Epidémiologie des Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin:
Apport du Registre Epimad
C Gower-Rousseau
Service d’Epidémiologie
Registre EPIMAD (INSERM InVS) et EA 2694
CHRU Lille
Plan• Clinique et histoire naturelle• Données épidémiologiques• Etiologie des MICI
– Arguments pour un rôle de l’environnement– Arguments pour un rôle de la génétique
• Registre Epimad– Méthodes– Résultats
• Conclusions
Une épidémie des temps modernes?
Risque individuel de développer une MICI
au cours de la vie = 1%*
*Ekbom A et al. Gastroenterology. 1991
• Maladie de Crohn (MC) et rectocolite hémorragique (RCH):Maladies chroniques évoluant par poussées entrecoupées
de périodes de rémission.
• causes = ? • pas de traitement spécifique• touchent les sujets jeunes:
retentissement majeur sur la vie affective, familiale et professionnelle
• MC et RCH en poussée:ALD prises en charge à 100% par la Securité Sociale
• 2,5 millions patients atteints en Europe et USA
• Au moins 200 000 patients atteints en France
LES MALADIES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES DE L'INTESTIN (MICI)UN PROBLEME DE SANTE PUBLIQUE
Probabilité (%)
Années après le diagnostic
MC : probabilité de résection intestinale
Complications de la RCH
Poussées sévèrescolite gravecolectasie (dilatation colique)
risque de perforationurgence thérapeutique
Formes chroniques activesinvalidantesqualité de vie altérée
Signes extra-digestifsCancer colique
% de cancers coliques
années
Etiologie des MICI
Arguments pour un rôle de l’environnement Evolution temporelle des incidences Répartition spatiale des incidences Etude des populations migrantes Facteurs d’Environnement
Arguments pour un rôle de la génétique Formes familiales Etude des jumeaux Differences ethniques Facteurs Génétiques
Interaction Facteurs E/G
Annual incidence of Crohn’s disease and ulcerative colitis in Uppsala-County, Sweden, 1945-1983
0
5
10
15
1940 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985
Ulcerative colitis Crohn's disease
Inci
den
ce p
er 1
00,0
00
Ekbom A. Inflamm Bowel Dis 2004.
Variations de l’incidence des MICI dans le temps
1985 1995
Évolution de l’incidence de la MC et de la RCH
MC
RCH
Loftus. Gastroenterology 2004
Variations spatiales de l’incidence médico-sociale des MICI en France (ALD)
MC RCH
Nerich V et al. IBD 2006
Evolution de l’incidence de MC chez l’enfant (Suède 1990/2001)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
1990-92 1993-95 1996-98 1999-01
Incidence /100 000
Hildebrand H, et al. Gut. 2003
Variations de l’incidence des MICI dans l’espace
Cosnes J et Gower-Rousseau C. Gastroenterology 2011
Incidence de MICI chez des enfants de migrants nés ou arrivés dans l’enfance dans le comté de Leicester (GB) 1972-
1989
Probert et al, Gut 1992; Jayanthi et al, QJMed 1992
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Européens AsiatiquesDu Sud
Hindous Sikh Arabes
Incidence ajustée (pour 100 000)
RCHMC
1960 2010200019801970 1990
…..avec le temps…
Niveau d’interêt de la recherche sur les facteurs physiopathologiques des MICI
Environnement
AgentsInfectieux
Génétique
Immunité
AgentsInfectieux
EnvironnementNiv
eau
d’i
nte
rêt
Floreintestinale
Prof. Fiocchi, USA
Physiopathologie des MICI
Susceptibilité génétique
Facteurs déclenchantsEnvironnement
RéponseImmune Anormale
MICI
Antigènes luminaux(bacteries)
Formes Familiales de MICI
5-10% des patients avec MICI ont un parent au 1er degré atteint de MICI
RR de MICI s’il existe un parent au 1er degré atteint de MICI :
- MC : x 10-40
- RCH : x 15-20
Orholm et al. N Engl J Med 1991
Concordance de MICI chez les jumeaux monozygotes et dizygotes
Crohn RCH
monozygotes
dizygotes
monozygotes
dizygotes
50%
Tysk et al. Gut 1988
Orholm et al. Scand J Gastroenterol. 2000
Ng et al. Inflamm Bowel Dis 2012
Le risque associé est faible:Ex: IRGM OR=1,3
TNFSF15 OR=1,3
Pistes physiopathologiques
RCH
MC
Physiopathologie des MICI
Susceptibilité génetique
Facteurs déclenchantsEnvironnement
RéponseImmune Anormale
MICI
Antigènes luminaux(bacteries)
Facteurs environnementaux dans les MICI
1982 1994
Consommation de tabacet risque de MICI
1 20,4
MC
RCH
OR cumulé
Calkins Dig Dis Sci 1989 Meta analyse 9 études cas-témoins
Andersson et al N Engl J Med 2001
Appendicectomie et protection vis à vis de la RCH
appendicectomie
Facteurs CausalitéInfections
intestinales++
Antibiothérapie ++
OP ou THS +
Polluants ?
Soleil (Vit D) ?
Alimentation ++
Risque de MICI et macronutriments Cohorte E3N
Total ProteinHazard ratio (HR) third vs first tertile
3.31 ( 95% CI =1.41-7.77)
P trend 0.007
TotalCarbohydrates:
HR =0.68 (0.37-1.27)P trend 0.26
Total Fats: HR =1.24 (0.57-2.72)
P trend 0.77
Jantchou et al. Am J Gastroenterol 2010
Viandes
Poisson-coquillages
Graisses
Produits laitiers
Sucreries
Risques alimentaires dans les MICI (Asie)
Viandes MC RCH
Japon
Kitahora et al. J Gastro 1995
Physiopathologie des MICI
Susceptibilité génetique
Facteurs déclenchantsEnvironnement
RéponseImmune Anormale
MICI
Antigènes luminaux(bacteries)
Le microbiote humain intestinal
Abondance : 1014 bacteries Diversité : ~ 1000 espèces‘Niches Ecologiques’ (ileon /colon)Trois « phyla » (divisions) majeures
Metagénome (bacterial DNA): ~108 gènesFonctions bénéfiques pour l’hôte Symbiose
Complexe
Microbiote intestinal différent entre MC RCH & contrôles
Qin J et al., Nature 2010 ; 464 : 59
Pauvre en graisses en protéines animalesRiche en amidon en fibres en sucres
Riche en graisses en protéines animales en sucre en amidonPauvre en fibres
Burkina Fasso Italie
Le microbiote humain est très influencé par les changements de de diète alimentaire des enfants
Predominance de Bacteroidetes Firmicutes et Proteobacteria sont plus abondants
De Filippo et al., PNAS, 2010
De l’épidémiologie descriptive à l’analytique
Apport du Registre EPIMAD
« Un registre est une structure épidémiologique, faite d’’hommes et de de femmes qui se dédient à ce Registre »
Pr Pierre Ducimetière
Conseil Scientifique (n=15): Chaque centre représenté Chaque spécialité représentée Chaque fonction représentée(médecin, ingénieur, technicien, chercheur et enquêteur)
LilleGastro
EpidémioBiostastistiques
2 experts5 enquêteurs
RouenGastro
Epidémio2 experts
2 enquêteurs
Responsables ScientifiquesPr JF Colombel
Dr C Gower-Rousseau
AmiensGastro
2 experts2 enquêteurs
Pr A CortotDr R Marti Pr JL Salomez
Méthode d’enregistrement
Cas recensé: MICI suspectée
patients
Tous les GE adultes et pédiatres
Enquêteur collecte données
(questionnaire standardisé)? ?
Diagnostic final 1
n=262
Laboratoired’anatomopathologie
Données PMSI
Contrôle
2 Experts
Gower-Rousseau C et al. Gut 1994
Répartition des gastroentérologues dans la région couverte par Epimad - 1999
Répartition des gastroentérologues dans la région couverte par Epimad - 2006
Gower-Rousseau C et al. Gut 1994
Méthode de classificationCI
MC
RCH
PU
Colite aiguëColite indéterminée
Certaine & Probable
Possible
Classéen
MICI
2 ansDe suiviPour le
Diagnostic final
Non MICI
? ?
2 Experts
Le Registre EPIMADC’est:
6 million habitants (9.3% de la population française)242 gastrœntérologues adultes12 gastrœntérologues pédiatres 8 enquêteurs
21 808 cas recensés au 31/12/2011
79% recensés par les GE libéraux, 14% par les GE des centres hospitaliers généraux et 7% par les GE des CHRU
15 091 MICI 8 890 MC (59%)5 550 RCH (36.8%)651 CI (4.2%)
6 717 colites aiguësouformes possibles de MICI oucolites inclassées
Qui pose le diagnostic de MICI ?
<17 ans 17-39 ans 40-59 ans >60 ans
GE libéraux 69% 84% 86% 78%
HôpitauxGénéraux
17% 11% 10% 15%
Hôpitauxuniversitaires
14% 5% 4% 7%
Gower-Rousseau C et al. Dig Liv Dis 2012
Evolution du diagnostic final 1 et reclassement
• Répartition du diagnostic final 1 (1) entre 1988 et 2009
(1) Gower-Rousseau C, et al. Gut 1994
Formes possibles ou colites aiguës ou colites inclassées30.5%
17%8.5%
41%
3%
Recto colite hémorragique
Proctites ulcérées
Maladie de CrohnColites inclassables
CD
Diagnostic final après suivi des formes non classantes d’emblée (suivi max de 2 ans)
Après 2 ans de suivi, 48% des patients initialement classés en forme possible ou colite aigüe ou colite inclassée n’avaient pas de MICI
Gower-Rousseau C, et al. Données personnelles
33%
9%6%
48%48%
Pas MICI
Recto colite hémorragique
Proctite ulcérée
Maladie de Crohn
CI 3%
Diagnostic initial
Analyse statistique• Définition des cas:
– Cas probables et certains– Regroupement des RCH et des proctites ulcérées
• Analyses statistiques– Standardisation directe sur la population européenne– Périodes de 3 ans – Données de population de l’INSEE
1988-1990
1991-1993
1994-1996
1997-1999
2000-2002
2003-2005
2006-2008
4
5
6
7
8
9
TotalFemmesHommes
Incidence /105
Variation de l’incidence de la MC entre 1988 et 2008
Chouraki V et al. Aliment Pharmacol Ther 2011 (maj 2012)
Incidence annuelle moyenne 6.8/105
5,3
4.5
6,1
7,6
6.4
8,8
Maladie de CrohnIncidence selon le sexe et l'âge entre 1988 et 2008
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Age
inci
dence
MalesFemales
Incidence /100 000
Caractéristiques socio démographiques et cliniques de la MC selon l’âge au diagnostic chez 6909 patients recensés en population générale dans le Registre
Epimad (1988-2006)
Au diagnostic de MC < 17 ans 17 à 39 ans 40 à 59 ans >60 ans P*
N (%) 689 (10) 4678 (68) 1175 (17) 367 (5) -
Age median (années) [IQR] 14 [12-16] 25 [21-30] 46 [43-51] 70 [65-76] -
Femmes (%) 47 58 51 62 <10-4
Histoire familiale MICI (%) 16 14 10 7 <10-4
Durée médiane du délai des symptômes [IQR]
3 [1-6] 3 [1-8] 3 [1-8] 2 [1-6] 0.0005
Diarrhée (%) 70 79 69 60 <10-4
Rectorragies (%) 30 32 34 44 <10-4
Douleur abdominale (%) 83 82 73 59 <10-4
Fistule anale (%) 5 3 4 7 0.0006
SED (%) 20 12 13 7 <10-4
Amaigrissement (%) 64 59 42 45 <10-4
Fièvre (%) 34 25 22 18 <10-4
Gower-Rousseau C et al. Dig Liv Dis 2012
<17 y 17-39 y 40-59 y ≥ 600
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
L1
L2
L3
%
n=689 n=4678 n=1175 n=367
Répartition de la localisation digestive de la MC selon l’âge au diagnostic chez 6909 patients recensés en population générale dans le Registre Epimad (1988-2006)
iléal
colique
Iléo-colique
Gower-Rousseau C et al. Dig Liv Dis 2012
Comparaison des localisations de MC entre les 2 groupes d’âge extrêmes au diagnostic
(n= 689 < 17 ans et n=367 >60ans)
Gower-Rousseau C et al. Dig Liv Dis 2012
n=689 n=4678 n=1175 n=367
p=0.015 (global)
Répartition du type de la MC selon l’âge au diagnostic chez 6909 patients recensés en population générale dans le Registre Epimad (1988-2006)
B1=inflammatoireB2=sténosantB3=pénétrant
Gower-Rousseau C et al. DDW 2012
Comparaison de l’évolution du type de la MC entre les sujets d’âge extrême au diagnostic (n= 689 < 17 ans et n=367 >60ans)
Inflammatory
Stricturing
Penetrating
78%
17%
5%
68%
22%
10%
367 patients >60 au diagnosis
689 patients (<17 at diagnosis)
n=295 n=178 n=42n=367
Gower-Rousseau C et al. Dig Liv Dis 2012
1988-1990
1991-1993
1994-1996
1997-1999
2000-2002
2003-2005
2006-2008
2
3
4
5
6
TotalFemmesHommes
Incidence /105
Variation de l’incidence de la RCH de 1988 à 2008
Chouraki V et al. Aliment Pharmacol Ther 2011 (maj 2012)
Incidence annuelle moyenne 4,4/105
4,4
3,6
5,2
4,3
3,9
4,7
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Age
inci
denc
eMenWomen
Rectocolite hémorragiqueIncidence selon le sexe et l’âge
Incidence /105
Chouraki V et al. Aliment Pharmacol Ther 2011 (maj 2012)
Caractéristiques socio démographiques et cliniques selon l’âge au diagnostic chez 4310 patients avec RCH recensés en population générale
dans le Registre Epimad (1988-2006)
Au diagnostic de RCH < 17 ans 17 à 39 ans 40 à 59 ans >60 ans P
N (%)213(5) 2434(57) 1189(27) 474(11) -
Age médian [IQR]14 [11-16] 29 [24-34] 47 [43-52] 68 [64-73] -
Incidence de RCH (/105) [CI 95%]1.1 [1.0-1.3] 7.5 [7.2-7.8] 4.7 [4.4-4.9] 3.1 [2.9-3.4] <10-4
Hommes (%)44 50 66 62 <10-4
Histoire familiale de MICI (%)13 7 5 3 <10-4
Durée médiane de délai desSymptoms [IQR]
2 [1-4] 2 [1-6] 2 [1-5] 2 [1-4] 0.28
Rectorragies (%)Douleur abdominale (%)Amaigrissement (%)
945729
945425
914622
884429
<10-4
<10-4
<10-4
SED (%)5 3 3 3 <0.05
Gower-Rousseau C et al. Dig Liv Dis 2012
<17 y 17-39 y 40-59 y ≥ 600
10
20
30
40
50
60
70
E1
E2
E3
%
n=213 n=2434 n=1189 n=1189
Répartition de la localisation digestive de la RCH selon l’âge au diagnostic chez 4310 patients recensés en population
générale dans le Registre Epimad (1988-2006)
Proctite
Colite gauche
Colite extensive
Gower-Rousseau C et al. Dig Liv Dis 2012
Hétérogénéité spatiale de l’incidence de la maladie de Crohn a été démontrée
– Etude sur la période 1990-2003– Unité spatiale : canton– Modèle bayésien (Besag York et Mollié) de lissage des
rapports standardisés d’incidence (SIR)– Méthodes robustes pour la mise en évidence de
l’hétérogénéité de l’incidence
Declercq C., Gower-Rousseau C et al. Inflamm Bowel Dis. 2010;16:807-12.
Risques relatifs lissés de MC par cantons : 1990 - 2003
Declercq C., Gower-Rousseau C et al. Inflamm Bowel Dis. 2010;16:807-12
Risques relatifs lissés de RCH par cantons : 1990 - 2003
Declercq C., Gower-Rousseau C et al. Inflamm Bowel Dis. 2010;16:807-12
Mise en évidence d’une hétérogénéité spatiale mais – Pas de mise en évidence d’agrégats spatiaux d’incidence (zones de
sous-incidence ou de sur-incidence statistiquement significatives)– Pas de prise en compte de la composante temporelle
Utilisations des statistiques de scan- Méthode de détection de clusters d’évènements sans point source défini (méthode objective, pas de connaissance a priori)
- D’un point de vue spatial et spatio-temporel
- Méthode robuste et récente
- Souvent utilisée en épidémiologie• Cancer du sein aux Etats-Unis [1]• Maladie de Creutzfeldt-Jakob en Grande-Bretagne [2]
[1] Kulldorff and al. American Journal of Epidemiology, 146:161-170, 1997
[2] Cousens Sand al.. The Lancet, 357:1002-1007, 2001.
Résultats – Analyse spatiale
0
2
4
6
8
10
12
0-19
0-9
10-19
Age au diagnostic
Incidence /105
Variation de l’incidence de la MC entre 1988 et 2008 dans la population des moins de 20 ans
Chouraki V et al. Aliment Pharmacol Ther 2011 (maj 2012)
3,5
0.5
6,57,1
1.2
12,9
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
8
9
10
11
12
13
14
15
MCtabac
43%
28%9,5 /105
13 /105
Evolutions de l’incidence de la MC et du tabagisme actif, chez les moins de 20 ans
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 20088
9
10
11
12
13
14
MC
Nombre de doses journalières / 1000 habitants
Hypothèse « antibiotiques »
incidence
5,21
6,62
extrapolation
Dans le registre suédois la phase de montée d’incidence est linéaire
1965
Estimation de la prévalence de la MC à partir des données du Registre EPIMAD et des données du Registre suédois d’Uppsala
incidence
5,21
6,62
extrapolation
1965
2010
Calcul de prévalence sous l’hypothèse de stabilité 2005-2010En intégrant l’espérance de vie selon l’âge.
Prévalence en France = 118 835 cas de MC en 2010.
Dr Chi Tran MCU Mathématiques Université de Lille 1
Un travail analogue pour la RCH montre une prévalence estimée en 2010 à 74 657 cas
Soit 193 492 cas de MICI
CONCLUSIONS• Registre en population générale permet la puissance nécessaire
pour l’étude des facteurs de risque;
• Permet d’orienter des pistes;
• Permet des études cas-témoins, des suivis de cohortes;
• Utilisation de nouvelles méthodes d’analyse géographique;
• Mise en place d’analyse de corrélations écologiques;
• Place de l’origine génétique; clusters génétiques;
• FUTUR = Cohorte prospective de sujets à risque, avant l’apparition de la MICI;
• Nouvelles méthodes : métabolome, exposome ….
PERSPECTIVES
Histoire naturelle des MICI des seniors PEC Diagnostique Evolution et complications PEC thérapeutique Co morbidité Cancers et mortalité
- Formes Familiales/NOD2- Etude ORIGIN- Phénotypes exceptionnels- MICI/SEP- Whole Exome sequencing et- Copy number variations
Génétiques
Histoire naturelle des MICI pédiatriquesPEC Diagnostique
Evolution et complicationsPEC ThérapeutiqueCancers et mortalité
- - Etude cas témoins enfant- Biomarqueurs/Exposomes
- Etude MAGIC- Etude ORIGIN
- Clusters spatiaux et temporo-spatiaux
Environnement
Registre
EPIMAD
Crohns’ Disease
ulcerative colitis
Données d’incidence
Cohorte Pédiatriqu
e
Recherche des FDR
Cohorte Seniors
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