DFGSM3- Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 3
502- Appareil neurosensoriel et psychiatrie DELANNOY Ambre et PASSEFORT Paul
Pr DJERADA
COURS 44.1 – ANTIDEPRESSEURS :
INTRODUCTION
Epidémiologie :
Dépression touche 15 à 25 % de la population avec prédominance féminine.
Début des troubles entre 15 et 25 ans mais également pic à 35 ans
Complication : risque de suicide = suivi attentif du patient (surtout dans le 1er mois de TTT, car paradoxalement, donne plus de courage pour passer à l’acte, des fois on donne en plus des Binzodiazepine , tout en expliquant aux patients que c’est normal d’avoir au début des idées suicidaires liée au traitement. )
DEPRESSION :
État Dépressif Majeur (EDM) :
État dépressif le + répandu
· Humeur dépressive
· Perte d’intérêt ou de plaisir
>14j consécutifs
Symptômes (au moins 4) :
· Fatigue
· Ralentissement psychomoteur
· Changement d’appétit ou de poids
· Insomnie
· Difficultés à se concentrer ou à prendre des décisions
· Idées de dévalorisation ou de culpabilité
· Idées de mort récurrentes ou des tentatives de suicide
Quelques chiffres :
France : 3 Millions de personnes entre 15-75ans
8 Millions : 1 épisode au cours de la vie • 1♀/5 et 1♂/10
Origine :
Facteurs biologiques : // MEDICAMENT
· Dysfonctionnement cérébral
· Neuromédiateurs
· Composante génétique
· Gène 5-HTT
Facteurs psychologiques : // PSYCOTHERAPIE
· Sentiments de perte
· Conflits moraux
· Croyances négatives
· Mauvaise estime de soi
Facteurs environnementaux : // PSYCOTHERAPIE
· Sociaux : stress excessif et permanent
· Familiaux : événements de la vie
Hypothèse monoaminergique
Déficit des transmissions monoaminergiques
· 5HT et NA
Mécanismes– Par insuffisance de neurotransmetteur– Par perte de la sensibilité des récepteurs postsynaptiques ± uprégulation des récepteurs– Par altération de la signalisation ‘en aval’ des récepteurs
Augmentation neurotransmetteur et baisse de la sensibilité.
Il faut 3 semaines pour agir
Si arrêt du traitement : réequilibrage
PHYSIOPATHOLOGIE DEPRESSION
Voie sérotoninergique gauche et adrénergique droite
Dépression : moins de sérotonine, idée de bloquer la recapture de sérotonine.
ANTIDEPRESSEUR : Definition
Psychotropes capables de ramener à la normale une humeur dépressive Stimulants de la fonction thymique
Délai d’action de 2-3 semaines
Synonyme : thymoanaleptique
ANTIDEPRESSEUR : Indication
Syndromes dépressifs
· Humeur dépressive, inhibition psychomotrice, perte de l’élan vital, anxiété́, risque suicidaire
Autres indications :
· Prévention des attaques de panique, phobies sociales
· Stress post traumatique
· Certaines psychoses,
· Anorexie mentale,
· Troubles du sommeil,
· Post sevrage alcoolique ou toxicomaniaque,
· Troubles obsessionnels compulsifs
· Énurésie, douleurs rebelles
ANTIDEPRESSEUR : Classification
· Inhibiteurs de la monoamineoxydase (IMAO)bloquer l’enzyme qui dégrade serotonine
Ex : Marsilid® (iproniazide), moclamine ®
· Tricycliques et apparentés (imipraminiques) ancien antidepresseur, inhibe recaptureEx : Anafranil® (clomipramine), Laroxyl® (amitryptyline)
· Non tricycliques non IMAO nouveau
· Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine IRS
Ex : Prozac® (fluoxétine), Deroxat® (paroxétine), Zoloft® (sertraline)
· Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline IRSN ressemble au tricyclique à part l’effet psychostimulant (augmente l’effet de passage au suicide)
venlafaxine (Effexor), minalcipram (Ixel)
· AtypiquesEx : Athymil® (miansérine), Stablon® (tianeptine)
TRICYLIQUE
Mode d’action :
· Accumulation sérotonine : inversion humeur (le patient passe d’un état dépressif a un état de bonne humeur au cours de la 1er et 2eme semaine)
· = désensibilisation des récepteur dû à l’accumulation
· = deuxième inversement d’humeur (2ème 3ème semaine)
· = re démarrage de sécrétion
Il est important d’informer le patients de ces effets indésirable ( inversion d’humeur )
Pharmacodynamie
Tricycliques et apparentés (imipraminiques) :
· Inhibiteur non sélectif de la recapture des monoamines
· Diminution de la recapture de la noradrénaline et sérotonine (en fonction de la molécule)
· Propriétés anticholinergiques (antagonistes récepteurs M1) : arythmie cardiaque, dépression respiratoire, augmentation de la pression intraoculaires, tachycardie, constipation, vision flou, sécheresse buccale
· et aussi anti-H1 (sédation), et anti-2 post-synaptiques (hypotension)
Effet psychotonique à sédatif
· Psychotoniques : désipramine (PERTOFRAN®)
· Intermédiaires : imipramine (TOFRANIL®), clomipramine (ANAFRANIL®), amoxapine, dosulépine
· Sédatives : trimipramine (SURMONTIL®), amitriptyline (LAROXYL®), maprotiline, doxépine, opipramol,...
Pharmacocinétique
Bonne résorption par voie orale
Distribution- Forte liaison aux protéines plasmatiques
- Passent la BHE et le placenta- Fortes concentrations tissulaires
Métabolisme- transformés au niveau hépatique en métabolites parfois actifs
Élimination- souvent rénale sous forme de métabolites inactifs- demi-vie variable selon molécules et selon les patients (T1/2 moy = 30h)
Effets indésirables
Liés à la pathologie
· risque suicidaire association BZD, voire neuroleptique sédatif
· risque d’inversion de l’humeur, de délire (ou exacerbation chez schizophrène dépressif)
Liés aux effets centraux
· Tremblements dose-dépendants
· Dysarthrie et hyposialie
· Baisse du seuil épileptique (risque de crise comitiale)
Liés aux effets parasympathicolytiques
· Périphériques : bouche sèche, constipation, rétention urinaire, crise de glaucome, tachycardie
· Centraux : troubles de la mémoire, confusion
Liés au blocage adrénergique de type alpha
· Périphérique : hypotension, impuissance
· Central : hypotension
Liés au blocage des récepteurs H1
· Sédation, prise de poids
Contre-indication et IM
Contre-indications
· glaucome, adénome prostatique (pseudo-cholinergique)
· infarctus du myocarde récent
Interactions médicamenteuses :
· CI Absolues :
IMAO non sélectifs (risque de syndrome sérotoninergique)
Sultopride (risque majoré du trouble du rythme)
· CI relatives :
Alcool
clonidine (inhibition de l’effet anti-hypertenseur)
Syndrome sérotoninergique
Association médicamenteuse
Arrêt immédiat du traitement.
Hospitalisation, car mise en jeu du pronostic vital.
Symptômes :
· d'ordre digestifs (diarrhée),
· végétatifs (sueurs, dysrégulation thermique, hypo ou hypertension),
· moteurs (myoclonies, tremblements),
· neuropsychiques (confusion, agitation voire coma).
Surdosage en tricycliques
Accidentel ou volontaire (suicide)
Urgence médicale
Troubles de la conduction cardiaque, choc, confusion, coma, épilepsie, dépression respiratoire
Transfert en réanimation
Pronostic sévère : mortalité +++
TTT : monitoring cardiaque Lactate de sodium (+/- KCl)
ISRS
Inhibition sélective de la recapture de la sérotonine
Pharmacocinétique
· Dépend du produit : t1/2 d’1j (paroxétine=DEROXAT ®) à 1 semaine (fluoxétine=PROZAC ®)
· sevrage et IM différent
Effets indésirables
· moins toxique qu’imipraminiques (cœur) ou IMAO – digestifs
· insomnies, convulsions
· akathisie
· troubles sexuels
Interactions médicamenteuses
· risque de syndrome sérotoninergique avec IMAO, agoniste 5HT1
IRSN
Inhibition sélective de la recapture de la sérotonine et la noradrénaline
- Profil thérapeutique similaires aux ATD tricycliques, mais seulement au niveau central
Pharmacocinétique
· Venlafaxine = EFFEXOR® : relative bonne corrélation dose-concentration, bonne absorption, t1/2=5h (+métabolite 11h)
· Minalcipram = IXEL® : faible variation inter-individuelle, bonne absorption, t1/2=8h
Effets indésirables
· idem ISRS
· + Problème cardiovasculaire, HTA (fonctionnement NA)
Interactions médicamenteuses
· risque de syndrome sérotoninergique avec IMAO, agoniste 5HT1
IMAO
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)- Inhibition non spécifique, irréversible de MAO (iproniazide=MARSILID) : persistance de l’effet plusieurs semaines- Inhibition spécifique sur MAO A (dégradation de la 5HT et de la NA) : moclobémide (MOCLAMIDE), toloxatone (HUMORYL)
· Mécanisme de l’action antidépressive pas complètement connu mais très important : action surtout sur les monoamines cérébrales
Contre-indications
· aliments riches en tyramine (crises hypertensives) : fromage, etc...
· insuffisance hépatique
Interactions médicamenteuses
· autres antidépresseurs (surtout ISRS et imipraminiques) + Vidal
Autres antidépresseurs :
· Miansérine (Athymil)Essentiellement noradrénergique (blocage -synaptique) – A forte dose, bloque 5HT2 post-synaptique
· Viloxazine (Vivalan)Agit sur récepteurs post synaptique
· Tianeptine (Stablon)Diminuerait le fonctionnement sérotoninergique
· Mirtazapine (Norcet)Agit à différents endroits (surtout blocage récepteurs 5HT et 2)
Pharmacocinétique
· Système enzymatique CYP450
Substrats : Imipramine1A2
Inhibiteurs : ISRS2D6,3A4
· Attention aux interactions médicamenteuses
· Polymorphisme génétique
· T1/2 très variable d’une molécule à l’autre (Fluoxétine ~7-16j (métabolite actif))
ANTIDEPRESSEUR EFFET INDESIRABLE
· Cardio-vasculaireshypotension orthostatique,troubles de la conduction cardiaque (tricycliques +++)
· Métaboliquesprise de poids, avitaminose B
· Urinaires : dysurie, rétention aiguë d’urine
· Autreshyponatrémie (ISRS),
allergie, hépatites,accidents hématologiques, - troubles sexuels,pneumo
· Psychiquesrisque de passage à l’acte suicidaire,réactions anxieuses, troubles du sommeil, nervosité́,
Inversion de l’humeur, confusion mentale, délirante
· Neurologiques
Tremblement,
dysarthrie, épilepsie, céphalées
· NeurovégétatifsSécheresse de bouche,constipation,nausées, vomissements, diarrhée
Stratégie thérapeutique
· Episode dépressif léger ou moyen = ISRS ± psychothérapie
· Episode dépressif sévère = IRSN ± psychothérapie ± Hospitalisation
· Evaluation sur 4 à 8 semaines
Echec (30% non répondeurs) autre classe ou Tricycliques
Efficacité́maintien du TTT pdt 6-12 mois puis réevaluation
· Si dépression résistante ou profonde : IMAO
· En général, ne pas associer 2 antidépresseurs : risque sérotoninergique (délai de 2 semaines entre IMAO et imipraminiques)
Conclusion
· 30% de non-répondeurs
· Risque de passage à l’acte, de convulsions co-médication BZD
· Délai d’action de 15 à 21j après équilibre
· Minimum TTT de 6 mois
· Arrêt progressif
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