Variabilité de la réponse thérapeutique et adaptation posologique de lénoxaparine utilisée à...
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Variabilité de la réponse Variabilité de la réponse
thérapeutique et adaptation thérapeutique et adaptation
posologique de l’énoxaparine utilisée posologique de l’énoxaparine utilisée
à titre préventif après la pose d’une à titre préventif après la pose d’une
Prothèse Totale de Hanche (PTH)Prothèse Totale de Hanche (PTH)
P. MARTIN, S. CHANTEL, P.Y. PETIT, F. P. MARTIN, S. CHANTEL, P.Y. PETIT, F. SAULNIER, M. SAULNIER, M. BENOIST, S. GRANGER,BENOIST, S. GRANGER, D. MASSIGNON, X. DODE, G. D. MASSIGNON, X. DODE, G.
AULAGNERAULAGNER
RECA - 18 Octobre 2005RECA - 18 Octobre 2005
Enoxaparine : HBPM indiquée dans la Enoxaparine : HBPM indiquée dans la prophylaxie des thromboses veineuses prophylaxie des thromboses veineuses profondes (TVP), à posologie standard (40mg X profondes (TVP), à posologie standard (40mg X 1/jour), en particulier en chirurgie orthopédique1/jour), en particulier en chirurgie orthopédique
Incidence des thromboses malgré le traitement Incidence des thromboses malgré le traitement préventif : de 5 à 15% selon les études, dans les préventif : de 5 à 15% selon les études, dans les PTHPTH
Variabilité pharmacocinétique (PK) des HBPM Variabilité pharmacocinétique (PK) des HBPM • à doses préventives ?à doses préventives ?• conséquences cliniques ?conséquences cliniques ?
Intérêt d’une étude de PK de population de Intérêt d’une étude de PK de population de l’énoxaparine, au sein d’une population l’énoxaparine, au sein d’une population « générale » bénéficiant d’une PTH ou d’une « générale » bénéficiant d’une PTH ou d’une PTGPTG
Rationnel de Rationnel de l’étudel’étude
2: Estimation des paramètres PK d’un patient de la population
3: Estimation des paramètres PK d’un nouveau patient et prédiction des concentrations plasmatiques futures (USC*Pack)
Patient 1
Patient 2
Patient 3
1: Estimation des paramètres PK de la population (Vol, Kel)
Population
Méthode d’étude de la variabilité Méthode d’étude de la variabilité pharmacocinétique au sein d’une populationpharmacocinétique au sein d’une population
Pharmacocinétique de Pharmacocinétique de populationpopulation
ObjectifsObjectifs
Décrire et estimer la variabilité Décrire et estimer la variabilité pharmacocinétique interindividuelle de pharmacocinétique interindividuelle de l’énoxaparine en chirurgie l’énoxaparine en chirurgie orthopédiqueorthopédique
Évaluer les conséquences de la Évaluer les conséquences de la variabilité pharmacocinétique sur variabilité pharmacocinétique sur l’incidence des TVPl’incidence des TVP
PatientsPatients
69 patients hospitalisés 69 patients hospitalisés pour la pose d’une PTH pour la pose d’une PTH ou d ’une PTG ou d ’une PTG
Prophylaxie de la MTEV Prophylaxie de la MTEV par énoxaparine 4000 par énoxaparine 4000 UI/j en sous-cutanéeUI/j en sous-cutanée
Prélèvement de 5ml de Prélèvement de 5ml de sang pour dosage de sang pour dosage de l’activité anti-Xa par l’activité anti-Xa par méthode chromogéniqueméthode chromogénique
Echo-doppler à J5-J6Echo-doppler à J5-J6
Activité anti-Xa en fonction du temps
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0 4 8 12 16 20 24
Temps (heures)
Acti
vit
é a
nti
-Xa (
UI/m
l)
J1
J3
J5
MéthodesMéthodes
Étude de PK de population (logiciel NPEM), pour Étude de PK de population (logiciel NPEM), pour l’estimation de la variabilité pharmacocinétique au l’estimation de la variabilité pharmacocinétique au sein des patients inclussein des patients inclus
DistributionAbsorptio
n Compartiment central (Vol)
Médicament
Élimination
KelÉlimination non
rénale
Ki
Élimination rénale
Ks x CLCR
Cl = Vol x Kel
MéthodesMéthodes
Corrélation paramètres PK / covariables Corrélation paramètres PK / covariables (âge, poids, clairance de la créatinine)(âge, poids, clairance de la créatinine)
Régression logistique uni- et multivariéeRégression logistique uni- et multivariée
Construction d’un modèle prédictif du risque Construction d’un modèle prédictif du risque de TVP en fonction des facteurs de risque de TVP en fonction des facteurs de risque potentiels, dont l’activité anti-Xa potentiels, dont l’activité anti-Xa
Détection des facteurs de risques, significatifs Détection des facteurs de risques, significatifs et indépendamment corrélés au risque de TVPet indépendamment corrélés au risque de TVP
RésultatsRésultats
69 patients inclus :69 patients inclus :
57 PTH57 PTH
12 PTG12 PTG
7 TVP diagnostiquées à l’écho-doppler7 TVP diagnostiquées à l’écho-doppler
4 parmi les PTH (7%)4 parmi les PTH (7%)
3 parmi les PTG (25%) 3 parmi les PTG (25%)
Descripteurs cliniques et biologiques
N=69 patientsN=69 patients
Moyenne Intervalle
Age (années) 65 36-84Sex ratio (hommes / femmes) 38 / 31 -
Poids corporel (kg) 79 53-105Indice de masse corporelle 27,8 18,8-40,4
Créatininémie(μmol/l) 88 55-226Clairance de la créatinine (formule de Jelliffe et Jelliffe, ml/min/1,73m²)
77 24-134
Caractéristiques des Caractéristiques des patientspatients
RésultatsRésultats
Valeurs d’activité anti-Xa mesurées (N=69 Valeurs d’activité anti-Xa mesurées (N=69 patients)patients)
Activité anti-XaT4h (J1)
Taux résiduel (J3)
T6h (J5)
Moyenne (UI/ml)
0,39 0,01 0,27
Ecart-type 0,14 0,02 0,11
Coefficient de variation
35% - 41%
RésultatsRésultats
Paramètre pharmacocinétique
Cl (L/h) Vol (L) Kel (h-1)
Moyenne 1,18 4,14 0,31
Coefficient de variation
38% 57% 58%
Variabilité interindividuelle Variabilité interindividuelle pharmacocinétique au sein de la population pharmacocinétique au sein de la population (N=69 patients)(N=69 patients)
RésultatsRésultats
RésultatsRésultatsVariabilité interindividuelle Variabilité interindividuelle pharmacocinétique au sein de la population pharmacocinétique au sein de la population (N=69 patients)(N=69 patients)
Variabilité interindividuelle de l’exposition Variabilité interindividuelle de l’exposition totale de l’organisme à l’énoxaparine (AUC)totale de l’organisme à l’énoxaparine (AUC)
rapport de 1 à 3,5 entre le 1er et le 10ème décilerapport de 1 à 3,5 entre le 1er et le 10ème décile
RésultatsRésultats
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18N
om
bre
de
pat
ients
[0;2[ [2;3[ [3;4[ [4;5[ [5;6[ [6;7[ >7
AUC (UI/ ml.h)
(AUC = aire sous la courbe des concentrations en fonction du (AUC = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps)temps)
36% de la variabilité PK est expliquée par le poids corporel
53% de la variabilité PK n’est pas expliquée par le poids du patient, l’âge ou la clairance de la créatinine
y = 0,0192x - 0,335
r2 = 0,3561
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
40 60 80 100 120 140
Poids (kg)
Cla
iran
ce d
e l'é
noxa
pari
ne (L
/h)
y = -0,012x + 1,9566
r2 = 0,12
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
30 40 50 60 70 80 90
Age
Cla
iran
ce d
e l'é
noxa
pari
ne (L
/h)
y = 0,0046x + 0,8236
r2 = 0,0505
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
0,0 50,0 100,0 150,0
Clairance créatinine (ml/min)
Cla
iran
ce é
noxa
pari
ne (L
/h)
Corrélations clairance de l’énoxaparine / Corrélations clairance de l’énoxaparine / covariablescovariables
RésultatsRésultats
Analyse par régression logistique univariée Analyse par régression logistique univariée du risque de TVPdu risque de TVP
Type de Type de chirurgichirurgi
eeAgeAge PoidsPoids ClCClC
rrASAASA AXa AXa
J1J1AUCAUC
Nombre Nombre de de
facteurs facteurs de de
risquerisque
Pertes Pertes sanguinesanguine
ss
Odds Odds ratioratio 10,1010,10 1,01,0
991,011,01 0,90,9
881,751,75 0,090,09 1,051,05 1,551,55 1,001,00
pp 0,0080,008 0,00,088
0,650,65 0,30,377
0,410,41 0,120,12 0,890,89 0,960,96 0,980,98
un seul facteur de risque de TVP: « type de chirurgie » est mis en évidence en analyse univariée
RésultatsRésultats
Analyse par régression logistique multivariée Analyse par régression logistique multivariée des facteurs de risque de la TVPdes facteurs de risque de la TVP
Type de Type de chirurgichirurgi
ee
Age ≥ Age ≥ 75ans75ans PoidsPoids ClCrClCr
AXa J1 AXa J1 <0,30UI/<0,30UI/
mlml
Nombre Nombre de de
facteurs facteurs de de
risquerisque
Odds Odds ratioratio 41,6941,69 23,7823,78 0,960,96 1,021,02 50,850,8 1,251,25
pp 0,010,01 0,120,12 0,490,49 0,670,67 0,020,02 0,650,65
le type de chirurgie et une activité anti-Xa < 0,30 UI/ml, à T4h sont 2 facteurs de risque indépendants de TVP
RésultatsRésultats
Variabilité intra-individuelle de l’AUC entre J1 et J5 (N=34)Variabilité intra-individuelle de l’AUC entre J1 et J5 (N=34)
0
1
2
3
4
5
6
0 1 2 3 4 5 6Jour
AU
C
augmentation
ou diminution de
l’AUC très
variable,
selon les patients
(de -69% à +72%)
RésultatsRésultats
Importante variabilité pharmacocinétique de Importante variabilité pharmacocinétique de l’énoxaparine, à posologie préventivel’énoxaparine, à posologie préventive
Influence du poids corporel dans la variabilité Influence du poids corporel dans la variabilité pharmacocinétique de l’énoxaparine et à un pharmacocinétique de l’énoxaparine et à un moindre degré de l’âge, mais pas de la moindre degré de l’âge, mais pas de la clairance de la créatinineclairance de la créatinine
Une activité biologique anti-Xa < 0,30 UI/ml Une activité biologique anti-Xa < 0,30 UI/ml mesurée 4 heures après l’administration est mesurée 4 heures après l’administration est un facteur de risque indépendant du risque de un facteur de risque indépendant du risque de TVPTVP
DiscussionDiscussion
L’exposition totale de l’organisme à L’exposition totale de l’organisme à l’énoxaparine administrée à une dose l’énoxaparine administrée à une dose standard, est très variable selon les patients, standard, est très variable selon les patients, même au sein d’une population excluant des même au sein d’une population excluant des sujets très obèses ou insuffisants rénaux sujets très obèses ou insuffisants rénaux sévèressévères
53% de la variabilité interindividuelle PK est 53% de la variabilité interindividuelle PK est inexpliquéeinexpliquée
Le risque de TVP est associé, entre autres, à Le risque de TVP est associé, entre autres, à une sous-exposition en énoxaparineune sous-exposition en énoxaparine
ConclusionConclusion
Compte-tenu de l’importante Compte-tenu de l’importante variabilité PK interindividuelle et de variabilité PK interindividuelle et de ses conséquences cliniques :ses conséquences cliniques :
intérêt d’une posologie adaptée au intérêt d’une posologie adaptée au poids corporel ? poids corporel ?
dosage de l’activité anti-Xa préconisé, dosage de l’activité anti-Xa préconisé, pour obtenir une valeur > 0,30 UI/ml, pour obtenir une valeur > 0,30 UI/ml, après J1après J1
Conclusion généraleConclusion générale