Epidémiologie des Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin:

Apport du Registre Epimad

C Gower-Rousseau

Service d’Epidémiologie

Registre EPIMAD (INSERM InVS) et EA 2694

CHRU Lille

Plan• Clinique et histoire naturelle• Données épidémiologiques• Etiologie des MICI

– Arguments pour un rôle de l’environnement– Arguments pour un rôle de la génétique

• Registre Epimad– Méthodes– Résultats

• Conclusions

Une épidémie des temps modernes?

Risque individuel de développer une MICI

au cours de la vie = 1%*

*Ekbom A et al. Gastroenterology. 1991

• Maladie de Crohn (MC) et rectocolite hémorragique (RCH):Maladies chroniques évoluant par poussées entrecoupées

de périodes de rémission.

• causes = ? • pas de traitement spécifique• touchent les sujets jeunes:

retentissement majeur sur la vie affective, familiale et professionnelle

• MC et RCH en poussée:ALD prises en charge à 100% par la Securité Sociale

• 2,5 millions patients atteints en Europe et USA

• Au moins 200 000 patients atteints en France

LES MALADIES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES DE L'INTESTIN (MICI)UN PROBLEME DE SANTE PUBLIQUE

Probabilité (%)

Années après le diagnostic

MC : probabilité de résection intestinale

Complications de la RCH

Poussées sévèrescolite gravecolectasie (dilatation colique)

risque de perforationurgence thérapeutique

Formes chroniques activesinvalidantesqualité de vie altérée

Signes extra-digestifsCancer colique

% de cancers coliques

années

Etiologie des MICI

Arguments pour un rôle de l’environnement Evolution temporelle des incidences Répartition spatiale des incidences Etude des populations migrantes Facteurs d’Environnement

Arguments pour un rôle de la génétique Formes familiales Etude des jumeaux Differences ethniques Facteurs Génétiques

Interaction Facteurs E/G

Annual incidence of Crohn’s disease and ulcerative colitis in Uppsala-County, Sweden, 1945-1983

0

5

10

15

1940 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985

Ulcerative colitis Crohn's disease

Inci

den

ce p

er 1

00,0

00

Ekbom A. Inflamm Bowel Dis 2004.

Variations de l’incidence des MICI dans le temps

1985 1995

Évolution de l’incidence de la MC et de la RCH

MC

RCH

Loftus. Gastroenterology 2004

Variations spatiales de l’incidence médico-sociale des MICI en France (ALD)

MC RCH

Nerich V et al. IBD 2006

Evolution de l’incidence de MC chez l’enfant (Suède 1990/2001)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

1990-92 1993-95 1996-98 1999-01

Incidence /100 000

Hildebrand H, et al. Gut. 2003

Variations de l’incidence des MICI dans l’espace

Cosnes J et Gower-Rousseau C. Gastroenterology 2011

Incidence de MICI chez des enfants de migrants nés ou arrivés dans l’enfance dans le comté de Leicester (GB) 1972-

1989

Probert et al, Gut 1992; Jayanthi et al, QJMed 1992

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Européens AsiatiquesDu Sud

Hindous Sikh Arabes

Incidence ajustée (pour 100 000)

RCHMC

1960 2010200019801970 1990

…..avec le temps…

Niveau d’interêt de la recherche sur les facteurs physiopathologiques des MICI

Environnement

AgentsInfectieux

Génétique

Immunité

AgentsInfectieux

EnvironnementNiv

eau

d’i

nte

rêt

Floreintestinale

Prof. Fiocchi, USA

Physiopathologie des MICI

Susceptibilité génétique

Facteurs déclenchantsEnvironnement

RéponseImmune Anormale

MICI

Antigènes luminaux(bacteries)

Formes Familiales de MICI

5-10% des patients avec MICI ont un parent au 1er degré atteint de MICI

RR de MICI s’il existe un parent au 1er degré atteint de MICI :

- MC : x 10-40

- RCH : x 15-20

Orholm et al. N Engl J Med 1991

Concordance de MICI chez les jumeaux monozygotes et dizygotes

Crohn RCH

monozygotes

dizygotes

monozygotes

dizygotes

50%

Tysk et al. Gut 1988

Orholm et al. Scand J Gastroenterol. 2000

Ng et al. Inflamm Bowel Dis 2012

Le risque associé est faible:Ex: IRGM OR=1,3

TNFSF15 OR=1,3

Pistes physiopathologiques

RCH

MC

Physiopathologie des MICI

Susceptibilité génetique

Facteurs déclenchantsEnvironnement

RéponseImmune Anormale

MICI

Antigènes luminaux(bacteries)

Facteurs environnementaux dans les MICI

1982 1994

Consommation de tabacet risque de MICI

1 20,4

MC

RCH

OR cumulé

Calkins Dig Dis Sci 1989 Meta analyse 9 études cas-témoins

Andersson et al N Engl J Med 2001

Appendicectomie et protection vis à vis de la RCH

appendicectomie

?

Facteurs CausalitéInfections

intestinales++

Antibiothérapie ++

OP ou THS +

Polluants ?

Soleil (Vit D) ?

Alimentation ++

Risque de MICI et macronutriments Cohorte E3N

Total ProteinHazard ratio (HR) third vs first tertile

3.31 ( 95% CI =1.41-7.77)

P trend 0.007

TotalCarbohydrates:

HR =0.68 (0.37-1.27)P trend 0.26

Total Fats: HR =1.24 (0.57-2.72)

P trend 0.77

Jantchou et al. Am J Gastroenterol 2010

Viandes

Poisson-coquillages

Graisses

Produits laitiers

Sucreries

Risques alimentaires dans les MICI (Asie)

Viandes MC RCH

Japon

Kitahora et al. J Gastro 1995

Physiopathologie des MICI

Susceptibilité génetique

Facteurs déclenchantsEnvironnement

RéponseImmune Anormale

MICI

Antigènes luminaux(bacteries)

Le microbiote humain intestinal

Abondance : 1014 bacteries Diversité : ~ 1000 espèces‘Niches Ecologiques’ (ileon /colon)Trois « phyla » (divisions) majeures

Metagénome (bacterial DNA): ~108 gènesFonctions bénéfiques pour l’hôte Symbiose

Complexe

Microbiote intestinal différent entre MC RCH & contrôles

Qin J et al., Nature 2010 ; 464 : 59

Pauvre en graisses en protéines animalesRiche en amidon en fibres en sucres

Riche en graisses en protéines animales en sucre en amidonPauvre en fibres

Burkina Fasso Italie

Le microbiote humain est très influencé par les changements de de diète alimentaire des enfants

Predominance de Bacteroidetes Firmicutes et Proteobacteria sont plus abondants

De Filippo et al., PNAS, 2010

De l’épidémiologie descriptive à l’analytique

Apport du Registre EPIMAD

« Un registre est une structure épidémiologique, faite d’’hommes et de de femmes qui se dédient à ce Registre »

Pr Pierre Ducimetière

Conseil Scientifique (n=15): Chaque centre représenté Chaque spécialité représentée Chaque fonction représentée(médecin, ingénieur, technicien, chercheur et enquêteur)

LilleGastro

EpidémioBiostastistiques

2 experts5 enquêteurs

RouenGastro

Epidémio2 experts

2 enquêteurs

Responsables ScientifiquesPr JF Colombel

Dr C Gower-Rousseau

AmiensGastro

2 experts2 enquêteurs

Pr A CortotDr R Marti Pr JL Salomez

Méthode d’enregistrement

Cas recensé: MICI suspectée

patients

Tous les GE adultes et pédiatres

Enquêteur collecte données

(questionnaire standardisé)? ?

Diagnostic final 1

n=262

Laboratoired’anatomopathologie

Données PMSI

Contrôle

2 Experts

Gower-Rousseau C et al. Gut 1994

Répartition des gastroentérologues dans la région couverte par Epimad - 1999

Répartition des gastroentérologues dans la région couverte par Epimad - 2006

Gower-Rousseau C et al. Gut 1994

Méthode de classificationCI

MC

RCH

PU

Colite aiguëColite indéterminée

Certaine & Probable

Possible

Classéen

MICI

2 ansDe suiviPour le

Diagnostic final

Non MICI

? ?

2 Experts

Le Registre EPIMADC’est:

6 million habitants (9.3% de la population française)242 gastrœntérologues adultes12 gastrœntérologues pédiatres 8 enquêteurs

 21 808 cas recensés au 31/12/2011

79% recensés par les GE libéraux, 14% par les GE des centres hospitaliers généraux et 7% par les GE des CHRU

15 091 MICI 8 890 MC (59%)5 550 RCH (36.8%)651 CI (4.2%)

6 717 colites aiguësouformes possibles de MICI oucolites inclassées

Qui pose le diagnostic de MICI ?

<17 ans 17-39 ans 40-59 ans >60 ans

GE libéraux 69% 84% 86% 78%

HôpitauxGénéraux

17% 11% 10% 15%

Hôpitauxuniversitaires

14% 5% 4% 7%

Gower-Rousseau C et al. Dig Liv Dis 2012

Evolution du diagnostic final 1 et reclassement

• Répartition du diagnostic final 1 (1) entre 1988 et 2009

(1) Gower-Rousseau C, et al. Gut 1994

Formes possibles ou colites aiguës ou colites inclassées30.5%

17%8.5%

41%

3%

Recto colite hémorragique

Proctites ulcérées

Maladie de CrohnColites inclassables

CD

Diagnostic final après suivi des formes non classantes d’emblée (suivi max de 2 ans)

Après 2 ans de suivi, 48% des patients initialement classés en forme possible ou colite aigüe ou colite inclassée n’avaient pas de MICI

Gower-Rousseau C, et al. Données personnelles

33%

9%6%

48%48%

Pas MICI

Recto colite hémorragique

Proctite ulcérée

Maladie de Crohn

CI 3%

Diagnostic initial

Analyse statistique• Définition des cas:

– Cas probables et certains– Regroupement des RCH et des proctites ulcérées

• Analyses statistiques– Standardisation directe sur la population européenne– Périodes de 3 ans – Données de population de l’INSEE

1988-1990

1991-1993

1994-1996

1997-1999

2000-2002

2003-2005

2006-2008

4

5

6

7

8

9

TotalFemmesHommes

Incidence /105

Variation de l’incidence de la MC entre 1988 et 2008

Chouraki V et al. Aliment Pharmacol Ther 2011 (maj 2012)

Incidence annuelle moyenne 6.8/105

5,3

4.5

6,1

7,6

6.4

8,8

Maladie de CrohnIncidence selon le sexe et l'âge entre 1988 et 2008

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Age

inci

dence

MalesFemales

Incidence /100 000

Caractéristiques socio démographiques et cliniques de la MC selon l’âge au diagnostic chez 6909 patients recensés en population générale dans le Registre

Epimad (1988-2006)

Au diagnostic de MC < 17 ans 17 à 39 ans 40 à 59 ans >60 ans P*

N (%) 689 (10) 4678 (68) 1175 (17) 367 (5) -

Age median (années) [IQR] 14 [12-16] 25 [21-30] 46 [43-51] 70 [65-76] -

Femmes (%) 47 58 51 62 <10-4

Histoire familiale MICI (%) 16 14 10 7 <10-4

Durée médiane du délai des symptômes [IQR]

3 [1-6] 3 [1-8] 3 [1-8] 2 [1-6] 0.0005

Diarrhée (%) 70 79 69 60 <10-4

Rectorragies (%) 30 32 34 44 <10-4

Douleur abdominale (%) 83 82 73 59 <10-4

Fistule anale (%) 5 3 4 7 0.0006

SED (%) 20 12 13 7 <10-4

Amaigrissement (%) 64 59 42 45 <10-4

Fièvre (%) 34 25 22 18 <10-4

Gower-Rousseau C et al. Dig Liv Dis 2012

<17 y 17-39 y 40-59 y ≥ 600

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

L1

L2

L3

%

n=689 n=4678 n=1175 n=367

Répartition de la localisation digestive de la MC selon l’âge au diagnostic chez 6909 patients recensés en population générale dans le Registre Epimad (1988-2006)

iléal

colique

Iléo-colique

Gower-Rousseau C et al. Dig Liv Dis 2012

Comparaison des localisations de MC entre les 2 groupes d’âge extrêmes au diagnostic

(n= 689 < 17 ans et n=367 >60ans)

Gower-Rousseau C et al. Dig Liv Dis 2012

n=689 n=4678 n=1175 n=367

p=0.015 (global)

Répartition du type de la MC selon l’âge au diagnostic chez 6909 patients recensés en population générale dans le Registre Epimad (1988-2006)

B1=inflammatoireB2=sténosantB3=pénétrant

Gower-Rousseau C et al. DDW 2012

Comparaison de l’évolution du type de la MC entre les sujets d’âge extrême au diagnostic (n= 689 < 17 ans et n=367 >60ans)

Inflammatory

Stricturing

Penetrating

78%

17%

5%

68%

22%

10%

367 patients >60 au diagnosis

689 patients (<17 at diagnosis)

n=295 n=178 n=42n=367

Gower-Rousseau C et al. Dig Liv Dis 2012

1988-1990

1991-1993

1994-1996

1997-1999

2000-2002

2003-2005

2006-2008

2

3

4

5

6

TotalFemmesHommes

Incidence /105

Variation de l’incidence de la RCH de 1988 à 2008

Chouraki V et al. Aliment Pharmacol Ther 2011 (maj 2012)

Incidence annuelle moyenne 4,4/105

4,4

3,6

5,2

4,3

3,9

4,7

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Age

inci

denc

eMenWomen

Rectocolite hémorragiqueIncidence selon le sexe et l’âge

Incidence /105

Chouraki V et al. Aliment Pharmacol Ther 2011 (maj 2012)

Caractéristiques socio démographiques et cliniques selon l’âge au diagnostic chez 4310 patients avec RCH recensés en population générale

dans le Registre Epimad (1988-2006)

Au diagnostic de RCH < 17 ans 17 à 39 ans 40 à 59 ans >60 ans P

N (%)213(5) 2434(57) 1189(27) 474(11) -

Age médian [IQR]14 [11-16] 29 [24-34] 47 [43-52] 68 [64-73] -

Incidence de RCH (/105) [CI 95%]1.1 [1.0-1.3] 7.5 [7.2-7.8] 4.7 [4.4-4.9] 3.1 [2.9-3.4] <10-4

Hommes (%)44 50 66 62 <10-4

Histoire familiale de MICI (%)13 7 5 3 <10-4

 Durée médiane de délai desSymptoms [IQR]

2 [1-4] 2 [1-6] 2 [1-5] 2 [1-4] 0.28

 

Rectorragies (%)Douleur abdominale (%)Amaigrissement (%)

945729

945425

914622

884429

 <10-4

<10-4

<10-4

 

SED (%)5 3 3 3 <0.05

Gower-Rousseau C et al. Dig Liv Dis 2012

<17 y 17-39 y 40-59 y ≥ 600

10

20

30

40

50

60

70

E1

E2

E3

%

n=213 n=2434 n=1189 n=1189

Répartition de la localisation digestive de la RCH selon l’âge au diagnostic chez 4310 patients recensés en population

générale dans le Registre Epimad (1988-2006)

Proctite

Colite gauche

Colite extensive

Gower-Rousseau C et al. Dig Liv Dis 2012

Hétérogénéité spatiale de l’incidence de la maladie de Crohn a été démontrée

– Etude sur la période 1990-2003– Unité spatiale : canton– Modèle bayésien (Besag York et Mollié) de lissage des

rapports standardisés d’incidence (SIR)– Méthodes robustes pour la mise en évidence de

l’hétérogénéité de l’incidence

Declercq C., Gower-Rousseau C et al. Inflamm Bowel Dis. 2010;16:807-12.

Risques relatifs lissés de MC par cantons : 1990 - 2003

Declercq C., Gower-Rousseau C et al. Inflamm Bowel Dis. 2010;16:807-12

Risques relatifs lissés de RCH par cantons : 1990 - 2003

Declercq C., Gower-Rousseau C et al. Inflamm Bowel Dis. 2010;16:807-12

Mise en évidence d’une hétérogénéité spatiale mais – Pas de mise en évidence d’agrégats spatiaux d’incidence (zones de

sous-incidence ou de sur-incidence statistiquement significatives)– Pas de prise en compte de la composante temporelle

Utilisations des statistiques de scan- Méthode de détection de clusters d’évènements sans point source défini (méthode objective, pas de connaissance a priori)

- D’un point de vue spatial et spatio-temporel

- Méthode robuste et récente

- Souvent utilisée en épidémiologie• Cancer du sein aux Etats-Unis [1]• Maladie de Creutzfeldt-Jakob en Grande-Bretagne [2]

[1] Kulldorff and al. American Journal of Epidemiology, 146:161-170, 1997

[2] Cousens Sand al.. The Lancet, 357:1002-1007, 2001.

Résultats – Analyse spatiale

0

2

4

6

8

10

12

0-19

0-9

10-19

Age au diagnostic

Incidence /105

Variation de l’incidence de la MC entre 1988 et 2008 dans la population des moins de 20 ans

Chouraki V et al. Aliment Pharmacol Ther 2011 (maj 2012)

3,5

0.5

6,57,1

1.2

12,9

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

8

9

10

11

12

13

14

15

MCtabac

43%

28%9,5 /105

13 /105

Evolutions de l’incidence de la MC et du tabagisme actif, chez les moins de 20 ans

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 20088

9

10

11

12

13

14

MC

Nombre de doses journalières / 1000 habitants

Hypothèse « antibiotiques »

incidence

5,21

6,62

extrapolation

Dans le registre suédois la phase de montée d’incidence est linéaire

1965

Estimation de la prévalence de la MC à partir des données du Registre EPIMAD et des données du Registre suédois d’Uppsala

incidence

5,21

6,62

extrapolation

1965

2010

Calcul de prévalence sous l’hypothèse de stabilité 2005-2010En intégrant l’espérance de vie selon l’âge.

Prévalence en France = 118 835 cas de MC en 2010.

Dr Chi Tran MCU Mathématiques Université de Lille 1

Un travail analogue pour la RCH montre une prévalence estimée en 2010 à 74 657 cas

Soit 193 492 cas de MICI

CONCLUSIONS• Registre en population générale permet la puissance nécessaire

pour l’étude des facteurs de risque;

• Permet d’orienter des pistes;

• Permet des études cas-témoins, des suivis de cohortes;

• Utilisation de nouvelles méthodes d’analyse géographique;

• Mise en place d’analyse de corrélations écologiques;

• Place de l’origine génétique; clusters génétiques;

• FUTUR = Cohorte prospective de sujets à risque, avant l’apparition de la MICI;

• Nouvelles méthodes : métabolome, exposome ….

PERSPECTIVES

Histoire naturelle des MICI des seniors PEC Diagnostique Evolution et complications PEC thérapeutique Co morbidité Cancers et mortalité

- Formes Familiales/NOD2- Etude ORIGIN- Phénotypes exceptionnels- MICI/SEP- Whole Exome sequencing et- Copy number variations

Génétiques

Histoire naturelle des MICI pédiatriquesPEC Diagnostique

Evolution et complicationsPEC ThérapeutiqueCancers et mortalité

- - Etude cas témoins enfant- Biomarqueurs/Exposomes

- Etude MAGIC- Etude ORIGIN

- Clusters spatiaux et temporo-spatiaux

Environnement

Registre

EPIMAD

Crohns’ Disease

ulcerative colitis

Données d’incidence

Cohorte Pédiatriqu

e

Recherche des FDR

Cohorte Seniors