillance multiviscérale décèshypertension artérielle, insuffisance rénaledétresse respiratoire aiguë confusion mentale, céphalées pancréatite, hépatopathie… myocardiopathie, insuffisance cardiaquelivedo, ulcères, purpura, nécrose cutanée…

thrombopénie, hémolyse


SAPL : aspects cliniques :SAPL « équivoque »

SAPL : aspects cliniques :SAPL « équivoque »

Signes cliniques classiquesmais

présence seule d’Ac anti-PT, anti-PC ou anti-annexine V

Présence de LA, aCL, anti-β2GPImais

signes cliniques mineurs : myélite transverselésions valvulaires cardiaques


SAPL : aspects thérapeutiquesSAPL : aspects thérapeutiques

Traitement curatif des thromboses :HNF ou HBPM (TIH), relais AVK

Durée du traitement AVK :minimum 6 moisAVK au long cours ? (récidives du SAPL)

Niveau d’anticoagulation :AVK avec INR proche de 3

Prévention primaire :aspirine à faibles doses


SAPL : physiopathologieSAPL : physiopathologie

anomalie des fonctions plaquettaires

dysfonctionnement de la cellule endothéliale

inhibition de la voie de la PC

stimulation de la voie du facteur tissulaire


SAPL : physiopathologie :cellule endothéliale

SAPL : physiopathologie :cellule endothélialemodèles expérimentaux in vitro :

culture d’HUVEC

fixation des aPL sur les cellules endothéliales

expression molécules d’adhésion : ICAM-1, VCAM-1, P-selectine

IL-6, IL-1b

adhésion monocytes/cellules endothéliales




modèles expérimentaux in vivo :modèle murin de microcirculation

aPL activation des cellules endothéliales

molécules d’adhésion : ICAM-1, VCAM-1, E-selectine = effet pathogène

inhibition des aPL par IgG intraveineuses


SAPL : physiopathologie :protéine C activée

SAPL : physiopathologie :protéine C activée


SAPL : physiopathologie :facteur tissulaire

SAPL : physiopathologie :facteur tissulaireRôle physiologique du FT et du TFPI :

d’après R.A.S. Roubey




Augmentation de l’activité du facteur tissulaire sur les monocytes sanguins et/ou les cellules endothéliales vasculaires

hypercoagulabilité

Auto-anticorps dirigés contre le TFPIthromboses artérielles

accidents vasculaires cérébraux


SAPL : physiopathologie :annexine V (pertes fœtales)

SAPL : physiopathologie :annexine V (pertes fœtales)

Puissante activité anticoagulante, maintien de l’intégrité placentaire

au pôle apical des villosités placentaires protection des PL anioniques sous-jacents vis-à-vis des facteurs de la coagulation

Rupture de l’effet protecteur / aPL

thromboses et pertes foetales


SAPL : physiopathologie :origine des aPL

SAPL : physiopathologie :origine des aPL

S.S. Pierangeli et al :immunisation de sourispeptide issu du CMVséquence ≈ 5e domaine de β2GPI

apparition d’aPL

Induction potentielle d’auto-anticorps aPLaprès exposition à des virus


aPL et SAPL : perspectivesaPL et SAPL : perspectives

Perspectives cliniques et biologiquesSAPL et aPL persistants

facteurs cliniques additionnelsdéclenchant la thrombose ? complications à long termevalvulopathiesathéroscléroseinsuffisance rénale

marqueurs de l’activation de la coagulation et/ou de la cellule endothéliale


aPL et SAPL : perspectivesaPL et SAPL : perspectives

Perspectives thérapeutiquesprévention primaire de la thrombose si ouiquel traitement ?

Nouvelles thérapeutiquesanticoagulantsanti-agrégants plaquettaires : clopidogreltraitement stabilisant l’endothéliumimmunoglobulines intraveineusesanticorps anti-idiotypes...

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