Infection à VIH
Dr Menta Djenebou Traoré
Généralités
Définition:
Les virus de l’immunodéficience humaine(VIH) appartiennent à la famille des rétrovirus, dont le matériel génétique est constitué par un ARN viral transcrit grâce à une transcriptase inverse en ADN pro viral qui s’intègre au génome de la cellule hôte
Deux types VIH1, VIH2 , co-infection VIH1+VIH2
Intérêt
Situation mondiale
- 2006: 39,5 millions(34,1-47,1) VIH dont 2,9 millions de décès
- Depuis 2001: Plus de 25 millions de décès
- Prévalence mondiale chez adultes: 1%
Mali
- Prévalence: 1,7%(EDSIII 2001) et 1,3% (EDS IV 2006) dans la population générale
-1ère cause d’hospitalisation:• Médecine Interne 30% à 40%des lits
• Maladies Infectieuses 95 à 100% des lits
Données virologiques
Classification: famille qui regroupe tous les virus possédant une transcriptase;
- Lentivirus→ déficits immunitaires lentement évolutifs chez l’homme, avec VIH1 présent sur tous les continents et VIH2 présent en Afrique de l’ouest et le SIV chez le singe
- Oncovirus à ARN : tumeurs et leucémies(HTLV1 ET HTLV2)
- Spumavirus: pas de conséquences pathologiques
Données virologiques
Structure du virus:
La variabilité génétique +++ concerne principalement
le gène env: Trois groupes
- Groupe M, majoritaire: 9 sous-types(A-D,F-H, J et K) dont le groupe B prédomine en Europe;
Souches virales recombinantes(AG) en Afrique et Asie
- Groupe N et O rares: Cameroun et Gabon
Physiopathologie
Modes de transmission
Risque de transmission
Système immunitaire normal
• Protège l’organisme des agressions externes et internes notamment infectieuses
• Organes lymphoïdes : moelle osseuse, rate, ganglions, thymus, sites lymphoïdes (TD), …
• 2 mécanismes principaux/complémentaires
– Cellulaire = : lymphocyte T, macrophages
destruction des cellules malades/infectées
récepteur de surface sur lymphocyte T: CD4 ++, CD8 (lymphocyte T killer), CD3
– Humorale = lymphocyte B
production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après premier contact avec Ag facilite la destruction cellulaire
• lymphocyte T CD4 : rôle majeur de « coordination » entre les acteurs
=> CIBLE PRINCIPALE DU VIH
Interaction VIH-CD4
Fusion
Complète
CD4
Attachement
Interaction
HR1-HR2
CXCR4
CCR5
gp120
Ancrage
CD4
Interaction co-récepteur
CD4
VIH
VIH
VIH
gp41
gp41
Infection VIH : fusion membranaire
Cycle réplicatif du VIH-1
RT
Provirus
Protéines
ARN
ADN
ARN
ADN
ADN
RT
Viral protease
Reverse
transcriptase
ARN
ARN
Entrée
Intégrase
Infection latente versus active
Circulation sanguine
ganglions rate
tissus lymphoïdes
des muqueuses
digestive et génitale
Réplication continue du VIH dans
les cellules CD4 + au sein des
tissus lymphoïdes
Etapes initiales de l’infection VIH
Histoire naturelle
Stades évolutifs de l’infection à VIH
Evolution spontanée
1. Phase aiguë ou primo-infection
- durée : quelques semaines
- réplication virale intense
- infectiosité maximale
2. Phase chronique, de latence clinique
- durée : quelques années
- réplication virale faible mais continue (organes lymphoides)
3. Phase finale
- symptomatique
- durée : quelques mois/années
- recrudescence de la réplication virale
Marqueurs prédictifs
Numération des lymphocytes CD4+ circulants
Virémie plasmatique quantitative (charge virale)
D'après Coffin T. La Lettre de l'Infectiologue 1996 ; XI, 14 : 406-9
Histoire naturelle de l'infection par le VIHDeux paramètres différents :
- Charge virale : vitesse d'évolution = plus faible sous traitement
- Taux de CD4 : distance du terme = plus grande sous traitement
Charge virale
100 000
10 000
1 000
1 000 900 800 700 600 500 400 300 200 100
Taux de CD4
Diminution du nombre de CD4
Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH
Valeur prédictive du niveau de réplication virale
Classification OMS
Classification de Bangui
(Surveillance Epidémiologique)
Sensibilité 60% Spécificité 90%
• Critères Mineurs (8)• Critères Majeurs (4)
• Amaigrissement > 10% du Poids
(Score 4)
• Diarrhée chronique >= 1mois (Score 3)
• Fièvre > 1 mois (Score 3)
• Asthénie prolongée (Score 4)• Candidose bucco-oesophagienne
(Score 4)• Herpes cutanéomuqueux récidivant
(Score 4)• Dermatose prurigineuse généralisée
(Score 4)• Adénopathies généralisées (Score 4)• Zona multiméthamérique (Sore 2)• Signes neurologiques (Sore 2)• Toux et/ou pneumopathie(Sore 2)
• Critère Suffisant à lui seul (2)
• Kaposi
• Méningite à cryptocoque
• 2 signes majeurs + 1Signe mineur
Diagnostic évoqué sur
• Mais Certains signesd’orientation suffisent à euxseuls pour poser le diagnostic
• Sarcome de Kaposi
• Méningite à cryptocoque
Classification de Bangui
(Surveillance Epidémiologique)
Classification CDC d'Atlanta de 1993catégories cliniques
Classification CDC d'Atlanta de 1993Selon le nombre de lymphocytes CD4
Le résultat le plus bas (nadir), qui n'est pas nécessairement le
dernier, doit être retenu.
Classification OMS enfant en 2002
Classification OMS enfant 2007
Classification OMS 2007
Classification OMS 2007
Classification OMS: adultes et adolescents
Diagnostic et annonce
Diagnostic biologique du VIH
- détection des anti-corps anti VIH dans le sérum
- Première sérologie: 2 tests ELISA dirigés contre VIH1 et VIH2: tests reproductibles, sensibles et spécifiques
-Un résultat négatif aux 2 tests affirme l’absence d’infection ( sauf en cas d’infection récente)
- Si les 2 tests sont positifs ou dissociés, un test de confirmation par Western blot(Wb) est réalisé d’emblée sur le 1er sérum pour la confirmation(vih1 ou vih2)
- L’infection doit être toujours confirmée sur un 2ème
prélèvement ou 2 tests ELISA serons réalisés
Diagnostic biologique du VIH
Techniques(tests) rapides avec lecture visuelle avec résultat en moins d’une heure
- niveau de sensibilité et de spécificité inférieur aux tests ELISA
- Performantes dans le dépistage des infections chroniques
Délai pendant lequel un sujet récemment infecté a une sérologie négative(fenêtre sérologique) est cours : 3 à 6 semaines
Une sérologie négative 2 mois après une exposition à risque permet d’éliminer l’infection.
Diagnostic biologique du VIH
Diagnostic précoce de l’infection pendant la fenêtre sérologique:
- Antigénémie p24: 2 semaines après infection
- ARN VIH1 (CV plasmatique): 5 à 7 jours, systématique don de sang et diagnostic de l’infection néonatale des enfants nés de mère séropositive( NNés naissent tous séropositifs).
Thérapeutiques antirétrovirales
Objectif du traitement antirétroviral
Réduction de la charge virale en dessous du seuil de
détection
Restauration immunitaire par l’augmentation du
nombre de lymphocytes CD4/mm3
Amélioration de la qualité de vie
Diminution de la fréquence des infections
opportunistes
Diminution des hospitalisations et des décès
Inhibiteurs de la fusionInhibiteurs de la fusion
cytoplasme
Inhibiteurs de la
transcription
inverse
NRTI, NNRTI
pénétration
Récepteur CD4Récepteur CD4
Co-récepteurs
adhésion
fusion
ADN viral linéaire non intégré
avec 1 ou 2 LTR
ARNm non épissé
ARNm multi-épissé
transcription
particule virale mature
membrane cellulaire
noyau
assemblage
traduction
complexe de pré-intégration
ADN proviral intégré
protéines de régulation
VIH
ADN viraux circulaires
bourgeonnement
Action de la protéase
Cycle de réplication du VIH et cibles des ARV
Inhibiteurs de
la fusion
D’après Furtado M. N Engl J Med. 1999, 340(21) : 1614-224
Les antirétroviraux
Les ARV:
Classe des anti-infectieux, antiviraux
Actifs sur les virus d’immunodéficience humaine
(VIH 1 et VIH 2)
Ciblent les différentes étapes du cycle viral
Différentes classes d’ARV
Les inhibiteurs d’entrée
Les inhibiteurs de la transcriptase inverse
Nucléosidiques et nucléotidique
Non Nucléosidiques
Les inhibiteurs de l’intégrase
Les inhibiteurs de protéase
Les antirétroviraux
PROTOCOLES THÉRAPEUTIQUES DE L’INFECTION À VIH CHEZ LES ADOLESCENTS ET LES ADULTES
QUELQUES DÉFINITIONS
Schémas de première ligne: schémas de traitement ARV
de première intention débutés chez un sujet naïf (tout
individu n’ayant pas déjà pris les molécules ARV pour une infection
par le VIH avérée)
Schémas de deuxième ligne: schémas prescrits après un
échec thérapeutique de 1ère ligne documenté
Switch: substitution d’une molécule en cas d’intolérance
par une autre.
Peut être identifié de 3 façons:
Virologique (par la mesure de la charge virale)
Immunologique (par l’évolution du nombre de
lymphocytes TCD4)
Clinique (par la survenue de manifestations
cliniques témoignant de la progression de la
maladie)
ÉCHEC THÉRAPEUTIQUE
Critères de décision
Dès la découverte du statut VIH+: Test & Treat
Toutefois, la priorité sera accordée aux patients:
symptomatiques
ayant un taux de CD4 inférieur ou égal à 500
cellules par millimètre cube
SCHÉMAS THÉRAPEUTIQUES ARV
Schéma première ligne: tout schéma de première
intention prescrit chez un sujet naïf de tout traitement
antirétroviral.
NB: Toute substitution en cas d’intolérance par exemple
est aussi considérée comme un schéma alternatif de
première ligne.
Schéma de deuxième ligne: tout schéma prescrit après
échec thérapeutique de 1ère ligne.
2 INT + 1 INNT
SCHÉMAS DE PREMIÈRE LIGNE POUR LE VIH1
SCHÉMAS DE PREMIÈRE LIGNE POUR LE VIH2, VIH1+2, VIH1 groupe O
2 INT + 1 IP
Schémas Préférentiels Schémas Alternatifs
VIH1 Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) + Efavirenz (EFV)400
NB : le traitement avec l’EFV
600 sera poursuivi jusqu’à
acquisition de l’EFV 400.
Zidovudine (ZDV, AZT) +
Lamivudine (3TC)+Névirapine (NVP)
Zidovudine (ZDV, AZT) +
Lamivudine (3TC) + Efavirenz (EFV)
Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC)
+ Névirapine (NVP)
VIH2, VIH1+2, VIH1 groupe O
Tenofovir + Lamivudine + Lopinavir /Ritonavir
Zidovudine + Lamivudine + Atazanavir/Ritonavir
Zidovudine + Lamivudine + Abacavir
Tenofovir + Lamivudine + Atazanavir/Ritonavir
Les différents schémas de première ligne
Si un traitement contenant un INNTI (longue demi-vie)
doit être arrêté, les deux INTI doivent être poursuivis
pendant 15 jours
En cas de toxicité hépatique ou dermatologique imputable
à la Névirapine, cette molécule est remplacée par
l’Efavirenz (surveillance régulière)
En cas d’anémie imputable à la zidovudine, cette molécule
est remplacée par le Tenofovir (TDF)
REMARQUES
Critères de décisionEchec thérapeutique documenté de première ligne
SCHÉMAS DE DEUXIEME LIGNE POUR LE VIH1
NB: il est recommandé de renforcer l’observance avantd’envisager tout changement de ligne thérapeutique
Si CV ≥ 1000 copies/ml: vérifier et renforcerl’observance, contrôler la CV trois mois plus tard.
Si CV revient <1000 copies/ml: maintenir le traitementde 1ère ligne
Si CV revient >1000 copies/ml: modifier le traitementdès que possible et passer en 2ème ligne.
Gestion de l’échec de 1ère ligne
NB :
Si la CV entre 50 et 1000 copies/ml (Blips*, cas de chargevirale faible) : vérifier et renforcer l’observance, contrôler laCV trois mois plus tard.
Si la CV reste <1000 copies/ml: maintenir le traitement de1ère ligne.
SCHÉMAS THÉRAPEUTIQUES DE 2EME LIGNE
En cas d’échec thérapeutique confirmé VIH 1 de 1ère ligne, schéma préférentiel recommandé :
2 INT + 1 IP boosté
NB:
le schéma doit inclure au moins 2 nouvelles molécules dontl’une issue d’une famille différente des familles utilisées enpremière ligne.
La lamivudine doit être toujours maintenue en 2ème ligne
Les IP préférentiels: Lopinavir/ritonavir (LPV/r),Atazanavir/ritonavir (ATV/r)
Les alternatives 2ème ligne possibles en fonction des schémas utilisés en 1ère ligne et en cas de contre-indication ou de toxicité de l’une des molécules du schéma préférentiel
Schéma 1ère ligneSchéma 2ème ligne
INTI IP
Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) +
Efavirenz (EFV)
Zidovudine (ZDV, AZT) +
Lamivudine (3TC)
LPV/r ou
ATV/r ou
DRV/r
Zidovudine (ZDV, AZT) + Lamivudine
(3TC) + Névirapine (NVP)
Tenofovir (TDF) +
Lamivudine (3TC)
Zidovudine (ZDV, AZT) + Lamivudine
(3TC) + Efavirenz (EFV)
Tenofovir (TDF) +
Lamivudine (3TC)
Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) +
Névirapine (NVP)
Zidovudine (ZDV, AZT) +
Lamivudine (3TC)
TRAITEMENT ARV DE 3ème LIGNE
Si la CV ≥ 1000 copies/ml
• Vérifier et renforcer l’observance et contrôler la CV trois mois plus tard
Si la CV revient < 1000 copies/ml
• maintenir le traitement de 2ème ligne
Si la CV ≥ 1000 copies/ml
• modifier le traitement dès que possible en tenantcompte du résultat du test de résistance
:En cas d’absence de mutations derésistance : maintenir le schéma etrenforcer l’observance au traitement
En cas de présence de mutations derésistance: le dossier est discuté enréunion du comité scientifique qui décidede la mise sous traitement ARV de 3ème
ligne, l’observance doit toujours êtrerenforcée
Si la CV ≥ 1000 copies/ml: modifier le traitementdès que possible en tenantcompte du résultat du testde résistance
TRAITEMENT ARV DE 3ème LIGNE
TRAITEMENT ARV DE 3ème LIGNE
Sites de prescription et dispensation:
CHU Gabriel Touré
CHU du Point G)
CESAC de Bamako.
TRAITEMENT ARV DE 3ème LIGNE
NB :
Si la CV < 1000 copies/ml : maintenir le traitement de 2ème ligne
Si la CV entre 50 et 1000 copies/ml (Blips: cv transitoire ne dépassant
pas une à deux semaines, cas de charge virale faible) :
Vérifier et renforcer l’observance
Contrôler la CV trois mois plus tard
Objectif du nouveau traitement : réduction de la CV d’au moins2log* à trois mois et indétectabilité à six mois
Utiliser 2 ou 3 molécules actives au sein de la nouvelle combinaison (y
compris des molécules appartenant à des classes déjà utilisées)
Schémas de 3ème ligne
DRV/r + DTG (ou RAL) ± 1-2 NRTIs
DRV/r + 2 NRTIs ± NNRTI
2ème ligne 3ème ligne
Zidovudine (ZDV, AZT) + Lamivudine (3TC) +
LPV/r ou ATV/r
DRV/r + DTG (ou
RAL) ± 1-2 INTI
ou
Abacavir+Lamivudi
ne
Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) + LPV/r ou
ATV/r
Zidovudine (ZDV, AZT) + Lamivudine (3TC) ou
Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) + DRV/r
Optimiser le
traitement en
fonction du profil
génotypique
TRAITEMENT ARV DE 3ème LIGNE
NB : Chez les patients diabétiques sous Dolutégravir, diminuer la dose
de Metformine (effet potentialisateur)
Régimes thérapeutiques chez les enfants
• Critères de décision
CD4 Age
< 5ans > 5ans
Nombre absolu traiter <500
Schéma préférentiel
Schémas alternatifs
Enfants de moinsde 3 ans
Abacavir(ABC)+Lamivudine(3TC)+Kaletra (LPV/r)
1. Abacavir (ABC) + Lamivudine (3TC) +Névirapine (NVP)2. Zidovudine (AZT) + Lamivudine (3TC) +Névirapine (NVP)
Enfants âgés de 3ans å 10 ans etles adolescents demoins de 35 Kg
Abacavir(ABC)+Lamivudine(3TC)+Efavirenz (EFV)
1. Abacavir (ABC) + Lamivudine (3TC) +Névirapine (NVP)2. Zidovudine (AZT)+Lamivudine (3TC) +Névirapine (NVP)3. Zidovudine(AZT)+ Lamivudine (3TC) +Efavirenz (EFV)4. Tenofovir (TDF) +Lamivudine (3TC) +Névirapine (NVP)5. Tenofovir (TDF) +Lamivudine (3TC) +Efavirenz (EFV)
Régimes thérapeutiques de première ligne VIH 1 chez l’enfant
Régimes thérapeutiques de première ligne VIH 1 chez l’enfant
NB : En cas d’indétectabilité chez les enfants de
moins de 3 ans après une période sous IP,celui-ci pourra être remplacé par laNévirapine
Le traitement des adolescents de plus de 35Kg est celui de l’adulte.
Régimes thérapeutiques de 2ème ligne chez les enfants
Echec de 1ère ligne Schémas de 2ème ligne
Option recommandée: 2 INTI+ 1INNTIABC+3TC + (EFV ou NVP)AZT+3TC + (EFV ou NVP)TDF+3TC + (EFV ou NVP)
TDF+3TC+LPV/rABC+3TC+LP/rAZT+3TC+LP/r
2 INTI + 1IPMoins de 3 ans Pas de changement
Entre 3 ans et 10 ans AZT(ou ABC)+3TC+EFV
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