Vitamine D Métabolisme et évaluation des réserves · Pre-vitamin D3 Vitamin D3 (cholecalciferol)...

Vitamine D

Métabolisme et évaluation des réserves

few significantdietary sources UVB (290-315 nm)

7-dehydrocholesterol

Pre-vitamin D3

Vitamin D3 (cholecalciferol)

intestine

skin

Vitamin D2 (ergocalciferol)

(extremely) few significant

dietary sources

Une vitamine (« vital amine ») est un produit nécessaire à la vie mais qu’onne peut pas synthétiserne peut pas synthétiser

La vitamine D n’est donc pas (qu’)une vitamine puisque sa principale source vient de l’action des UVB sur la peau, permettant de synthétiser de la vitamine D3

(le cholécalciférol) à partir du 7-dehydrocholestérol.

Les sources alimentaires de vitamine D sont très peu nombreuses :-poissons gras marins (jaune d’œuf, foie de veau…) pour la vitamine D3

-très peu de sources de vitamine D2 (ergocalciférol), la vitamine D des plantes

Mais des suppléments/médicaments sous forme de vitamine D2 et D3 sont disponibles

Sources alimentaires de vitamine D

50-70 g Saumon70 g Sardine70 g Hareng70 g Anchois

100 g Flétan100 g Anguille150 g Thon

8-10 Oeufs

300 g Girolles1000 g Viandes1000 g Pâtés500 g Abats

5 µg (200 UI) de vitamine D80 g Truite de mer70 g Maquereau

Absorption intestinale (D2 ou D3)

Dans l’intestin grêle après incorporation au sein de micellesfaites de sels biliaires, d’acides gras libres et de monoglycérides

Absorption lente

La capacité de l’intestin à absorber la vitamine D sembleindépendante de la dose ingérée

Dans les couches profondes de l’épiderme sous l’action des UVB qui photolysent le 7-dehydrocholesterol en previtamine D3. La previtamine D3 s’isomérise en vitamine D3 (à 37°C)

Synthèse cutanéede vitamine D

7-dehydrocholesterol en previtamine D3. La previtamine D3 s’isomérise en vitamine D3 (à 37°C)Voie d’apport majoritaire

La quantité de vitamine D formée dépend de la région exposée ainsi que de sa surface et de son épaisseur mais aussi de sa pigmentation. Elle dépend aussi de l’intensité du rayonnement UVB

(minimum 18mJ/cm²)Chez un sujet dont la peau est (initialement) très claire,

La production cutanée de vitamine D avec exposition solaire optimale (torse, bras, jambes) pendant 3 semaines en été est équivalente à 5 mg (200 000 UI) de vitamine D

20-30 mn d’exposition (torse, bras, jambes) à midi à un soleil d’été peut permettre de synthétiser # 250-375 µg (10 000-15 000 UI) de vitamine D3

Auto-limitation de la synthèse cutanée de vitamine D3



Pre-vitamin D3


intestine

skin



dietary sources

25OHD

liver

-Pour devenir active, la vitamine D (D2 ou D3) doit être hydroxylée d’aborddans le foie pour former la 25-hydroxy vitamine D (dont la demi-vie est de

3 semaines environ) et dont la concentration sérique représentele statut vitaminique D.

-Probablement plusieurs 25-hydroxylases, la principale codée par CYP2R1-Relation négative entre taux initial de 25OHD et augmentation de sa

concentration sérique après la prise d’une dose donnée.-Absorption intestinale de la 25OHD plus rapide que celle de la vitamine D

-Pour un même nombre de µg ingérés, la 25OHD fait monter la concentration sérique de 25OHD environ 5 à 6 fois plus que la vitamine D



Pre-vitamin D3


intestine

skin



dietary sources

25OHD

1,25OH2D

PTH FGF231,25OH2D

+ -

parathyroids

intestineClassicalendocrine

1 alpha hydroxylase

liver

1,25OH2D

bone

genomiceffects

La 25OHD est de nouveau hydroxylée dans le rein pour former la 1,25 dihydroxy vitamine D (ou calcitriol), le

métabolite actif de la vitamine D dont la demi-vie est de quelques heures.Le calcitriol est relargué dans le sang et se lie à un récepteur, le VDR,

dans des tissus cible à distance de son site de synthèse pour y exercer des effets génomiques

Le calcitriol est donc une véritable hormone



Pre-vitamin D3


intestine

skin



dietary sources

25OHD

liver

FGF231,25OH2D

PhenobarbitalAnti-convulsivants

24,25OH2D

calcitroic acid

24-hydroxylase

+

Au lieu d’être transformée enmétabolite actif (le calcitriol),la 25OHD peut être inactivée

via une 24-hydroxylase.Plusieurs études récentes ont

mis en évidence l’importance de cette voie d’inactivation. Des mutations

inactivatrices de CYP24A1 sontresponsables d’hypercalcémies

néonatales sévères

Si une forte dose de vitamine Dest administrée, la concentrationsérique de 24,25OH2D et le ratio 25OHD / 24,25OH2D augmentent



Pre-vitamin D3


intestine

skin



dietary sources

25OHD

liver

Non classicalgenomic effects

Numerous tissues including immunecells (monocytes, macrophages, T-cells…),cardiomyocytes, endothelial cells, breast,

prostate, colon (normal and tumoral), brain,…and much more

1 alpha hydroxylase

1,25OH2D

VDRDNA

On sait maintenant que de très nombreuxtissus non impliqués dans le métabolisme

phospho-calcique et osseux peuventexprimer à la fois le VDR et les enzymesactivant et inactivant la vitamine D soitnaturellement, soit après stimulation

par un agent extérieur.La 25OHD pénètre dans ces tissus qui produisent alors leur propre calcitriol

qui va agir localement après liaison au VDR.De très nombreux gènes sont concernés par

ces effets génomiques.



Pre-vitamin D3


intestine

skin



dietary sources

25OHD

1,25OH2D

PTH FGF231,25OH2D

+ -

1 alpha hydroxylase

liver

1,25OH2D

VDR-MMARS

Activation tyrosine kinasesIntracellular Ca++

Severaltissues

includingmuscle;β cells

Non genomiceffects

On sait enfin que le calcitriolcirculant peut se lier à des protéines de la membrane cellulaire dans certains tissus

(muscle, pancréas…)pour exercer des effets non génomiques

Effets de la vitamine D

Effets classiques phospho-calciques du calcitriol

La 1,25(OH)2D

-Stimule l’absorption intestinale du calcium (TRPV6, CalB9K, Ca-ATPase) et du phosphore (NPT2b)

-Participe à la réabsorption du calcium dans le tubule distal (TRPV5)

-Régule le remodelage osseux et la minéralisation osseuse

-Exerce un retro-contrôle sur la sécrétion de PTH

Un déficit sévère en vitamine D peut être responsable d’un rachitisme (ostéomalacie chez l’adulte)

Un déficit moins profond peut favoriserl’ostéoporose et le risque de fractures non vertébrales via une élévation de la PTHet une augmentation du risque de chutes

Dans de nombreuses études observationnelles, des concentrationsbasses de 25OHD (versus concentrations élevées) sont associées à :

-DMO basses

-perte osseuse post ménopausique plus importante-perte osseuse post ménopausique plus importante

-risque de fracture augmenté

Vitamin D status and response to osteoporosistreatment

1515 �postmenopausal women (66 yr) + antiOP

treatment

Cohort study

Mean follow-up 13.1 mo,

151 � had fracture(s)

1,77

151 � had fracture(s)

Vitamin D deficiency

associated with a 77% increased risk of fracture

multiple adjustment: previous fracture, treatment duration, calcium supplements, weight

Adami et al. Osteoporos int 2009

Effect of vitamin D supplementation on fractures

• Meta-analysis of – 12 double-blind RCTs for non-vertebral fractures

(n = 42,279)

– 8 RCTs for hip fractures (n = 40,886)

• Anti-fracture efficacy of oral vitamin D • Anti-fracture efficacy of oral vitamin D supplementation among individuals ≥ 65 years

• Anti-fracture efficacy – by received dose (dose*adherence)

– by achieved 25(OH)D levels

Bischoff-Ferrari HA. Arch Intern Med 2009;169:551-61.

Trials with higher received dose

community-dwellingPfeifer 2000

WHI 60+

• 20% reduction of non-vertebral fractures (n = 33,265 from 9 trials)• 18% reduction of hip fractures (n = 31,872 from 5 trials)

Non-vertebral fracture reduction

community-dwelling- 29%

RR0.1 0.5 1.0 5.0 10.0

Combined

Flicker

Chapuy 1994

Lyons

Chapuy 2002

Dawson-Hughes

Pfeifer 2008

Trivedi

institutionalized - 15%

Pooled RR all = 0.80 (95% CI; 0.72 – 0.89)


Vitamin D : reduction of non-vertebral fractures through :

-control of PTH secretion-control of PTH secretion(Malabanan et al Lancet, 1998; Okazaki et al JBMM 2011)

-reduction of falls

Effects according to vitamin D dose

• High dose: 700 IU - 1000 IU per day

19% reduction of relative risk of a fall (n = 1921 from 7 trials)

Bischoff-Ferrari

Flicker

Broe 800 IU

Prince

Favors supplemental vitamin D Favors control

RR0.1 0.5 1 5 10

Combined

Pfeifer 2000

Bischoff

Pfeifer 2008

Bischoff-Ferrari

Pooled RR = 0.81 (95% CI, 0.71-0.92)

Bischoff-Ferrari HA. BMJ 2009;339:b3692 doi:10.1136/bmj.b3692.

● Low dose: 200 IU - 600 IU per daypooled RR = 1.10 (95% CI, 0.89-1.35) (n = 505 from 2 trials)

Effets « classiques »-stimule absorption intestinale

de calcium et phosphate-effets directs sur l’os

-effets sur le rein-retro-contrôle sécrétion PTH

Favorise minéralisation osseuse

Effets « non classiques »Muscle

700-800UI /J (+calcium)chez le sujet âgé réduit le RR de chutes

Système immunitaire-stimule l’immunité « innée »-inhibe l’immunité « acquise »

Cardio-vasculaire

700-800UI /J (+calcium)réduit le RR de fractures « non vertébrales »chez le

sujet âgé

Cardio-vasculaire-effets directs

-effets indirects

Cancers

Mortalité

Autres(cognitif ; grossesse;

renoprotection…)

Effets possiblement dépendant du« génotype vitaminique D»

(SNP du VDR, CYP27B1, DBP…)

Question du « niveau de preuves »(Evidence-based Medicine)

-Etudes « écologiques »

-Etudes « observationnelles »

-Etudes expérimentales (ou mécanistiques)

-Etudes interventionnelles (RCTs)

Expérience du praticien

Il existe aujourd’hui -une cinquantaine (+) de RCTs ayant montré des effets positifs

de la vitamine D sur des paramètres cliniques (fractures, chutes, infections, cancers, douleur, parodontites…)

ou intermédiaires biologiques (marqueurs osseux, sensibilité à l’insuline, cytokines

pro-inflammatoires, BK dans les crachats, charge virale VHC…) ou non

(DMO, TA, fonction endothéliale…)sans compter les très nombreuses études

montrant une baisse de la PTH.

-seulement 2 RCT ont montré des effets négatifsde la vitamine D (versus placebo)

-beaucoup de RCTs « neutres »

Explications possibles pour ces discordances :

-taille de l’échantillon et durée de l’essai-D2 ou D3

-association avec calcium-dose de vitamine D

-adhérence/observance-possibilité de prendre des suppléments en plus de la -possibilité de prendre des suppléments en plus de la

randomisation-niveau de base de 25OHD

-état (clinique, biologique) de base-analyse en IT ou « post-hoc »

-particularités génétiques-mode d’administration (journalier, « espacé »)

Seconde partie :

Evaluation du statut vitaminique DEvaluation du statut vitaminique DDéfinition du déficit/insuffisance/excès/intoxication

Si on veut évaluer le statut vitaminique D,il faut doser la 25OHD et (surtout) pas la

1,25OH2D !!(25OHD : 1 ng/mL = 2.5 nmol/L)

Le dosage de la 1,25OH2D est délicat et doit être réservé à quelques situations

(importantes mais) rares

“It may be more appropriate to use health-based than population-based

reference values for serum 25OHD i.e., reference limits based on avoidance

of adverse health outcomes of adverse health outcomes for the skeleton”

P Lips Endocrine Reviews (2001) 22 : 477-501.

Mais commenton fait ça?

IOM vs Endocrine Society : Le Combat des Chefs!

Selon l’IOM(Ross et al JCEM 2011),une concentration de

25OHD>20 ng/mL (50 nmol/L)est suffisante pour 95%

de la population générale.

Les ANC pour les adultessont de

-600 UI (15 µg) par jour si <65 ans-800 UI (20 µg) si >65 ans

Selon l’Endocrine Society(Holick et al JCEM 2011)

-Le déficit en vitamine D estdéfini par une concentration de25OHD<20 ng/mL (50 nmol/L)

-Une concentration de 25OHD entre 20 et 30 ng/mL (50 à 75 nmol/L)

correspond à une insuffisance en vitamine D

Les besoins moyens pour les adultes-800 UI (20 µg) si >65 ans

Ces recommandations s’adressentà la population générale(« healthy individuals »)

et sont basées sur les effets« musculo-squelettiques » de la

vitamine D(uniquement à partir des objectifscliniques et principaux des RCTs)

sont de 1500-2000 UI/J (37,5-50 µg)

Ces recommandations sont destinéesà la prise en charge des patients

(« patient care »)et sont basées sur les effets

« musculo-squelettiques » de lavitamine D

(à partir des objectifs principaux et secondaires des RCTs mais aussi des

études sur les paramètres intermédiaires)

Variation of fracture prevention by dose and achieved 25(OH)D

• Pooled relative risk (RR):

0.86 (95% CI, 0.77-0.96) for non-vertebral fractures

2.01.81.61.4

RR

(95

% C

I)


Anti-fracture efficacy (non-vertebral) increased significantly with higher received dose and higher achieved 25(OH)D level

25 25 25.5 30 31.3 32 34 42 45

Achieved serum 25(OH)D concentration in treatment group (ng/mL)

1.41.21.00.80.60.40.20.0

RR

(95

% C

I)

-Concentration de 25OHD au-dessus de laquelle il n’y a pas de rachitisme « clinique » ou biologique (10-12 ng/mL)

- Concentration de 25OHD au-dessus de laquelle il n’y a pas de signe « subtil » de défaut de minéralisation sur biopsie osseuse

(Priemmel et al J Bone Miner Res 2010 : 30 ng/mL)

-Relation PTH/25OHD : Concentration de 25OHD au-dessous de laquelle la PTH peut s’élever

(nombreuses études : 16-44 ng/mL)

-variation de la PTH sous supplémentation par la vitamine D(Malabanan Lancet 1998 : 20 ng/mL; Okazaki JBMM 2011 28 ng/mL)

-concentration minimale de 25OHD pour un effet optimal des bisphosphonates33 ng/mL (82 nmol/L) : Carmel ES et al Osteoporos Int online 12 Jan 2012

-absorption intestinale du calcium = f([25OHD](Heaney R 2002 : 32 ng/mL… mais controversé)

What are the major determinants of vitamin D status?

-Latitude

-Altitude

-Cloud cover

-Pollution

-Use of sunscreen

Mithal et al, Osteoporosis Int 2009

What are the major determinants of vitamin D status?

-Older age

-Female gender

-National policies fortification

and dietary habits

-Clothing practices

-Skin pigmentation

-BMI

-Outdoor activities

-SeasonMithal et al, Osteoporosis Int 2009

Mean serum 25OHD :30 ng/mL during NHANES III

24 ng/mL during NHANES2001-2004

Prevalence of 25OHD<10 ng/mLincreased from 2 to 6 %

(9 to 29% inn blacks)

Prevalence of 25OHD>30 ng/mLdecreased from 45 to 23%

(12 to 3% in blacks)

1587 adultes(18-74 ans)inclus dans l’étude ENNS 2006-2007

(974 femmes, 613 hommes)

Apports alimentaires moyens en vitamine DApports alimentaires moyens en vitamine D=

2,3 µg/J (soit 92 UI)

19.2 ng/mL

16 ng/mL16.8 ng/mL

16 ng/mL16 ng/mL

14.8 ng/mL 12.8 ng/mL

16.5 ng/mL

8.4 ng/mL

9.6 ng/mL

15.6 ng/mL

8.6 ng/mL

Adapted from van der Wielen, The Lancet 1995

Insuffisance en Vitamine DFemmes Ménopausées

NORD 9,5 ± 5,4

Fardellone P Am J Clin Nutr 1998

CENTRE 10,8 ± 8,8

SUD 13,3 ± 7,5

p<0,05

25(OH)D, ng/ml

Luxwolda M et alTraditionally living populations in East Africa

have a mean serum 25-hydroxyvitamin Dconcentration of 115 nmol/L.

British Journal of Nutrition 2012; 23: 1-5

MaasaiMean 25OHD : 119 nmol/L ; range : 58-167

(47.6 ng/mL ; range : 23.2-66.8)

HadzabeMean 25OHD : 109 nmol/L ; range : 71-171

(43.6 ng/mL ; range : 28.4-68.4)

Skin type VI; moderate degree of clothing; spend themajor part of the day outdoor, but avoid direct exposure

to sunlight when possible.

Si on « vise » une concentration seuil quelle que soit latechnique de dosage, il est fondamentalque les différentes

techniques soient standardisées.C’est maintenant chose possible depuis la disponibilité d’une

préparation de référence, mais aussi d’une méthode de référence.référence.

Le processus de standardisation est en cours sous l’acronyme VDSP(Vitamin D Standardization Program)

Quelques points sur les dosages

-25OHD = molécule peu fragile

-Sérum préféré (mais peu d’influence du type d’échantillon)

-Incertitude de mesure basée sur un CV de l’ordre de 8%(très important : 23-25 ng/mL pas différent de 30 ng/mL)(très important : 23-25 ng/mL pas différent de 30 ng/mL)

-LOQ <5 ng/mL (mieux si <3 ng/mL)

-Evaluation Externe de la Qualité (EEQ) devrait (idéalement)être faite en utilisant un programme proposant des « vrais »sérums (et pas des échantilons « spikés »), sinon pas possiblede se comparer aux laboratoires qui dosent la 25OHD avec

une méthode différente de la votre

VitamineD (non hydroxylée) disponible en France

Vitamine D2-Sterogyl 15 A (or 15H) = 600,000 U ergocalciferol

-Sterogyl (doses « journalières ») : 1 goutte = 400 U ergocalciferol-Uvesterol 1 dose= 400 or 2000 U ergocalciferol

-Frubiose D : 1 dose = 1000 U ergocalciferol

Vitamine D3-Uvedose : 1 ampoule = 100,000U cholecalciferol

-ZymaD : 1 ampoule =80,000 ou 200,000 U cholecalciferolou en doses « journalières » : 1 goutte= 300 U cholecalciferol-Vitamine D3 BON : 1 ampoule = 200,000 U cholecalciferol

per os ou IM)

ainsi quede nombreuses combinaisons calcium + vitamine D3

et aussi bisphosphonate + vitamine D3 (doses hebdomadaires)

Traitement par vitamine D

- Innocuité de doses >> ANC ?

-Vitamine D2 ou vitamine D3 ?-Vitamine D2 ou vitamine D3 ?

-Doses journalières ou « espacées »?

-Faut-il doser la 25OHD avant de traiter?

Les apports nutritionnels conseillés(ANC) pour la vitamine D (400 UI/J) sont trop faibles pour

atteindre la « cible » (25OHD >30 ng/mL) en général.

Il faut donc donner « plus » en général

Mais alors,…

ne risque-t-on pas d’induire des «intoxications » ne risque-t-on pas d’induire des «intoxications »

à la vitamine D?

Non si 25OH < 150 ng/mL (375 nmol/L)

pourVieth Am J Clin Nutr (1999) 69 : 842-856

Holick M N Engl J Med 2007 ; 357 : 266--281

Pas d’intoxication à la vitamine D pour des concentrations de25OH<150 ng/mL (375 nmol/L)

mais faut-il pour autant considérer qu’une concentration de25OHD de 150 ng/mL est la limite supérieure recommandée?

À mon avis non

-Limite supérieure des taux de 25OHD dans des populationsqui se sont exposées plus de 3 mois à un ensoleillement intense

=80-100 ng/mL

-Pas de données à long terme (plusieurs années) sur l’innocuité de concentrations de 25OHD>60-70 ng/mL

(nombreuses données à court terme par contre)

-Quelques (très rares) études observationnelles rapportent une relation en U(ou plutôt en J « inversé ») entre la concentration de 25OHD et la fréquence de

certaines pathologies

-Pas de preuves (RCT) de l’avantage d’avoir des concentrations De 25OHD >60-70 ng/mL par rapport à 30-60 ng/mL

Armas L, Hollis B, Heaney R. Vitamin D2 is much less effective than vitamin D3 in humans. J Clin Endocrinol Metab 2004 ; 89 : 5387-91

Mais !!?Holick MF, Biancuzzo RM,Chen TC et al. Vitamin D2 is as effective

as vitamin D3 in maintaining circulating concentrations of 25-hydroxy vitamin D J Clin Endocrinol Metab 2008 ; 93 : 677-681.

Meilleure observance/adhérence avec doses « espacées » (?)

Démonstration qu’on obtientconcentration 25OHD identique pour dose journalière

ou même dose cumulée administrée 1 fois par mois(Ish-Shalom S. J Clin Endocrinol Metab)

Etude récente (Sanders JAMA 12 mars 2010) :Etude récente (Sanders JAMA 12 mars 2010) :500 000 UI de D3 1 fois par an pendant 3 ans versus placebo

=>Plus de fractures et chutes dans le groupe « vitamine D

(?!!)

Etude récente : placebo, 100 000 UI, ou 200 000 UI de vitamine D3tous les 3 mois pendant 1 an (Välimäki et al Abstract ASBMR 2012)

Pas de consensus => proposition (dépend d’un objectif thérapeutique le plus possible

« evidence-based ») :doser la 25OHD chez

-Ostéoporotiques (avec ou sans fracture)-IRC (stade 3-5D) et transplantés

-Patients recevant des TTT inducteurs de perte osseuse(corticoides; anti-aromatase ; « anti-hormone » etc…)

-Malabsorption (maladie coeliaque, muco,…)-Malabsorption (maladie coeliaque, muco,…)-Patients obèses ayant eu une chirurgie bariatrique-Patients ayant une hyperparathyroidie primitive

-Patients âgés faisant chutes à répétition (sans explication)-Patients présentant des douleurs osseuses et/ou musculaires

sans explication

Et, plus généralement, chez tous les patients chez qui onfait un bilan phospho-calcique

Pour évaluer le statut en vitamine D, nous dosons la 25 hydroxy vitamine D dans le sérum

Notre « cible » est : 30-60 ng/mL (75-150 nmol/L)Nous corrigeonsune insuffisance en donnant de la vitamine D

à des posologies qui dépendent de la concentrationde 25OHD de départ, par exemple :

4 amp de 100 000 U de D3 ou 5 ampoules de 80 000 UI(une toutes les 2 semaines)si la 25OHD est <20 ng/mLsi la 25OHD est <20 ng/mL

2 amp de 100 000 U ou 80 000 UI de D3 si la 25OHD est 20-30 ng/mL

Ensuite maintenir le taux avec 800-4000 U/J de D2 ou D3 ou 100 000 U de D3 tous les 1-2-ou 3 mois (en fonction expo soleil)

Nous nous basons sur notre propre expérience et sur lalittérature (Holick M. NEJM 2007; 357:266-281;

Bischoff-Ferrari H. Osteoporos Int 2007; 18 : 401-407K-DOQI Am J Kidney Dis 2003; 42(suppl 3) : S1-S201…)

Dosage de 25OHD sous traitement par vitamine D

Si traitement journalier-Attendre 4 à 6 mois à une posologie donnée

-Doser 25OHD-Si<30 ng/mL augmenter la dose (doubler)

Si traitement « intermittent »Si traitement « intermittent »Après la période de correction du déficit :

-commencer à 100 000 UI/3mois si IMC<25 et 100 000 UI/2 mois si IMC>25

-doser 25OHD juste avant la deuxième prise de ce traitement« d’entretien »

-Si<30 ng/mL, rapprocher les prises (tous les 1 ou 2 mois)

Et pour les autres?

« avant tout ne pas nuire »

besoins moyens des adultes :1500-2000 UI/J

selon le groupe mandaté par l’Endocrine Society selon le groupe mandaté par l’Endocrine Society (Holick M et al. J Clin Endocrinol Metab 2011)

600-800 UI/J selon l’IOM(Ross et al J Clin Endocrinol Metab 2011)

Apports moyens en France (en dehors des UVB) :<100 UI/J

Mercipour votre pour votre attention

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