DFGSM3- Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 3

502- Appareil neurosensoriel et psychiatrie DELANNOY Ambre et PASSEFORT Paul

Pr DJERADA

COURS 44.1 – ANTIDEPRESSEURS :

INTRODUCTION

Epidémiologie :

Dépression touche 15 à 25 % de la population avec prédominance féminine.

Début des troubles entre 15 et 25 ans mais également pic à 35 ans

Complication : risque de suicide = suivi attentif du patient (surtout dans le 1er mois de TTT, car paradoxalement, donne plus de courage pour passer à l’acte, des fois on donne en plus des Binzodiazepine , tout en expliquant aux patients que c’est normal d’avoir au début des idées suicidaires liée au traitement. )

DEPRESSION :

État Dépressif Majeur (EDM) :

État dépressif le + répandu

· Humeur dépressive

· Perte d’intérêt ou de plaisir

>14j consécutifs

Symptômes (au moins 4) :

· Fatigue

· Ralentissement psychomoteur

· Changement d’appétit ou de poids

· Insomnie

· Difficultés à se concentrer ou à prendre des décisions

· Idées de dévalorisation ou de culpabilité

· Idées de mort récurrentes ou des tentatives de suicide

Quelques chiffres :

France : 3 Millions de personnes entre 15-75ans

8 Millions : 1 épisode au cours de la vie • 1♀/5 et 1♂/10

Origine :

Facteurs biologiques : // MEDICAMENT

· Dysfonctionnement cérébral

· Neuromédiateurs

· Composante génétique

· Gène 5-HTT

Facteurs psychologiques : // PSYCOTHERAPIE

· Sentiments de perte

· Conflits moraux

· Croyances négatives

· Mauvaise estime de soi

Facteurs environnementaux : // PSYCOTHERAPIE

· Sociaux : stress excessif et permanent

· Familiaux : événements de la vie

Hypothèse monoaminergique

Déficit des transmissions monoaminergiques

· 5HT et NA

Mécanismes– Par insuffisance de neurotransmetteur– Par perte de la sensibilité des récepteurs postsynaptiques ± uprégulation des récepteurs– Par altération de la signalisation ‘en aval’ des récepteurs

Augmentation neurotransmetteur et baisse de la sensibilité.

Il faut 3 semaines pour agir

Si arrêt du traitement : réequilibrage

PHYSIOPATHOLOGIE DEPRESSION

Voie sérotoninergique gauche et adrénergique droite

Dépression : moins de sérotonine, idée de bloquer la recapture de sérotonine.

ANTIDEPRESSEUR : Definition

Psychotropes capables de ramener à la normale une humeur dépressive Stimulants de la fonction thymique

Délai d’action de 2-3 semaines

Synonyme : thymoanaleptique

ANTIDEPRESSEUR : Indication

Syndromes dépressifs

· Humeur dépressive, inhibition psychomotrice, perte de l’élan vital, anxiété́, risque suicidaire

Autres indications :

· Prévention des attaques de panique, phobies sociales

· Stress post traumatique

· Certaines psychoses,

· Anorexie mentale,

· Troubles du sommeil,

· Post sevrage alcoolique ou toxicomaniaque,

· Troubles obsessionnels compulsifs

· Énurésie, douleurs rebelles

ANTIDEPRESSEUR : Classification

· Inhibiteurs de la monoamineoxydase (IMAO)bloquer l’enzyme qui dégrade serotonine

Ex : Marsilid® (iproniazide), moclamine ®

· Tricycliques et apparentés (imipraminiques) ancien antidepresseur, inhibe recaptureEx : Anafranil® (clomipramine), Laroxyl® (amitryptyline)

· Non tricycliques non IMAO nouveau

· Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine IRS

Ex : Prozac® (fluoxétine), Deroxat® (paroxétine), Zoloft® (sertraline)

· Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline IRSN ressemble au tricyclique à part l’effet psychostimulant (augmente l’effet de passage au suicide)

venlafaxine (Effexor), minalcipram (Ixel)

· AtypiquesEx : Athymil® (miansérine), Stablon® (tianeptine)

TRICYLIQUE

Mode d’action :

· Accumulation sérotonine : inversion humeur (le patient passe d’un état dépressif a un état de bonne humeur au cours de la 1er et 2eme semaine)

· = désensibilisation des récepteur dû à l’accumulation

· = deuxième inversement d’humeur (2ème 3ème semaine)

· = re démarrage de sécrétion

Il est important d’informer le patients de ces effets indésirable ( inversion d’humeur )

Pharmacodynamie

Tricycliques et apparentés (imipraminiques) :

· Inhibiteur non sélectif de la recapture des monoamines

· Diminution de la recapture de la noradrénaline et sérotonine (en fonction de la molécule)

· Propriétés anticholinergiques (antagonistes récepteurs M1) : arythmie cardiaque, dépression respiratoire, augmentation de la pression intraoculaires, tachycardie, constipation, vision flou, sécheresse buccale

· et aussi anti-H1 (sédation), et anti-2 post-synaptiques (hypotension)

Effet psychotonique à sédatif

· Psychotoniques : désipramine (PERTOFRAN®)

· Intermédiaires : imipramine (TOFRANIL®), clomipramine (ANAFRANIL®), amoxapine, dosulépine

· Sédatives : trimipramine (SURMONTIL®), amitriptyline (LAROXYL®), maprotiline, doxépine, opipramol,...

Pharmacocinétique

Bonne résorption par voie orale

Distribution- Forte liaison aux protéines plasmatiques

- Passent la BHE et le placenta- Fortes concentrations tissulaires

Métabolisme- transformés au niveau hépatique en métabolites parfois actifs

Élimination- souvent rénale sous forme de métabolites inactifs- demi-vie variable selon molécules et selon les patients (T1/2 moy = 30h)

Effets indésirables

Liés à la pathologie

· risque suicidaire association BZD, voire neuroleptique sédatif

· risque d’inversion de l’humeur, de délire (ou exacerbation chez schizophrène dépressif)

Liés aux effets centraux

· Tremblements dose-dépendants

· Dysarthrie et hyposialie

· Baisse du seuil épileptique (risque de crise comitiale)

Liés aux effets parasympathicolytiques

· Périphériques : bouche sèche, constipation, rétention urinaire, crise de glaucome, tachycardie

· Centraux : troubles de la mémoire, confusion

Liés au blocage adrénergique de type alpha

· Périphérique : hypotension, impuissance

· Central : hypotension

Liés au blocage des récepteurs H1

· Sédation, prise de poids

Contre-indication et IM

Contre-indications

· glaucome, adénome prostatique (pseudo-cholinergique)

· infarctus du myocarde récent

Interactions médicamenteuses :

· CI Absolues :

IMAO non sélectifs (risque de syndrome sérotoninergique)

Sultopride (risque majoré du trouble du rythme)

· CI relatives :

Alcool

clonidine (inhibition de l’effet anti-hypertenseur)

Syndrome sérotoninergique

Association médicamenteuse

Arrêt immédiat du traitement.

Hospitalisation, car mise en jeu du pronostic vital.

Symptômes :

· d'ordre digestifs (diarrhée),

· végétatifs (sueurs, dysrégulation thermique, hypo ou hypertension),

· moteurs (myoclonies, tremblements),

· neuropsychiques (confusion, agitation voire coma).

Surdosage en tricycliques

Accidentel ou volontaire (suicide)

Urgence médicale

Troubles de la conduction cardiaque, choc, confusion, coma, épilepsie, dépression respiratoire

Transfert en réanimation

Pronostic sévère : mortalité +++

TTT : monitoring cardiaque Lactate de sodium (+/- KCl)

ISRS

Inhibition sélective de la recapture de la sérotonine

Pharmacocinétique

· Dépend du produit : t1/2 d’1j (paroxétine=DEROXAT ®) à 1 semaine (fluoxétine=PROZAC ®)

· sevrage et IM différent

Effets indésirables

· moins toxique qu’imipraminiques (cœur) ou IMAO – digestifs

· insomnies, convulsions

· akathisie

· troubles sexuels

Interactions médicamenteuses

· risque de syndrome sérotoninergique avec IMAO, agoniste 5HT1

IRSN

Inhibition sélective de la recapture de la sérotonine et la noradrénaline

- Profil thérapeutique similaires aux ATD tricycliques, mais seulement au niveau central

  Pharmacocinétique

· Venlafaxine = EFFEXOR® : relative bonne corrélation dose-concentration, bonne absorption, t1/2=5h (+métabolite 11h)

· Minalcipram = IXEL® : faible variation inter-individuelle, bonne absorption, t1/2=8h

 

  Effets indésirables

· idem ISRS

· + Problème cardiovasculaire, HTA (fonctionnement NA)

  Interactions médicamenteuses

· risque de syndrome sérotoninergique avec IMAO, agoniste 5HT1

IMAO

  Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)- Inhibition non spécifique, irréversible de MAO (iproniazide=MARSILID) : persistance de l’effet plusieurs semaines- Inhibition spécifique sur MAO A (dégradation de la 5HT et de la NA) : moclobémide (MOCLAMIDE), toloxatone (HUMORYL)

· Mécanisme de l’action antidépressive pas complètement connu mais très important : action surtout sur les monoamines cérébrales

  Contre-indications

· aliments riches en tyramine (crises hypertensives) : fromage, etc...

· insuffisance hépatique

  Interactions médicamenteuses

· autres antidépresseurs (surtout ISRS et imipraminiques) + Vidal

Autres antidépresseurs :

· Miansérine (Athymil)Essentiellement noradrénergique (blocage -synaptique) – A forte dose, bloque 5HT2 post-synaptique

· Viloxazine (Vivalan)Agit sur récepteurs post synaptique

· Tianeptine (Stablon)Diminuerait le fonctionnement sérotoninergique

· Mirtazapine (Norcet)Agit à différents endroits (surtout blocage récepteurs 5HT et 2)

Pharmacocinétique

· Système enzymatique CYP450

Substrats : Imipramine1A2

Inhibiteurs : ISRS2D6,3A4

· Attention aux interactions médicamenteuses

· Polymorphisme génétique

· T1/2 très variable d’une molécule à l’autre (Fluoxétine ~7-16j (métabolite actif))

ANTIDEPRESSEUR EFFET INDESIRABLE

· Cardio-vasculaireshypotension orthostatique,troubles de la conduction cardiaque (tricycliques +++)

· Métaboliquesprise de poids, avitaminose B

· Urinaires : dysurie, rétention aiguë d’urine

· Autreshyponatrémie (ISRS),

allergie, hépatites,accidents hématologiques, - troubles sexuels,pneumo

· Psychiquesrisque de passage à l’acte suicidaire,réactions anxieuses, troubles du sommeil, nervosité́,

Inversion de l’humeur, confusion mentale, délirante

· Neurologiques

Tremblement,

dysarthrie, épilepsie, céphalées

· NeurovégétatifsSécheresse de bouche,constipation,nausées, vomissements, diarrhée

Stratégie thérapeutique

· Episode dépressif léger ou moyen = ISRS ± psychothérapie

· Episode dépressif sévère = IRSN ± psychothérapie ± Hospitalisation

· Evaluation sur 4 à 8 semaines

Echec (30% non répondeurs) autre classe ou Tricycliques

Efficacité́maintien du TTT pdt 6-12 mois puis réevaluation

· Si dépression résistante ou profonde : IMAO

· En général, ne pas associer 2 antidépresseurs : risque sérotoninergique (délai de 2 semaines entre IMAO et imipraminiques)

Conclusion

· 30% de non-répondeurs

· Risque de passage à l’acte, de convulsions co-médication BZD

· Délai d’action de 15 à 21j après équilibre

· Minimum TTT de 6 mois

· Arrêt progressif