Cortic 00A.1
CORTICOIDES ET CORTICOTHERAPIE chez les animaux domestiques
CORTICOIDES ET CORTICOTHERAPIE chez les animaux domestiques
P.L. Toutain
UMR181 Physiopatologie et Toxicologie Expérimentales
ECOLENATIONALEVETERINAIRE
T O U L O U S E
Update février 2011
Cortic 00A.2
Anti-inflammatoires
AINS STEROIDIENS
Cortic 00A.3
Pour avoir une revue exhaustive et par principe actif sur les glucocorticoïdes utilisés en thérapeutique vétérinaire (à la bibliothèque)
Cortic 00A.4
-Seconde guerre mondiale
-Hench et Kendall 1948
-Une découverte clinique -Polyarthrite Chronique Evolutive-Prix Nobel en 1950
Les corticoïdes - HistoriqueLes corticoïdes - Historique
Cortic 00A.5
-Acétonémie de la vache laitière (1950)-Première utilisation expérimentale de corticoïde en MV
- Début de la corticothérapie vétérinaire (1953)
- Corticoïdes et parturition chez la vache(1969)
Les corticoïdes - HistoriqueLes corticoïdes - Historique
HORMONESsurrénaliennes
Cortic 00A.7
Le cortex surrénalien
Zona Reticularis
Zona fascicularis
Cortic 00A.9
- Cétone en C
- en C4 - C5
C (prodrogue) - OH C C hydrolyse des esters
3
11
17
21
HOCH
C = O
CH OH
...... OH
O
CH
A B
C D
34
5
2
1
10
6
7
8
9
11
12
13
14 15
1617
1820
21
19
3
3
2
Cortisol ou Hydrocortisonerelation structure - activitéCortisol ou Hydrocortisonerelation structure - activité
Cortic 00A.10
La prednisolone peut être d’origine endogène
La prednisolone peut être d’origine endogène
Cortic 00A.11
Les corticoïdes - Filiation -
Les corticoïdes - Filiation -
Cortic 00A.12
Q1:Question d’examenQ1:Question d’examen
• Citer 3 corticoïdes fluorés et 2 non fluorés utilisés en médecine vétérinaire;
• Préciser ce qui les différencie en termes de propriétés pharmacodynamiques (puissance relative, et durée d’action des formes alcool) ainsi que leurs propriétés minéralocorticoïdes et abortives
• Citer des applications thérapeutiques qui en découlent
Cortic 00A.13
CORTISONE PREDNISONE
C
16C
6
FLUORO-PREDNISOLONE
C 9 16C
16C
CH3
C11OOH
METHYLPREDNISONE
METHYLPREDNISOLONE
C 11OOH
C6C9
OH - FLUOCINOLONE
CH - FLUMETHASONE3
OH - TRIAMCINOLONE
CH 3- DEXAMETHASONE - BETAMETHASONE
CH - PARAMETHASONE
3
C11OOH
C1- 2²
C1- 2²
PROPRIETES
ANTI-INFLAMMATOIRES - GLUCOCORTICOIDES
MINERALOCORTICOIDES
ABORTIVES
PREDNISOLONE FCORTISOL
C 6
C 6CH 3
Cortic 00A.14
Puissance relative des corticoïdes par rapport au cortisolPuissance relative des corticoïdes par rapport au cortisol
SubstancesAction glucocorticoïde
Action minéralocorticoïde
Durée d’action
Cortisol 1 1 12h
Prednisolone 5 0.8 24h
Méthylprednisolone 5 0.8 24h
Fludrocortisone 10 125 24h
Isoflupredone 25 25 48-72h
Triamcinolone 5 0 24hTriamcinolone acétonide 30 0 48-72h
Dexaméthasone 25 0 48-72h
bêtaméthasone 25 0 48-72h
Fluméthasone 120 0 48-72h
Durées approximatives des effets des formes alcool; pour une forme alcool donnée, la durée d’action dépendra des esters (hydrosoluble ou non hydrosoluble), des formulations (suspension ou solution) et des modalités d’administration (orale ou parentérale)
Cortic 00A.15
Les principaux corticoïdes utilisés en MV
Les principaux corticoïdes utilisés en MV
• Prednisolone– La prednisolone est retrouvée à l’état naturel
chez la vache (produit endogène)
• Méthylprednisolone
• Dexaméthasone
• Triamcinolone acétonide
• Isoflupredone
Cortic 00A.16
Corticoïdes :Formulations galéniques
Corticoïdes :Formulations galéniques
Cortic 00A.17
1 - Forme alcool Insoluble dans l'eau Soluble dans le propylène glycol (histaminolibérateur)
Par voie I.V. : - Choc, Bradycardie - Augmentation de la P.A. pulmonaire - Hypotension - Dyspnée - Hémolyse / Hémoglobinurie - Durée : 60 - 90 sec
Par voie IM : Douleur locale
CorticoïdesFormulations galéniques
CorticoïdesFormulations galéniques
Cortic 00A.18
2 - Formes estérifiées Objectif : Modifier la solubilité ( , )
- Solubilité : Voie IV
- Solubilité : Formes retard (IM, SC, IA ...) Voie orale
CorticoïdesFormulations galéniques
CorticoïdesFormulations galéniques
Cortic 00A.19
2 - Formes estérifiées Estérification en C21 et/ou C17 des OH Par des monoacides : formes insolubles
- acétate ( 21-acétate) - diméthylbutyrate (21) - phénylpropionate - dipropionate ( C17 , C21) - valérate, pyvalate - benzoate ( C17 )
CorticoidesFormulations galéniques
CorticoidesFormulations galéniques
Cortic 00A.20
3 - Formes estérifiées Estérification en C21 par des polyacides (pour fabriquer un sel) ou des acides- alcools qui conservent plusieurs fonctions - OH libres
Phosphate
Succinate (lyophilisation) Isonicotinate Sulfobenzoate – trihydro-undecanoate
C - O - P - OH
OH
O
21
CORTICOIDESFormulations galéniques
CORTICOIDESFormulations galéniques
Cortic 00A.21
4 - Formes estérifiées : Nécessité d'une hydrolyse Fausses prodrogues : DXM - Sulfate
Hydrolyse sanguine les carboxyestérases non specifiques n'hydrolysent que les esters avec un groupe cationique
Hydrolyse hépatique ester avec une charge anionique (carboxylate, sulfonate)
CorticoïdesFormulations galéniques
CorticoïdesFormulations galéniques
Cortic 00A.22
5 - Préparations à usage cutané • Conçues pour ne pas être résorbées (peau) : - acétonide de triamcinolone - pivalate de fluméthasone • Conçues pour une activité locale importante et une clairance systémique élevée (pneumologie)
•Fluticasone propionate (n’est pas une prodrogue)• Beclomethasone dipropionate (prodrug)• Budésonide
CorticoïdesFormulations galéniques
CorticoïdesFormulations galéniques
Cortic 00A.25
- Forme alcool
- Esters
• Hydrosolubles • Non hydrosolubles
Corticoïdes : notion de prodrogue
Corticoïdes : notion de prodrogue
Cortic 00A.26
Formulations de corticoïdesFormulations de corticoïdesMéthylprednisolone (medrol)
Méthylprednisolone sodium succinate
(Solumedrol®)
Méthylprednisolone acetate
(Dépomedrol®)
HOCH
C = O
CH O - CO - CH3
...... OH
O
CH3
3
2
CH3
C23H30O6 = 402,5H H
H
HOCH
C = O
CH OH
...... OH
O
CH3
3
2
CH3
C22H30O5= 374,5
HOCH
C = O
CH2 - O - CO - (CH2)2 - COONa
...... OH
O
CH3
3
CH3
C26H33O8Na = 396,5
Cortic 00A.27
Methylprednisolone (MP) (o, ) and �methylprednisolone succinate (MPS) disposition after
an IV administration of MPS (o) or MP (o) (4 mg/kg)
Methylprednisolone (MP) (o, ) and �methylprednisolone succinate (MPS) disposition after
an IV administration of MPS (o) or MP (o) (4 mg/kg)
Toutain, J. Pharm. Sci.480 minutes0 60 120 240 360
102
103
105
104
10
plasma concentration (ng /ml)
MP, IV
MPS
MP
Cortic 00A.28
Disposition de la méthylprednisoloneDisposition de la méthylprednisolone
• Méthylprednisolone succinate (MPS) vs. méthylprednisolone acetate (MPA)
Plasma Concentration (ng / ml)3020
10
5
0
0 40 80 120 160 200 240 280
Toutain et al. J.Pharm.Sci 1986., 75,251
480 min0 60 120 240 360
102
103
105
104
10
Plasma Concentration (ng / ml)
MP
MPS
hours
MPA
Cortic 00A.29
Pharmacocinétique de la prednisolone: forme alcool vs acétate
Pharmacocinétique de la prednisolone: forme alcool vs acétate
0
200
400
600
800
1000
Alcool
Acétate
1 2 3 4 5
Concentration (ng / ml)
co
nc
en
trat
ion
s n
g/m
L)
temps en jours
Cortic 00A.30
Corticoïdes :Voies d'administration
Corticoïdes :Voies d'administration
Cortic 00A.31
• IV • IM • PO
• Intra-articulaire • Intramammaire • Sous-conjonctivale • Epidurale
Voies générales
Voies locales
Corticothérapie : les voies d'administration
Corticothérapie : les voies d'administration
Cortic 00A.32
1 -Administration Voie I.V. Formes solubles Traitement du choc - Test de frénation
Voie orale. Corticothérapie prolongée Bonne absorption chez les monogastriques Ruminants : destruction dans le rumen
CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques
CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques
Cortic 00A.34
1 -Administration Voie I.M. La plus utilisée en MV Douleur - Réaction locale
Biodisponibilité très variable (vitesse, % résorbé) selon la formulation : Hydrosoluble Non hydrosoluble
CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques
CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques
Cortic 00A.35
Disposition de la méthylprednisoloneDisposition de la méthylprednisolone
• Méthylprednisolone succinate (MPS) vs. méthylprednisolone acetate (MPA)
Plasma Concentration (ng / ml)3020
10
5
0
0 40 80 120 160 200 240 280
Toutain et al. J.Pharm.Sci 1986., 75,251
480 min0 60 120 240 360
102
103
105
104
10
Plasma Concentration (ng / ml)
MP
MPS
hours
MPA
Cortic 00A.36
2
6101520
0 24 48 72 96 144
104
2 4
103
1010
0
102
6 8
IM
IV
Co
nc
entr
ati
on
(n
g /
ml)
Prednisolone sodium succinate
Prednisolone acetate
HeuresToutain et al. Am.J.Vet.Res 1985, 46:719-725
Disposition de la prednisolone:forme soluble rapide vs. forme insoluble lente (0.6 mg/kg)
Disposition de la prednisolone:forme soluble rapide vs. forme insoluble lente (0.6 mg/kg)
IM
Cortic 00A.37
Voies locales Corticoïdes spéciaux Dermatologie Pneumologie Ophtalmologie Corticoïdes généraux Intra-articulaire Epidurale Sous - conjonctivale Intramammaire
1 - Administration
CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques
CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques
Cortic 00A.38
CORTICOIDESPropriétés pharmacocinétiques
CORTICOIDESPropriétés pharmacocinétiques
Raisons de l’administration locale Contrôle des concentrations locales Réduction de la dose
Éviter les effets systémiques
Coût réduit
Cortic 00A.39
CORTICOIDESFormulations Pulmonaires
CORTICOIDESFormulations Pulmonaires
Efficacité liée à la rémanence localeFonction de la lipophilie et de la
conjugaison intracellulaire sur des acides gras
Fluticasone propionate
Béclométhasone dipropionate
Budesonide
Cortic 00A.40
Les corticoïdes administrés par voie
pulmonaire (nébulisation): indications Les corticoïdes administrés par voie
pulmonaire (nébulisation): indications
1. Inflammation des voies aériennes2. Obstruction récurrente des voies aériennes
(recurrent airways obstruction ou RAO ou heaves)
• Ne plus utiliser le terme COPD pour le cheval, ce terme décrivant un syndrome humain essentiellement associé au tabagisme ni celui d’emphysème pulmonaire
Cortic 00A.41
Administration par inhalationAdministration par inhalation
Cortic 00A.42
Fluticasone propionate (pas d’AMM vétérinaire)
Fluticasone propionate (pas d’AMM vétérinaire)
• Corticoïdes fluoré• 20 fois l’affinité de la DXM pour le récepteur du
cortisol• Utilisé en inhalation pour traiter l’asthme félin
(220µg, 2 fois par jour) et les syndromes d’obstruction récurrente des voies aériennes du cheval (2200 µg, 2 fois par jour)
• Nécessite d’ inhalateurs spécialisés • Risque pour l’utilisateur• Biodisponibilité systémique de 25% chez
l’homme• Déglutition d’une large fraction
Cortic 00A.43
Béclométhasone dipropionateBéclométhasone dipropionate
• Administrée par inhalation• Prodrug de la béclométhasone propionate
– La béclométhasone 17-monopropionate est un puissant GS malgré l’estérification en C17;
– Se trouve rapidement formée au niveau pulmonaire; – Biodisponibilité systémique suffisante pour entraîner
une inhibition surrénalienne
• la béclométhasone est un métabolite peu puissant
Cortic 00A.44
CORTICOTHERAPIE Voie sous-conjonctivale
CORTICOTHERAPIE Voie sous-conjonctivale
- Principes
- Voies d'accès
Transsclérale
Par le trou de jonction
- Formation d'un granulome
Cortic 00A.45
Réponse au test à l'ACTHaprès 2 administrations sous-conjonctivales d’ acétate de
méthylprednisonolne ( MPA, 10 mg) (Dépomédrol®)
Réponse au test à l'ACTHaprès 2 administrations sous-conjonctivales d’ acétate de
méthylprednisonolne ( MPA, 10 mg) (Dépomédrol®)
40
30
20
10
MPA MPA
- 8 0 9 20 31 42 53 (Jours)
CORTISOL plasmatique (ng / ml) Baseline Cortisol
ACTH-stimulatedcortisol
Regnier et al., Res.Vet.Sci., 1982, 32, 306
Cortic 00A.46
CORTICOTHERAPIEVoie intramammaireCORTICOTHERAPIEVoie intramammaire
- Objectifs : Réduire l'inflammation locale
- Impossibilité de réaliser une bonne corticothérapie En lactation : élimination rapide du corticoïde avec le lait par résorption systémique rapide En dehors de la lactation : résorption systémique risque d'avortement
Cortic 00A.47
Q2: question d’examenQ2: question d’examen
• les administrations intra-articulaires de corticoïde chez le cheval: justifications de la voie locale, choix des principes actifs, durée d’action , effets secondaires et contrôle antidopage
Cortic 00A.48
CORTICOTHERAPIEVoie intra-articulaireCORTICOTHERAPIEVoie intra-articulaire
Arguments pour sélectionner cette voie
- Contrôle de la concentration au niveau du liquide synoviale (la biophase).
- Éviter les effets systémiques
- Fréquence des mono-arthrites
- Coût réduit
Cortic 00A.49
Administration intra-articulaireAdministration intra-articulaire
Cortic 00A.50
CORTICOTHERAPIE intra-articulaireCORTICOTHERAPIE intra-articulaire
Justification : Fréquence des mono-arthrites (arthrose)
Choix du principe actif : PA vs pro- drogues Esters hydrolysables
Cortic 00A.51
MP
A s
yno
vial
flu
id c
on
cen
trat
ion
(n
g /
ml)
180 0 30 60 120
500
1000
100
20
Liquide synovial
Sang
Minutes
Toutain et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986, 236, 794
Vitese d'hydrolyse de la méthylprednisolone acétate (MPA) en méthylprednisolone active
Cortic 00A.52
Cinétique de la méthylprednisolone (MP) dans le liquide synovial après une administration Intra-articulaire de méthylprednisolone
acétate (MPA, Dépomédrol® ) (200 mg in toto)
Cinétique de la méthylprednisolone (MP) dans le liquide synovial après une administration Intra-articulaire de méthylprednisolone
acétate (MPA, Dépomédrol® ) (200 mg in toto)
10
MP
syn
ovi
al f
luid
co
nce
ntr
atio
n (
ng
/ m
l)
10
10
10
10
2
3
4
5
6
20 40 60 80 100 (Days)10
30
Toutain et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986, 236, 794
Cortic 00A.53
Administration des corticoïdes par voie intra-articulaire
Administration des corticoïdes par voie intra-articulaire
Méthylprednisolone acétate
Dépomédrol® à 200mg in toto
Autefage et al
Cortic 00A.54
Dépôt de méthylprednisolone
dans une articulation de
cheval
Dépôt de méthylprednisolone
dans une articulation de
cheval
Cortic 00A.55
CORTICOTHERAPIE intra-articulaireCORTICOTHERAPIE intra-articulaire
MP
Immediatelyafter administration 24h after administration
MPMPMP MPAMPA
Disposition de la MPA dans une articulation
Cortic 00A.56
40
20
Contrôle 0.14 1 2 4 6 12
HY
DR
OC
OR
TIS
ON
E p
lasm
atiq
ue
(ng
/ m
l)
8 10
60
0
Semaines Toutain et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986, 236, 794
Effets frénateurs d'une administration intra-articulaire de méthylprednisolone actate (200 mg in toto) évalués par une
série de tests à l’ACTH
On observe une diminution régulière de la réponse au test à l’ ACTH jusqu’à 4
semaines après l’administration de MPA et un retour à un statut surrénalien après
un délai de 3 mois
Cortic 00A.57
Triamcinolone acétonide (Kenacort retard 40 mg/mL )
Triamcinolone acétonide (Kenacort retard 40 mg/mL )
• susp. Injectable (Kenacort retard, Bristol-Myers Squibb Reuil Malmaison France)
L’ acétonide de triamcinolone (TA) n’est pas une prodrogue de la triamcinolone mais un principe directement actif et la triamcinolone n’est pas un métabolite de la TA.
Cortic 00A.58
Triamcinolone acétonideTriamcinolone acétonide
• L’ acétonide de triamcinolone (TA) est un puissant glucocorticoïde (EC50=0.200 ng/mL) utilisé par voie intra-articulaire (IA) chez le cheval pour le traitement des conditions articulaires (arthroses) (osteoarthritis (OA) en anglais).
• L’utilisation des corticoïdes par voie IA fait l’objet de débats
• La TA est préférée à l’acétate de méthylprednisolone qui entraînerait une détérioration du cartilage articulaire alors que la TA aurait des propriétés chondroprotectrices
Cortic 00A.59
Triamcinolone par voie intra-articulaire chez le cheval et contrôle antidopage Triamcinolone par voie intra-articulaire chez le cheval et contrôle antidopage
• Apres une injection IA de 12 mg in toto de triamcinolone acétonide (Kenacort Retard ND 40 mg/mL suspension injectable ®, Bristol-Myers Squibb) à 5 chevaux sains, le temps de détection dans les urines a été inférieur à la limite de détection de la méthode analytique (LOD=30 pg/mL) après un délai de 7 jours (168 h)
• Ce délai a été retenu par la FEI
Cortic 00A.60
Transport et fixation plasmatique des corticoïdes
Transport et fixation plasmatique des corticoïdes
Cortic 00A.61
Transport et distribution des corticoides
Transport et distribution des corticoides
• Transcortine : cortisol, prednisolone
• Albumines : tous les corticoïdes
Cortic 00A.62
- Transcortine : spécifique (progestérone, prednisolone) haute affinité faible capacité- Albumine : non spécifique faible affinité grande capacité
Cortisol Fixation aux protéines plasmatiques
Cortisol Fixation aux protéines plasmatiques
Cortic 00A.63
Cortisolémie
+ + +
+ +
+
200 ng.ml
80 ng.ml
10 ng.ml
-1
-1
-1
TranscortineTranscortine
Cortic 00A.64
- Transcortine et Albumine
- Test de frénation impossible avec la prednisolone
- Non- linéarité de la cinétique
Albumine ex : DXM chez les bovins (70%)
Prednisolone
Autres corticoïdes
CORTICOIDES de synthèseFixation aux protéines plasmatiques
CORTICOIDES de synthèseFixation aux protéines plasmatiques
Cortic 00A.65
Evolution de la cortisolémieaprès une administration de prednisolone succinate (0.6 mg / kg)
0
0
40
60
80
100
0.06 0.13 0.5 1 2 4 8 12 24
20
VOIE IV
VOIE IM
0 0.5 1 2 4 6 24 48 72 96HEURES Toutain et al., Am.J.Vet.Res.
HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml)
On notera une chute immédiate de la cortisolémie qui n’est pas
due à un effet frénateur mais à un déplacement du cortisol à partir
de la transcortine et une redistribution
Cortic 00A.66
- Large : Vss : 1 à 3 l / kg
- Pas d'accumulation préférentielle
- Pénétration intracellulaire pour une action sur les récepteurs nucléaires
CORTICOIDES - DistributionCORTICOIDES - Distribution
Cortic 00A.67
Métabolisme des corticoïdes(voir le cours de biochimie)
Métabolisme des corticoïdes(voir le cours de biochimie)
Cortic 00A.68
Corticoïdes de synthèse
- Protection du noyau A ( 1-2 , CH3 en C6 )
- En C11 pour former une cétone Prednisone Prednisolone
- En C20 : Hydroxylation (réduction) par une 20 - hydroxydéhydrogénase
CORTICOIDES - MétabolismeCORTICOIDES - Métabolisme
Cortic 00A.69
Corticoïdes : éliminationCorticoïdes : élimination
Cortic 00A.70
CORTICOIDES - Elimination
Urinaire
Urine (2/3) Fèces (1/3)
CORTICOIDES - EliminationCORTICOIDES - Elimination
Cortic 00A.71
Corticoïdes dans les fècesCorticoïdes dans les fèces
• Mesure des corticoïdes dans le féces pour évaluer le stress chez
les animaux sauvages
Cortic 00A.72
Concentration (ng / ml)100
50
10
5
1
0 1 2 4 8 12 24 h
Tainturrier et al., J. dairy Sci. 1981, 65, 1921
Élimination de la dexaméthasone par le laitaprès une administration par voie IV (0.1 mg / kg)
Élimination de la dexaméthasone par le laitaprès une administration par voie IV (0.1 mg / kg)
Plasma
Lait
Cortic 00A.73
Cortisol urinaireCortisol urinaire• Diagnostic du syndrome de cushing
Cortisolurie : chien à cushing : 118 ± 15 ng/mLSensibilité du test 100%. Spécificité 22% (problème chez le chien à polydipsie/polyurie et n'ayant pas de cushing)
Feldman, JAVMA 1992, 200 : 1637
chien sain chien à hypercorticisme chien à syndrome polyurie/polydipsie
0.31
31030
100300
10003000
Ra
pp
ort
:
co
rtis
ol/c
réa
tin
ine
(x
10-6
)
Cortic 00A.74
CORTICOIDES et contrôle antidopage
CORTICOIDES et contrôle antidopage
• Cortisol– Administration directe ou via l'ACTH– Distinction :
• Niveaux physiologiques ou Dopage?• Stress ou exercice ?• nécessité de fixer un seuil international (1000
ng/mL) dans les urines ce qui correspond à une probabilité de 1 pour 10 000 de déclarer un faux positif
Cortic 00A.75
CORTICOIDESet contrôle antidopage
CORTICOIDESet contrôle antidopage
• Corticoïdes de synthèse : contrôle urinaire
– Esters hydrosolubles 24-48 h
– Esters retard : variable selon la technique analytique
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