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Journée de prévention du risque infectieux chez le nouveau-né CPias ARA, Lyon-Bron, 18 octobre 2018
Virus des gastro-entérites épidémiologie et prévention
Pr. Alexis de ROUGEMONT CNR virus des gastro-entérites, CHU de Dijon
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Épidémiologie des virus des gastro-entérites
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Les gastro-entérites aiguës, ce sont : - 1,4 milliards d’épisodes et 2,2 millions de décès chaque année pays en voie développement +++
- un des premiers motifs de consultation pédiatrie +++
- étiologies infectieuses variées : bactéries, parasites, virus +++
- baisse de la mortalité infantile mais morbidité reste élevée
- contextes épidémique (état sanitaire ++) et/ou caractère saisonnier
Diarrhées infectieuses
étiologie inconnue rotavirus
bactéries
Pays développés
norovirus astrovirus
adénovirus
ETEC
parasites
autres bactéries
Pays en voie de développement
étiologie inconnue
norovirus astrovirus
adénovirus
rotavirus
? ?
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Les principaux
Les virus responsables de gastro-entérites
Rotavirus A Norovirus (GI, GII, GIV)
Astrovirus Adénovirus (AdV-40/41)
Sapovirus (GI, GII, GIV, GV)
et d’autres moins fréquents Cosavirus Salivirus
Parechovirus
Bocavirus Bufavirus / Tusavirus
Picobirnavirus Torovirus
Kobuvirus (Aichi virus)
Picornavirus
Parvovirus
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Gastro-entérites communautaires/hospitalisées
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
0-2 ans 2-5 ans 5-65 ans >65 ans
Rotavirus Norovirus SapovirusAstrovirus Adénovirus Aichivirus
Ré
par
titi
on
de
s vi
rus
en
téri
qu
es
%
Tranches d’âge
en fonction des tranches d’âge
Lorrot et al, 2011
enfants
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FAMILLE VIRUS GÉNOTYPE
SOUCHES
POPULATIONS
PRÉFÉRENTIELLES
FRÉQUENCE DE
DÉTECTION
MÉTHODES DE
DÉTECTION
Reoviridae Rotavirus 3 groupes : A, B, C
RVA : G1-4/9/12, P[4]/[8] RVA : enfants 50%
ICG, ELISA
RT-qPCR
Caliciviridae
Norovirus GGI et GGII
(+GIV),GII.4+++ tous âges
enfants : 12 %
tous âges : 85 %
ICG, ELISA
RT-qPCR
Sapovirus GI, GII, (GIV, GV) enfants 1 % ELISA
RT-qPCR
Adenoviridae Adénovirus sérotypes 40, 41++
autres ? enfants
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Directe interhumaine manuportée +++
surfaces contaminées aéroportées (vomissures)
Transmission féco-orale
Indirecte environnement
alimentations ++ eaux souillées +
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Histoire de l’infection
fixation à la salive (HBGA)
résistance à l’acidité gastrique
site infectieux duodéno-jéjunum
Ingestion de particules
[10-100]
Excrétion 106 à 1012 virions /g de fèces
Virus Incubation Excrétion
Adénovirus 5-6j 10-14j
Astrovirus 3-4j >2 sem
Norovirus 1-2j >3 sem >2 sem
Sapovirus 1-2j >3 sem
Entérovirus 3-6j >11 sem
Aichivirus 3-6j >1 sem ?
Rotavirus 1-3j 1-4 sem
VHA >15 >2 sem
VHE 15-45j >2 sem
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Agent infectieux le plus fréquemment responsable de diarrhées aiguës chez l’enfant < 5 ans
- environ 200.000 décès par an dans le monde (PVD++) - près de 140.000 consultations et 18.000 hospitalisations en France - 30-65% des diarrhées hospitalisés - pic de fréquence = 4–24 mois
Transmission interhumaine
- pics d’épidémies hivernales - réservoir humain - stabilité dans l’environnement - transmission animale possible
Pic épidémique en mars
Les infections à rotavirus
Distribution temporelle des infections à rotavirus pour la saison 2015-16 comparée aux maximums et minimums des
saisons de 2006 à 2016.
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Diversité génotypiques
G1 prédominance >50%
G2 fluctuation [1,8-18,5%]
G2 faible circulation 60%
G9 circulation ≈25%
G9 déclin 60%
G12 émergence
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Scores de Vesikari
Génotype RVA
Score de Vesikari (CI 95%)
P
(G1 vs G12) P
(tous G)
G1P[8] n=113
10.24 (6.35-14.14)
0.813 0.604
G2P[4] n=46
10.04 (7.03-13.05)
G3P[8] n=59
10.85 (8.02-13.68)
G4P[8] n=4
10.59 (8.92-12.25)
G9P[8] n=42
10.20 (7.08-13.31)
G12P[8] n=18
10.13 (7.36-12.90)
Total n=282
10.30 (6.98-13.63)
La sévérité de l’infection n’est pas liée au génotype de rotavirus
En revanche, il existe un lien statistique entre l’âge et la sévérité
Analyses par régression logistique (polynômes fractionnaires)
de Rougemont et al., 2016 de Rougemont et al., 2011
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1ère cause de diarrhée épidémique tout âge confondu 85-90% des diarrhées virales ≈ 267 millions de cas et 218.000 décès /an
2ème cause de diarrhée sporadique non bactérienne chez
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Multifactorielle – immunité individuelle – génétique : polymorphisme combiné aux loci ABO, FUT2 et FUT3
Susceptibilités à l’infection
Lindesmith et al., 2003
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Chez le nourrisson et le nouveau-né – infections modérées à sévères RVA> NoV
– convulsions bénignes NoV (8,7%) > RVA (1,3%)
– présentations atypiques : - encéphalopathie - entérocolite nécrosante
Chez le grand prématuré – distension abdominale +++
– troubles respiratoires = apnée, tachypnée O2 – tableaux de sepsis – sang dans les selles
Présentations cliniques rotavirus vs. norovirus
Armbrust et al., 2009 O’Ryan et al., 2010; Stuart et al., 2010; Chan et al., 2011
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Prévention standard
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PRÉVENTION PRIMAIRE
Précautions standard = précautions universelles + barrière de transmission croisée ‒ hygiènes des mains ++ = lavage avant et après tous soins - 3/4 des soignants directs = RVA sur les mains - 20% des soignants indirects = RVA sur les mains
- SHA : moins virucide sur les virus nus (GEA dont NoV) norme virucide NFEN 14476+++ (adéno/polio)
‒ port de gants de protection : 1 soin = 1 paire de gants durée - vinyle : tout geste contaminant - latex/nitrile : sang, muqueuses
‒ préventions des projections : masque, lunettes, tenue vestimentaire ‒ entretien des dispositifs médicaux : désinfection, stérilisation ‒ hygiène de l’environnement : décontamination appropriée ‒ préventions de l’exposition au risque biologique chez le personnel emballage étanche des prélèvements, élimination des déchets évacuation du linge, signalétique +++ ‒ isolement du patient
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MESURES DE PRÉCAUTIONS ET D’ISOLEMENT
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ACTIVITÉ VIRUCIDE ANTISEPTIQUES/DÉSINFECTANTS
Activité influencée par : ‒ structure du virus, charge virale initiale ‒ phénomène d’agrégation virale virus nus entériques ‒ présence de matières organiques ‒ concentration du produit ‒ temps de contact, température et pH ‒ formulation des produits finis
sensibilité
résistance
Virus enveloppés
Virus nus
HIV, HSV VHB adénovirus rotavirus entérovirus VHA parvovirus
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Belliot et al, Appl Environ Microbiol 2008
Eau de Javel Bétadine Asphène 381 Manuclear
Efficacité des antiseptiques et désinfectants
Norovirus
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Persistance sur les surfaces après désinfection
Tuladhar et al, Appl Environ Microbiol 2012
Contamination résiduelle sur un support inox propre (barres blanches) ou sale (barres noires) après différentes procédures de nettoyage et désinfections
Co
nta
min
atio
n r
ésid
uel
le (
log 1
0)
Contrôle eau
Savon liquide
250 1000 ppm
chlore
savon savon +250 +1000
ppm chlore
Contrôle eau
Savon liquide
250 1000 ppm
chlore
savon savon +250 +1000
ppm chlore
-
Shimizu-Onda et al, J Infect Chemother 2012
≥ 70%v/v
Efficacité des SHA
Norovirus rôles de l’éthanol et du pH
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Macinga et al, Appl Enviroon Microbiol 2008 Polyquaternium-37 = polymère huileux
Efficacité des SHA
Norovirus effets adjuvant (composition des gels)
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Efficaces :
– chlore et dérivés chlorés dont eau de Javel (2600 ppm)
– dérivés iodés dont Bétadine
– acide peroxyacétique.
– glutaraldéhyde
– SHA (éthanol ≥ 70%v/v)
Inefficaces :
– ammoniums quaternaires
– gluconate de chlorhexidine
– solutions savonneuses bactériostatiques
Conclusions sur l’efficacité
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Prévention spécifique vaccination
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Afrique 4.2x106 décès Diarrhées: 19%
Moyen Orient 1.2x106 décès Diarrhées: 18%
Asie du Sud-Est 2.4x106 décès Diarrhées: 14%
Amérique 0.3x106 décès Diarrhées: 7%
Europe 0.15x106 décès Diarrhées: 5%
Pacifique Ouest 0.5x106 décès Diarrhées: 4%
Liu et al, 2012
Quid de la vaccination contre rotavirus ?
Diarrhées infantiles mortalité vs morbidité
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RotaRix® (GSK) Monovalent humain G1P[8]
Deux approches différentes (vaccin oral) - virus atténué vs. virus recombinant - protection contre les formes sévères de gastro-entérites - n’empêche pas l’infection par rotavirus
RotaTeq® (Merck- Sanofi Pasteur MSD) Pentavalent bovin-humain : WC3 x G1/G2/G3/G4
WC3 x P1A[8]
Les vaccins contre les rotavirus
G4 (BrB-VP7)
RVA humain (WI79)
RVA bovin (WC3) G6P7[5]
RVA humain (SC2)
RVA humain (WI78)
RVA humain (BrB)
G1 (W179-VP7)
G2 (SC2-VP7)
G3 (W178-VP7)
P1A[8] (W179-VP4)
Formulation du RotaTeq®
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GAVI = Alliance Globale pour les Vaccins et l’Immunisation
Vaccination rotavirus introduite dans 53 pays (2014)
Couverture vaccinale dans le monde
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Couverture vaccinale en Europe
CV élevées = forte diminution des GEA hospitalisés CV faibles/modérées = effets bénéfiques
Uhlig et al., 2014; Costantino et al., 2015; Gimenez Sanchez et al., 2016; Atchinson et al., 2016; Sabbe et al., 2016
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Efficacité des vaccins rotavirus
CV >90%
Réduction des diagnostics de GEA à rotavirus
www.gov.uk/government/publications/
Royaume-Uni (2009-2018)
N
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Dennehy et al., 2015
Efficacité des vaccins rotavirus
Réduction des diagnostics de GEA à rotavirus
USA (2000-2014) CV >70%
%
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Bénéfices de la vaccination
Efficacité sur les GEA sévères à rotavirus (essais cliniques) :
de 90 à 96 %
Réduction des GEA à rotavirus (fonction de la CV) : - hospitalisation entre 19 et 96 % - consultation entre 55 et 94 %
Réduction des GEA à rotavirus nosocomiales entre 78 et 96 %
Diminution des GEA chez les non vaccinés (= immunité de groupe) entre 43 et 85 %
Réduction des hospitalisation des GEA toutes causes - hospitalisation entre 30 et 55 % - consultation entre 14 et 48 %
Ziamy et al., 2013; Standaert et al., 2016; Hungerford et al., 2016; Forrest et al., 2017 Wilson et al., 2016; Corneau et al,, 2016; Marlow et al., 2015; Bawa et al., 2015; Atchinson et al., 2016; Armstrong et al., 2016
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Risque d’invagination intestinale aiguë (IIA) = 1 à 6 cas / 100.000 enfants vaccinés
après la 1ère dose (RR = 5 à 6)
Risques de la vaccination
Rosillon et al., 2015; Dong et al., 2016; Koch et al., 2017; Stowe et al., 2016
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Les risques à moyen et long terme
– émergence de souches « résistantes »
• apparition d’un variant G1P[8] échappant à la protection vaccinale • apparition d’un nouveau génotype échappant à la protection
vaccinale, notamment si exposition aux souches recombinantes est importante
Les insuffisance de la vaccination actuelle
– efficacité dans les pays à niveau socio-économique faible • immunité insuffisante dose supplémentaire de rappel ? • rôle de la malnutrition ++
– non couverture des enfants < 4 mois • administration néonatale • vaccin « RotaShield-like » ?
Rotavirus et vaccination
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Problématique vaccinale – pertinence du développement d’un vaccin meilleur connaissance de l’épidémiologie – populations cibles : enfants, militaires, soignants, …
mais – absence de système de culture in vitro approprié pas atténuation de souche, pas tests de neutralisation – modèles animaux limités GI/GII n’infectent que l’homme – connaissances encore insuffisantes de l’infection et de la protection – forte hétérogénéité antigénique au sein des norovirus humains – GII.4 : glissement antigénique dynamique (cycle de 2-3 ans)
Vaccination contre norovirus
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Avantages des VLP – auto-assemblage de la protéine de capside VP1 caractéristiques similaires au virus, principaux épitopes antigéniques
– absence de matériel génétique = non infectieux sécurité d’utilisation (≠ des virus atténués)
– technologie éprouvée pour d’autres maladies infectieuses vaccins Cervarix®/Gardasil® pour HPV
– préparation des VLP reproductible et robuste
Formulation = particules virales de synthèse
Green, 2013
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Vaccination et stratégie
Debbinck et al., 2014
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Vaccins en cours de développement
Cortes-Penfield et al., 2017
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Gastro-entérites virales – transmission personne-à-personne, alimentation, eau
– norovirus - principal agent des GEA tous âges confondus - nombreux points d’ombre physiopathologie, immunité, réplication
– rotavirus - principal agent des GEA chez l’enfant