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Utilisation du XtalFluor en synthèse organique et développement de réactifs de fluoration électrophile

Thèse

Mathilde Vandamme

Doctorat en chimie Philosophiæ Doctor (Ph. D.)

Québec, Canada

© Mathilde Vandamme, 2017

Utilisation du XtalFluor en synthèse organique et développement de réactifs de fluoration électrophile

Thèse

Mathilde Vandamme

Sous la direction de :

Jean-François Paquin, directeur de recherche

iii

Résumé

L’amélioration des méthodes de synthèse organique, que ce soit les réactions ou les

réactifs, retient continuellement l’intérêt des chimistes. Ceci est particulièrement vrai pour

les molécules fluorées, qui sont d’une grande utilité en chimie pharmaceutique, en

agrochimie et en sciences des matériaux.

À cet effet, la compagnie OmegaChem a récemment développé deux réactifs de fluoration

nucléophile capables de réaliser la déoxofluoration d’alcools, de cétones et d’acides

carboxyliques en fluorures d’alkyles, difluorométhylènes et fluorures d’acyles

respectivement. Il s’agit de tétrafluoroborate de diéthylaminodifluorosulfinium et de

tétrafluoroborate de morpholinodifluorosulfinium, appelés XtalFluor-E et XtalFluor-M.

Ceux-ci possèdent un pouvoir activant, mais une source externe de fluorure est nécessaire

pour que la déoxofluoration s’opère. En raison de leur facilité de manipulation et leur faible

coût, il s’est avéré intéressant d’utiliser cette nouvelle classe de réactifs dans d’autres

réactions de fluoration, mais également dans des transformations nécessitant un agent

activant. Dans le cadre des travaux de cette thèse, diverses réactions impliquant le

XtalFluor-E ont été développées. Ainsi, des isonitriles ont pu être synthétisés à partir de

formamides, puis impliqués dans des réactions multicomposantes. De la même manière,

une méthode permettant de former des nitriles à partir d’amides primaires ou d’aldoximes a

été développée. Des esters perfluorés ont également été synthétisés, à partir d’acides

carboxyliques et d’alcools perfluorés variés. Enfin, une réaction de déoxofluoration

éliminatrice a permis l’obtention de monofluoroalcènes cycliques.

La seconde partie du projet s’est focalisée sur la fluoration électrophile. Dans ce cas-là, le

substrat joue le rôle de nucléophile tandis que l’atome de fluor est fourni sous forme

électrophile. Au vu des limites des réactifs actuels (disponibilité commerciale, solubilité

dans les solvants organiques, réactivité, etc.), l’objectif consiste à élaborer de nouveaux

réactifs de fluoration électrophile comblant ces lacunes. Plus particulièrement, des dérivés

de N-fluorosquaramides ont été brièvement étudiés.

iv

Abstract

The improvement of synthetic methodologies, either reactions or reagents, continually

retains the interest of chemists. This is particularly true for fluorinated molecules, which

occupy a significant place in pharmaceutical chemistry, agrochemistry, and material

sciences.

To this end, OmegaChem recently commercialized two nucleophilic fluorinating reagents

allowing the deoxofluorination of alcohols, ketones and carboxylic acids into alkyl

fluorides, difluoromethylenes and acyl fluorides, respectively. These are

diethylaminodifluorosulfinium tetrafluoroborate and morpholinodifluorosulfinium

tetrafluoroborate, named XtalFluor-E and XtalFluor-M. They possess an activating power,

but an exogenous source of fluoride is required to perform deoxofluorination reactions.

Because of their ease of handle and low cost, it was advantageous to use this new class of

reagents in other fluorination reactions, but also in transformations requiring an activating

agent. As part of this thesis, various reactions involving XtalFluor-E have been developed.

Isocyanides could be synthesized from formamides and then involved in multi-component

reactions. In the same way, a method allowing the formation of nitriles from primary

amides or aldoximes has been developed. Perfluorinated esters have been also synthesized,

from carboxylic acids and various perfluorinated alcohols. Finally, an eliminative

deoxofluorination allowed the formation of cyclic monofluoroalkenes.

The second part of the project focused on electrophilic fluorination. In this case, the

substrate behaves as the nucleophile whereas the fluorine atom is delivered as an

electrophile. Given the limitations of the current reagents (commercial availability,

solubility in organic solvents, reactivity, etc.), the objective is to develop new electrophilic

fluorine sources that can address these issues. More particularly, N-fluorosquaramides

derivatives were briefly investigated.

v

Table des matières

Résumé .................................................................................................................................. iiiAbstract ................................................................................................................................ ivTable des matières ................................................................................................................ vListe des figures ................................................................................................................. viiiListe des schémas ................................................................................................................. ixListe des tableaux ................................................................................................................. xiListe des abréviations ......................................................................................................... xiiRemerciements ................................................................................................................... xivAvant-propos ...................................................................................................................... xviCHAPITRE 1 Introduction .............................................................................................. 1

1.1 LE FLUOR EN CHIMIE ORGANIQUE ............................................................................... 11.1.1 Propriétés physico-chimiques ............................................................................. 11.1.2 Applications en chimie organique ....................................................................... 3

1.2 MÉTHODES DE FLUORATION ....................................................................................... 61.2.1 Fluoration nucléophile ........................................................................................ 61.2.2 Fluoration électrophile ..................................................................................... 101.2.3 Fluoration radicalaire ....................................................................................... 13

1.3 LE XTALFLUOR ........................................................................................................ 141.3.1 Découverte du XtalFluor ................................................................................... 141.3.2 Méthodes de synthèse ........................................................................................ 161.3.3 Propriétés .......................................................................................................... 181.3.4 Réactif de fluoration .......................................................................................... 201.3.5 Agent activant .................................................................................................... 26

1.4 OBJECTIFS DE LA THÈSE ............................................................................................ 351.4.1 Utilisation du XtalFluor-E en synthèse organique ........................................... 351.4.2 Développement de nouveaux réactifs de fluoration électrophile ...................... 37

CHAPITRE 2 Synthèse d’isonitriles par déshydratation de formamides en utilisant le XtalFluor-E Synthesis of isocyanides through dehydration of formamides using XtalFluor-E 38

2.1 RÉSUMÉ .................................................................................................................... 392.2 ABSTRACT ................................................................................................................ 392.3 INTRODUCTION ......................................................................................................... 392.4 RESULTS AND DISCUSSION ........................................................................................ 422.5 CONCLUSION ............................................................................................................. 492.6 ACKNOWLEDGMENTS ............................................................................................... 492.7 SUPPORTING INFORMATION AVAILABLE .................................................................... 49

2.7.1 General information .......................................................................................... 492.7.2 Synthesis of the new formamides ....................................................................... 502.7.3 Synthesis of isocyanides .................................................................................... 542.7.4 Multi-component reactions ............................................................................... 57

CHAPITRE 3 Synthèse de nitriles à partir d’aldoximes et d’amides primaires en utilisant le XtalFluor-E Synthesis of Nitriles from Aldoximes and Primary Amides Using XtalFluor-E ............................................................................................................... 63

3.1 RÉSUMÉ .................................................................................................................... 64

vi

3.2 ABSTRACT ................................................................................................................ 643.3 INTRODUCTION ......................................................................................................... 653.4 RESULTS AND DISCUSSION ........................................................................................ 673.5 CONCLUSION ............................................................................................................. 733.6 ACKNOWLEDGMENTS ............................................................................................... 733.7 SUPPORTING INFORMATION AVAILABLE .................................................................... 74

3.7.1 General information .......................................................................................... 743.7.2 Synthesis of aldoximes ....................................................................................... 743.7.3 Synthesis of amides ............................................................................................ 783.7.4 Synthesis of nitriles ............................................................................................ 80

CHAPITRE 4 Estérification directe d’acides carboxyliques avec des alcools perfluorés, effectuée par l’entremise de XtalFluor-E Direct Esterification of Carboxylic Acids with Perfluorinated Alcohols Mediated by XtalFluor-E .................. 88

4.1 RÉSUMÉ .................................................................................................................... 894.2 ABSTRACT ................................................................................................................ 894.3 INTRODUCTION ......................................................................................................... 904.4 RESULTS AND DISCUSSION ........................................................................................ 924.5 CONCLUSION ............................................................................................................. 994.6 ACKNOWLEDGMENTS ............................................................................................. 1004.7 ANNEXE .................................................................................................................. 100

4.7.1 Estérification de l’acide 5-phénylvalérique avec des alcools non fluorés ...... 1004.7.2 Étude du mécanisme par chimie computationnelle ......................................... 101

4.8 SUPPORTING INFORMATION AVAILABLE .................................................................. 1024.8.1 General information ........................................................................................ 1024.8.2 Esterification mediated by XtalFluor-E using perfluorinated alcohols .......... 1034.8.3 Control experiments ........................................................................................ 119

4.9 PARTIE EXPÉRIMENTALE DES RÉSULTATS NON PUBLIÉS (SECTION 4.7) .................... 1214.9.1 Estérification de l’acide 5-phénylvalérique avec des alcools non fluorés ...... 1214.9.2 Méthodes computationnelles ........................................................................... 123

CHAPITRE 5 Déoxofluoration éliminatrice au moyen de XtalFluor-E : Synthèse de monofluoroalcènes en une étape à partir de dérivés de cyclohexanone Eliminative Deoxofluorination Using XtalFluor-E: A One-Step Synthesis of Monofluoroalkenes from Cyclohexanone Derivatives .................................................................................... 124

5.1 RÉSUMÉ .................................................................................................................. 1255.2 ABSTRACT .............................................................................................................. 1255.3 INTRODUCTION ....................................................................................................... 1255.4 RESULTS AND DISCUSSION ...................................................................................... 1295.5 CONCLUSION ........................................................................................................... 1355.6 ACKNOWLEDGMENTS ............................................................................................. 1355.7 ANNEXE .................................................................................................................. 135

5.7.1 Optimisation : Résultats complémentaires ...................................................... 1355.7.2 Étendue de la réaction : discussion ................................................................. 138

5.8 SUPPORTING INFORMATION AVAILABLE .................................................................. 1405.8.1 General information ........................................................................................ 1405.8.2 Additional optimization results ....................................................................... 1425.8.3 Synthesis of monofluoroalkenes from cyclohexanone derivatives .................. 143

vii

CHAPITRE 6 Vers la synthèse de N-fluorosquaramides en tant que nouveaux réactifs de fluoration électrophile ................................................................................... 150

6.1 INTRODUCTION ....................................................................................................... 1506.1.1 Propriétés des squaramides ............................................................................ 1506.1.2 N-fluorosquaramides ....................................................................................... 1516.1.3 Potentiel de fluoration électrophile des N-fluorosquaramides ....................... 1526.1.4 Potentiel de fluoration radicalaire des N-fluorosquaramides ........................ 155

6.2 RÉSULTATS ET DISCUSSION ..................................................................................... 1566.3 CONCLUSION ........................................................................................................... 1616.4 MÉTHODES COMPUTATIONNELLES .......................................................................... 1626.5 PARTIE EXPÉRIMENTALE ......................................................................................... 162

6.5.1 Informations générales .................................................................................... 1626.5.2 Synthèse des produits de départ ...................................................................... 1636.5.3 Tentatives de fluoration, chloration et bromation des squaramides ............... 1666.5.4 Méthylation des squaramides .......................................................................... 1676.5.5 Expériences de deutération ............................................................................. 169

CHAPITRE 7 Conclusion et perspectives ................................................................... 1707.1 RETOUR SUR LES OBJECTIFS .................................................................................... 170

7.1.1 Utilisation du XtalFluor-E en synthèse organique ......................................... 1707.1.2 Développement de nouveaux réactifs de fluoration électrophile .................... 171

7.2 PERSPECTIVES ......................................................................................................... 1717.2.1 Étendre la liste des réactions utilisant le XtalFluor-E comme agent activant 1717.2.2 Réactifs de fluoration électrophile : concevoir de nouvelles structures ......... 173

viii

Liste des figures

Figure 1.1. Exemples de médicaments fluorés. ...................................................................... 4Figure 1.2. Exemples de produits agrochimiques fluorés. ..................................................... 5Figure 1.3. Exemples de réactifs de fluoration nucléophile. .................................................. 8Figure 1.4. Réactifs de déoxofluoration. .............................................................................. 10Figure 1.5. Exemples de réactifs de fluoration électrophile. ................................................ 12Figure 1.6. Réactifs de fluoration électrophile récents. ........................................................ 13Figure 1.7. Thermogrammes DSC du DAST, Deoxo-Fluor, XtalFuor-E et XtalFluor-M. Figure tirée de la référence 31b. ........................................................................................... 19Figure 1.8. Structure des N-fluorosquaramides. ................................................................... 37Figure 2.1. Activation of amides with [Et2NSF2]BF4 for the synthesis of 1,3,4-oxadiazoles and isocyanides. .................................................................................................................... 41Figure 2.2. Unproductive formamides. ................................................................................. 45Figure 2.3. Mechanistic proposal for the dehydration reaction. The BF4

- counter-ion has been omitted for clarity. ........................................................................................................ 46Figure 3.1. Activation of amides and aldoximes with XtalFluor-E for the synthesis of nitriles. .................................................................................................................................. 67Figure 5.1. Ensemble des cétones pour lesquelles la fluoration n’a pas été possible. ........ 139Figure 6.1. Structure des squaramides. ............................................................................... 151Figure 6.2. N-Fluorosquaramides et autres réactifs de fluoration électrophile. ................. 152Figure 6.3. Valeurs de FPD des principales classes de réactifs de fluoration électrophile dans le dichlorométhane. Figure tirée de la référence 241. ................................................ 153Figure 6.4. Comparaison des valeurs calculées de FPD (kcal/mol) des N-fluorosquaramides avec celles du NFSI et du Selectfluor dans le dichlorométhane et l’acétonitrile. .............. 154Figure 6.5. Valeurs de BDE des principales classes de réactifs de fluoration N–F dans l’acétonitrile. Figure tirée de la référence 243. ................................................................... 155Figure 6.6. Comparaison des valeurs calculées de BDE (kcal/mol) des N-fluorosquaramides avec celles du NFSI et du Selectfluor dans l’acétonitrile. .................................................. 156Figure 6.7. Squaramides modèles. ...................................................................................... 157Figure 7.1. Dérivés de N-fluorosulfonylhydrazine. ............................................................ 173

ix

Liste des schémas

Schéma 1.1. Fluoration nucléophile. ...................................................................................... 7Schéma 1.2. Réaction de déoxofluoration. ............................................................................. 9Schéma 1.3. Fluoration électrophile. .................................................................................... 11Schéma 1.4. Synthèse de sels de dialkylaminodifluorosulfinium au moyen de BF3·Et2O. . 14Schéma 1.5. Premier exemple d’utilisation d’un sel de dialkylaminodifluorosulfinium comme agent de déoxofluoration. ........................................................................................ 15Schéma 1.6. Méthodes de synthèse du XtalFluor-E. ............................................................ 17Schéma 1.7. Synthèse de sels de diéthylaminodifluorosulfinium à partir d’acides de Brønsted. ............................................................................................................................... 17Schéma 1.8. Synthèse de fluorures d’alkyle par déoxofluoration d’alcools. ....................... 21Schéma 1.9. Mécanismes de déoxofluoration d’un alcool avec le DAST et le XtalFluor-E. .............................................................................................................................................. 22Schéma 1.10. Formation de l’intermédiaire diéthylaminodifluorosulfane 1.3. .................... 23Schéma 1.11. Synthèse de difluorométhylènes par déoxofluoration de carbonyles. ........... 24Schéma 1.12. Synthèse de fluorures d’acyle par déoxofluoration d’acides carboxyliques. . 24Schéma 1.13. Synthèse de fluorures de glycosyle. ............................................................... 25Schéma 1.14. Synthèse d’un fluorure de sulfonyle. ............................................................. 26Schéma 1.15. Utilisation du XtalFluor-E comme agent activant. ........................................ 26Schéma 1.16. Expansion de cycles dérivés de prolinol. ....................................................... 27Schéma 1.17. Synthèse de 1,3,4-oxadiazoles à partir de 1,2-diacylhydrazines. .................. 28Schéma 1.18. Synthèse d’oxazolines à partir d’hydroxyamides. ......................................... 29Schéma 1.19. Synthèse d’oxazolines par désilylation in situ et cyclodéshydratation. ......... 29Schéma 1.20. Synthèse d’oxazolines par ouverture d’oxiranes. .......................................... 30Schéma 1.21. Halogénation d’alcools primaires. ................................................................. 30Schéma 1.22. Amidation d’acides carboxyliques décrite par le groupe de Cossy. .............. 31Schéma 1.23. Amidation d’acides carboxyliques décrite par le groupe de Paquin. ............. 31Schéma 1.24. Aminofluoration intramoléculaire catalysée au fer. ....................................... 32Schéma 1.25. Aminofluoration intermoléculaire catalysée au fer. ....................................... 33Schéma 1.26. Synthèse de dérivés d’imidazolidinone par ouverture d’aziridines. .............. 33Schéma 1.27. Synthèse de diaryl- et triarylméthanes par benzylation de Friedel-Crafts. .... 34Schéma 1.28. Allylation d’alcools benzyliques. ................................................................... 35Schéma 1.29. Synthèse d’isonitriles à partir de formamides. ............................................... 35Schéma 1.30. Synthèse de nitriles à partir d’amides primaires ou d’aldoximes. ................. 36Schéma 1.31. Synthèse d’esters perfluorés à partir d’acides carboxyliques et d’alcools perfluorés. ............................................................................................................................. 36Schéma 1.32. Synthèse de monofluoroalcènes à partir de cétones. ..................................... 37Scheme 2.1. Synthesis of N-formyl amides with crude isocyanides. ................................... 48Scheme 2.2. Ugi-Smiles with a crude isocyanide. ............................................................... 48Scheme 3.1. Initial results for the dehydration of 3.1 and 3.3 using XtalFluor-E. ............... 68Scheme 3.2. Synthesis of aromatic nitriles (3.6) from aldoximes (3.4) or primary amides (3.5). ...................................................................................................................................... 69Scheme 3.3. Synthesis of vinylic nitrile 3.9 from cinnamic acid derivatives 3.7 and 3.8. ... 70Scheme 3.4. Synthesis of aliphatic nitriles from aldoximes (3.10) or primary amides (3.11). .............................................................................................................................................. 71

x

Scheme 3.5. Synthesis of chiral nonracemic nitriles from primary amides derived from protected amino acids. .......................................................................................................... 72Scheme 3.6. Synthesis of chiral nonracemic nitriles from L-mandelic acid and L-lactic acid and derivatives. ..................................................................................................................... 73Scheme 4.1. Previous Work and the Current Method. ......................................................... 91Scheme 4.2. Results for the Esterification of Various Carboxylic Acids with TFE Using XtalFluor-E.a,b ....................................................................................................................... 95Scheme 4.3. Selected Results for the Esterification of Various Carboxylic Acids with Perfluorinated Alcohols Using XtalFluor-E.a,b ..................................................................... 97Scheme 4.4. Control Experiments and Mechanistic Hypothesis.a ....................................... 99Schéma 4.5. Estérification de l’acide 5-phénylvalérique (4.2) avec des alcools non fluorés. ............................................................................................................................................ 101Schéma 4.6. Voies mécanistiques possibles. ...................................................................... 101Schéma 4.7. Équilibre de l’intermédiaire 5.57 avec sa forme dissociée 5.58. ................... 102Scheme 5.1. Previous and Current Work. .......................................................................... 127Scheme 5.2. Eliminative Deoxofluorination of Various Cyclohexanone Derivatives Using XtalFluor-E.a,b ..................................................................................................................... 132Scheme 5.3. Mechanistic Hypothesis.a ............................................................................... 134Schéma 5.4. Équilibre conformationnel entre les formes A et B de l’intermédiaire 5.6. ... 140Schéma 6.1. Réactivité attendue des N-fluorosquaramides envers les énolates. ................ 152Schéma 6.2. Dissociation hétérolytique de réactifs de fluoration électrophile de type N–F. ............................................................................................................................................ 153Schéma 6.3. Dissociation homolytique de réactifs de fluoration électrophile de type N–F. ............................................................................................................................................ 155Schéma 6.4. Stratégie de synthèse des squaramides. ......................................................... 157Schéma 6.5. Voies de fluoration des squaramides. ............................................................ 158Schéma 6.6. Méthylation des squaramides. ........................................................................ 160Schéma 6.7. Chloration des squaramides. .......................................................................... 160Schéma 6.8. Bromation du squaramide 6.4. ....................................................................... 161Schéma 6.9. Deutération du squaramide 6.4. ..................................................................... 161Schéma 7.1. Utilisation du XtalFluor-E pour la synthèse d’isonitriles, nitriles, esters perfluorés et monofluoroalcènes cycliques. ....................................................................... 171Schéma 7.2. Synthèse de monofluoroalcènes à partir de cétones. ..................................... 172Schéma 7.3. Benzylation de Friedel-Crafts par activation de dérivés de phénylcyclopropanol. ......................................................................................................... 172Schéma 7.4. Dissociation hétérolytique d’un dérivé de N-fluorosulfonylhydrazine. ......... 174

xi

Liste des tableaux

Tableau 1.1. Comparaison des propriétés atomiques de l’atome de fluor avec les atomes d’hydrogène, chlore, brome et iode. ....................................................................................... 2Tableau 1.2. Comparaison des caractéristiques des liaisons C–X. ......................................... 3Tableau 1.3. Comparaison des propriétés du DAST avec celles du XtalFluor-E. ............... 18Table 2.1. Selected optimization results for the dehydration of formamide 2.1. ................. 42Table 2.2. Scope of the dehydration of formamides with XtalFluor-E.a .............................. 44Table 2.3. Synthesis of α-acyloxyamide using crude isocyanides.a,b ................................... 47Table 4.1. Optimization Results for the Esterification of 5-Phenylvaleric acid (4.2) with TFE Using XtalFluor-E.a ...................................................................................................... 93Table 5.1. Key Optimization Results for the Eliminative Deoxofluorination of 5.1a Using XtalFluor-E.a ....................................................................................................................... 130Tableau 5.2. Étude de l’influence de la température. ......................................................... 136Tableau 5.3. Étude de l’influence du nombre d’équivalents de XtalFluor-E. .................... 137Tableau 5.4. Étude de l’influence de l’ordre et du temps d’ajout des réactifs. .................. 138Table 5.5. Additional Optimization Results for the Eliminative Deoxofluorination of 5.1a Using XtalFluor-E. ............................................................................................................. 142Tableau 6.1. Tentatives de fluoration des squaramides. ..................................................... 159

xii

Liste des abréviations

Ac acétyle Ar aryle BDE bond dissociation enthalpy Bn benzyle Boc tert-butoxycarbonyle Bu butyle Bz benzoyle Cbz carboxybenzyle Cys cystéine DAST trifluorure de diéthylaminosulfure DBU 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène DCE 1,2-dichloroéthane DIBAl-H hydrure de diisobutylaluminium DIPEA N,N-diisopropyléthylamine DMA diméthylacétamide DME 1,2-diméthoxyéthane DMF diméthylformamide DMPU 1,3-diméthyl-3,4,5,6-tétrahydro-2(1H)-pyrimidinone DMSO diméthylsulfoxyde DSC calorimétrie différentielle à balayage ee excès énantiomérique équiv. équivalent Et éthyle FPD fluorine plus detachment HFIP 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropan-2-ol HMDS hexaméthyldisilamidure HPLC chromatographie en phase liquide à haute pression i-Pr iso-propyle Me méthyle MOM méthoxyméthyle MS tamis moléculaire NFSI N-fluorobenzènesulfonimide NMP N-méthyl-2-pyrrolidone NMR résonance magnétique nucléaire (nuclear magnetic resonance) Nu nucléophile Ph phényle PMB p-méthoxybenzyle PTFE polytétrafluoroéthylène RMN résonance magnétique nucléaire rt température ambiante (room temperature) Ser sérine SMD modèle de solvatation basé sur la densité SN substitution nucléophile t.a. température ambiante

xiii

t-Bu tert-butyle TBAF fluorure de tétrabutylammonium TBS tert-butyldiméthylsilyle temp. température TES triéthylsilyle Tf trifluorométhylsulfonyle TFA acide trifluoroacétique TFE 2,2,2-trifluoroéthanol THF tétrahydrofurane Tr trityle TrisNHNH2 hydrazide de 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonyle Ts tosyle

xiv

Remerciements

Je tiens à remercier chaleureusement mon directeur de thèse, le professeur Jean-François

Paquin, de m’avoir accueillie dans son laboratoire afin que je puisse y réaliser ma thèse,

dans le domaine stimulant de la chimie des composés organofluorés. Je le remercie pour sa

grande disponibilité, son soutien et ses conseils judicieux, mais aussi de m’avoir partagé

son inestimable expérience dans ce domaine. Je souhaite également le remercier de m’avoir

donné l’occasion d’écrire des articles dans des journaux renommés, et d’assister à de

nombreux congrès.

Je remercie le professeur André Beauchemin d’avoir accepté d’évaluer cette thèse en tant

qu’examinateur externe, ainsi que les professeurs Denis Giguère et Thierry Ollevier en tant

qu’examinateurs internes.

Je souhaite ensuite remercier tous les membres du laboratoire, passés et présents, avec

lesquels j’ai partagé de bons moments et des discussions enrichissantes au quotidien. De

près ou de loin, ils m’ont tous aidée à devenir la chercheuse que je suis aujourd’hui. Un

énorme merci à Massaba, qui a grandement contribué au projet relatif au XtalFluor, ainsi

qu’à Eliane, Audrey et Léa, qui ont chacune apporté leur pierre à l’édifice. Un merci

particulier à Elsa, qui m’a très bien accueillie dès mon arrivée à Québec et avec qui j’ai

passé d’excellents moments, que ce soit au sein du labo ou en dehors. Merci aussi à

Myriam et Audrey, avec qui j’ai eu beaucoup de fun lors des nombreuses soirées et sorties

de lab, à PA et JD d’avoir toujours été disponibles lorsque j’avais des questions ou que je

doutais de moi, à Justine d’avoir été une super voisine de hotte tout au long de mon

doctorat, à Paul pour ses conseils en matière de calculs ab initio, à Majdouline pour sa

gentillesse infinie, et à Marius, toujours partant pour une bière ou un barbecue.

Je remercie aussi tous les employés du département, qui ont toujours été disponibles et

d’une aide précieuse. Je pense notamment à Pierre Audet, Christian Côté, Jean Laferrière,

Mélanie Tremblay, Denyse Michaud et Marie Tremblay.

Cette thèse étant la raison de ma présence à Québec, je me dois également de remercier

toutes les personnes qui m’ont entourée, encouragée, et ont formé ma « famille

xv

québécoise ». Je pense ici à JF, mon compatriote belge, mais aussi à tous les membres de

« Lundi BBQ », pour les très nombreuses soirées du vendredi, soirées film et sorties, ainsi

que les multiples brunchs de lendemain de veille, appart’athons, week-ends en nature, et …

barbecues du lundi. Merci donc à Alina, Laurence, Marjo, Arnaud, Fanny, Ben, Sean,

Sinen, Romain, Steph, PJ, Julia, Anne-So, Julien, Nizar, Larbi, les quatre Marseillais et

tous les autres. Je remercie également les nombreux colocs qui sont passés par le 524

Richelieu, et plus particulièrement Manon et Belén, qui ont toujours été là pour me

remonter le moral dans les instants plus difficiles, et avec qui j’ai partagé énormément de

moments inoubliables. J’espère sincèrement les revoir de l’autre côté de l’Atlantique : en

Belgique, en France ou en Espagne.

Je tiens aussi à adresser mes remerciements à mes amis de Belgique, qui m’ont toujours

soutenue à distance. Merci à Kala, Kiki et Pooka pour les nombreux skypes copines, et aux

Quentin’s de s’être inquiétés de ma survie au Canada depuis le début…

Enfin, je remercie ma famille pour leurs encouragements et leurs visites à Québec. Un

merci plus particulier à mes parents, qui m’ont constamment soutenue, que ce soit par e-

mail, whatsapp, skype, par l’envoi de cartes ou de chocolat, et qui ont traversé l’Atlantique

pour assister à la soutenance de ma thèse.

xvi

Avant-propos

Les travaux de recherche présentés ci-après font l’objet d’une collaboration avec la

compagnie québécoise OmegaChem, spécialisée dans le développement de molécules de

synthèse. Ces travaux sont financés par une subvention de recherche et développement

coopérative (RDC) du CRSNG.

Cette thèse est divisée en 7 chapitres. Une introduction générale présente d’abord l’état de

l’art de la chimie du fluor et du XtalFluor, et relie les différents chapitres qui vont suivre

entre eux. Les chapitres 2 à 5 sont constitués d’articles scientifiques auxquels j’ai contribué

de manière significative. Le texte et les figures de ces articles ont été recopiés sans

modifications, excepté la numérotation des schémas, tableaux, figures et molécules. Le

chapitre 6 décrit ensuite des résultats non publiés, qui nécessitent encore des recherches

plus approfondies. Enfin, la thèse se conclut par un retour aux objectifs et la mise en place

de perspectives.

Le chapitre 2 est tiré d’un article intitulé « Synthesis of isocyanides through dehydration of

formamides using XtalFluor-E » paru dans Tetrahedron Letters et publié en ligne le 4

décembre 2014. L’optimisation de la réaction a été effectuée par Massaba Keita et Olivier

Mahé, tous deux stagiaires postdoctoraux. J’ai réalisé une partie des expériences

nécessaires à l’étendue de la réaction, en partenariat avec Massaba. Nous avons également

toutes les deux contribué à la préparation du document d’informations supplémentaires. Le

manuscrit a été rédigé principalement par mon directeur de thèse, le professeur Jean-

François Paquin.

Le chapitre 3 provient d’un article intitulé « Synthesis of Nitriles from Aldoximes and

Primary Amides Using XtalFluor-E » paru dans Synthesis et publié en ligne le 20 août

2015. Les premiers tests ont été réalisés par Massaba Keita, puis les expériences

nécessaires à l’étendue de la réaction (synthèse des substrats de départ et formation des

nitriles) ont été partagées entre Massaba et moi-même. Nous avons également écrit la partie

expérimentale ensemble, tandis que le manuscrit a été rédigé principalement par mon

directeur Jean-François Paquin.

xvii

Le chapitre 4 est issu d’un article intitulé « Direct Esterification of Carboxylic Acids with

Perfluorinated Alcohols Mediated by XtalFluor-E » paru dans Organic Letters et publié en

ligne le 7 décembre 2016. Massaba Keita a participé à l’optimisation de la réaction, tandis

que Léa Bouchard et Audrey Gilbert, toutes deux stagiaires au baccalauréat, ont synthétisé

quelques esters perfluorés. Quant à moi, j’ai orchestré le projet en complétant

l’optimisation, et en effectuant la majeure partie des expériences nécessaires à l’étendue de

la réaction et à l’étude du mécanisme. J’ai également préparé le document d’informations

supplémentaires, avec la contribution de Léa et Audrey. Le manuscrit a été principalement

rédigé par mon directeur Jean-François Paquin. La partie annexe comporte les résultats de

Massaba et Audrey concernant les esters non fluorés, et l’étude du mécanisme de la

réaction par chimie computationnelle a été réalisée par moi-même.

Quant au chapitre 5, il est tiré d’un article intitulé « Eliminative Deoxofluorination Using

XtalFluor-E: A One-Step Synthesis of Monofluoroalkenes from Cyclohexanone

Derivatives » paru dans Organic Letters et publié en ligne le 27 juin 2017. J’ai réalisé

l’entièreté des expériences nécessaires à la publication de cet article, de même que la

préparation du document d’informations supplémentaires. Le manuscrit a été rédigé

principalement par mon directeur Jean-François Paquin. Les résultats annexes décrivent des

expériences effectuées par moi-même.

Enfin, le chapitre 6 est composé de résultats non publiés issus d’expériences que j’ai

réalisées seule, y compris les calculs ab initio. Même si ces expériences n’ont pas toutes

abouti à des résultats concluants, cela constitue néanmoins des données intéressantes à

prendre en compte lors d’une poursuite éventuelle du projet.

1

CHAPITRE 1

Introduction

1.1 LE FLUOR EN CHIMIE ORGANIQUE

Lorsque le fluor est évoqué, Monsieur Tout-le-Monde a tendance à penser au dentifrice, et

plus particulièrement aux fluorures qui permettent de renforcer l’émail des dents et limiter

l’apparition de caries. Selon certains, le fluor est même toxique, il est responsable de tous

les maux et les industries pharmaceutiques nous empoisonnent !1 C’est dans de telles

situations que le rôle du scientifique intervient : informer la population, discerner le vrai du

faux, et faire la distinction entre les ions fluorures et les molécules organofluorées. Ces

dernières comportent un atome de fluor lié de manière covalente au reste de la molécule et

peuvent s’avérer précieuses pour de multiples applications, au vu des propriétés

exceptionnelles de l’atome de fluor.

1.1.1 Propriétés physico-chimiques

L’intérêt porté par de nombreux chimistes sur l’atome de fluor s’explique par les propriétés

extrêmes de cet atome.2,3 Le fluor est l’élément le plus léger de la série des halogènes, mais

aussi le plus électronégatif du tableau périodique (3,98 sur l’échelle de Pauling) (Tableau

(1) Exemple typique d’information erronée circulant sur le web : Le fluor toxique règne dans la pharmacie. http://www.alterinfo.net/Le-fluor-toxique-regne-dans-la-pharmacie_a81311.html, consulté le 31 mai 2017. (2) Livres généraux sur la chimie des molécules organofluorées : (a) Kirsh, P. Introduction. Dans Modern Fluoroorganic Chemistry: Synthesis, Reactivity, Applications; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2013. (b) Hiyama, T. Organofluorine Compounds; Chemistry and Applications; Yamamoto, H. (Éd.): Springer, 2000. (3) Revues : (a) Smart, B. E. J. Fluorine Chem. 2001, 109, 3–11. (b) O’Hagan, D. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 308–319.

2

1.1).4 Selon les estimations de Bondi, son rayon de van der Waals est de 1,47 Å, ce qui en

fait le plus petit atome après l’hydrogène (1,2 Å).5 Il s’agit également de l’atome le moins

polarisable, avec une polarisabilité qui s’élève à 0,557 Å3.6

Tableau 1.1. Comparaison des propriétés atomiques de l’atome de fluor avec les atomes d’hydrogène, chlore, brome et iode.

Atome Électronégativité Rayon de van der Waals (Å) Polarisabilité (Å3)

H 2,2 1,2 0,667 F 3,98 1,47 0,557 Cl 3,16 1,75 2,18 Br 2,96 1,85 3,05 I 2,66 1,98 4,7

Les liaisons C–F sont également dotées de propriétés exceptionnelles grâce au

recouvrement presque optimal des orbitales 2s et 2p de l’atome de fluor avec celles du

carbone.3 De ce fait, le lien C–F (1,38 Å) se classe en deuxième position, juste après le lien

C–H (1,09 Å) en matière de longueur de liaison (Tableau 1.2). La liaison C–F comporte

également une très grande énergie de liaison (115,7 kcal/mol), ce qui en fait la liaison

simple la plus forte que peut faire le carbone avec n’importe quel autre atome. Ceci

s’explique par la grande différence d’électronégativité entre ces deux atomes, conférant

ainsi un caractère fortement ionique à la liaison. De la même façon, cela rend la liaison très

polarisée, avec un moment dipolaire typique qui avoisine 1,41 D.

(4) Sen, K. D.; Jorgensen, C. K. Electronegativity, Springer-Verlag, New York, 1987. (5) Bondi, A. J. Phys. Chem. 1964, 68, 441–451. (6) Nagle, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4741–4747.

3

Tableau 1.2. Comparaison des caractéristiques des liaisons C–X.

Atome X Longueur de liaison C–X (Å)

Énergie de liaison C–X (kcal/mol)

Moment dipolaire C–X (D)

H 1,09 98,0 0,4 F 1,38 115,7 1,41 Cl 1,77 77,2 1,46 Br 1,94 64,3 1,38 I 2,13 50,7 1,19

Les propriétés physiques extrêmes de l’atome de fluor énumérées ci-dessus mènent

également à des propriétés chimiques intéressantes.2,3 À cause de son effet inductif

électroattracteur non négligeable, l’introduction d’un atome de fluor dans une molécule

augmente de manière considérable l’acidité des groupements ionisables à proximité, tout en

diminuant la basicité des groupements fonctionnels voisins. On remarque aussi une

influence sur la lipophilie puisque d’une manière générale, les molécules fluorées auront

tendance à être plus lipophiles que leur analogue non fluoré. Enfin, l’atome de fluor peut

être impliqué dans des ponts hydrogène en tant qu’accepteur de liaisons hydrogène.7

Cependant, ces liaisons sont de faible énergie étant donné la petite polarisabilité de la

liaison C–F et des doublets du fluor, qui ne contribue ainsi que moindrement au transfert

d’électrons.

1.1.2 Applications en chimie organique

1.1.2.1 Chimie médicinale

Les molécules fluorées sont omniprésentes en chimie médicinale puisque environ 25 % des

médicaments actuellement sur le marché comportent au moins un atome de fluor (Figure

1.1).8 L’insertion d’un atome de fluor dans une molécule altère de manière significative ses

(7) Champagne, P. A.; Desroches, J.; Paquin, J.-F. Synthesis 2015, 47, 306–322. (8) Revues : (a) Purser, S.; Moore, P. R.; Swallow, S.; Gouverneur, V. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 320–330. (b) Hagmann, W. K. J. Med. Chem. 2008, 51, 4359–4369. (c) Kirk, K. L. Org. Process. Res. Dev. 2008, 12, 305–321. (d) Wang, J.; Sánchez-Roselló, M.; Luis Aceña, J.; del Pozo, C.; Sorochinsky, A. E.; Fustero, S.;

4

propriétés chimiques et peut ainsi augmenter son affinité avec sa cible biologique (par des

interactions dipôle-dipôle, ponts H, etc.), mais également améliorer ses propriétés

pharmacocinétiques. Les molécules fluorées étant bien souvent plus lipophiles que leur

analogue non fluoré, le passage à travers les bicouches lipidiques sera facilité et le

médicament aura une meilleure biodisponibilité. D’autre part, la force de la liaison C–F

ainsi que l’effet électroattracteur de l’atome de fluor permettent à la molécule de mieux

résister aux divers processus métaboliques impliqués (métabolismes oxydatif et

hydrolytique).

Figure 1.1. Exemples de médicaments fluorés.

En outre, les molécules fluorées sont utilisées comme sondes biochimiques pour l’étude de

divers processus biologiques, et le fait que les noyaux 19F soient actifs en RMN permet

l’utilisation de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) in vivo.9

Enfin, la tomographie par émission de positons (TEP) utilisant des molécules marquées au

fluor radioactif 18F permet de diagnostiquer, localiser et détecter la récurrence et la

progression de diverses maladies telles que le cancer.10

Soloshonok, V. A.; Liu, H. Chem. Rev. 2014, 114, 2432–2506. (e) Gillis, E. P.; Eastman, K. J.; Hill, M. D.; Donnelly, D. J.; Meanwell, N. A. J. Med. Chem. 2015, 58, 8315–8359. (9) Revues: (a) Bartusik, D.; Tomanek, B. Adv. Drug Deliv. Rev. 2013, 65, 1056–1064. (b) Chen, H.; Viel, S.; Ziarelli, F.; Peng, L. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 7971–7982.

N CO2HOHOH

Ph

PhHNO2C

i-Pr

F

AtorvastatineLipitor®

régulateur du métabolisme lipidique

MeHN O

Ph CF3NN

OCO2HF

HN

CiprofloxacineCiprobay®

antibactérien

FluoxétineProzac®

antidépresseur

5

1.1.2.2 Agrochimie

L’effet des substituants fluorés sur l’activité biologique des systèmes organiques a

également été largement utilisé dans le domaine de l’agrochimie.11 Ainsi, de nombreux

herbicides, insecticides et fongicides comportent au moins un atome de fluor au sein de leur

structure, bien souvent sous forme de fluorure d’aryle ou d’aryltrifluorométhyle (Figure

1.2).

Figure 1.2. Exemples de produits agrochimiques fluorés.

1.1.2.3 Chimie des matériaux

Depuis la découverte du polytétrafluoroéthylène (PTFE) en 1930, de nombreux polymères

fluorés ont été exploités dans le domaine des matériaux, grâce à leur grande stabilité

chimique et thermique.11e,12 Ceux-ci se retrouvent par exemple utilisés pour des

(10) Fletcher, J. W.; Djulbegovic, B.; Soares, H. P.; Siegel, B. A.; Lowe, V. J.; Lyman, G. H.; Coleman, R. E.; Wahl, R.; Paschold, J. C.; Avril, N.; Einhorn, L. H.; Suh, W. W.; Samson, D.; Delbeke, D.; Gorman, M.; Shields, A. F. J. Nucl. Med. 2008, 49, 480–508. (11) (a) Jeschke, P. ChemBioChem 2004, 5, 570–589. (b) Jeschke, P. Pest. Manag. Sci. 2010, 66, 10–27. (c) Giornal, F.; Pazenok, S.; Rodefeld, L.; Lui, N.; Vors, J.-P.; Leroux, F. R. J. Fluorine Chem. 2013, 152, 2–11. (d) Fujiwara, T.; O’Hagan, D. J. Fluorine Chem. 2014, 167, 16–29. (e) Harsanyi, A.; Sandford, G. Green Chem. 2015, 17, 2081–2086. (12) Berger, R.; Resnati, G.; Metrangolo, P.; Weber, E.; Hulliger, J. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 3496–3508.

NO2

F3C

NO2

NF

F

NH

O

NH

O

ClF

Cl

FNOMe

OMeO

O N

CF3

TeflubenzuronNomolt®

insecticide

TrifloxystrobineFlint®

fongicide

BenfluralineBalan®

herbicide

6

revêtements de poêles (PTFE, Teflon®), des vêtements imperméables (PTFE, Goretex®),

des réfrigérants (chlorofluorocarbones) et dans des cellules photovoltaïques.13

1.2 MÉTHODES DE FLUORATION

Les molécules organofluorées sont très peu abondantes naturellement : seuls 19 composés

ont été identifiés à ce jour.14 Ceci incite donc fortement les chimistes à consacrer leurs

recherches au développement de nouvelles méthodes de fluoration, qui sont maintenant

largement décrites dans la littérature.15

L’introduction d’un atome de fluor peut être réalisée par trois approches différentes, qui

varient selon la nature électronique du fluor (nucléophile, électrophile ou radicalaire). Les

réactions de fluoration électrophile et nucléophile sont les méthodes les plus courantes, bien

que la fluoration radicalaire émerge comme une alternative viable.16 Nous nous

consacrerons ici essentiellement aux fluorations nucléophile et électrophile.

1.2.1 Fluoration nucléophile

En fluoration nucléophile, l’atome de fluor est fourni sous forme de fluorure, tandis que le

substrat joue le rôle de l’électrophile.15,17 Il s’agit bien souvent d’une simple substitution

(13) Xu, X.-P.; Li, Y.; Luo, M.-M.; Peng, Q. Chin. Chem. Lett. 2016, 27, 1241–1249. (14) Walker, M. C.; Chang, M. C. Y. Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 6527–6536. (15) Revues récentes : (a) Prakash, C. K. S.; Wang, F.; O’Hagan, D.; Hu, J.; Ding, K.; Dai, L.-X. Flourishing Frontiers in Organofluorine Chemistry. Dans Organic Chemistry – Breakthroughs and Perspectives; Ding, K., Dai, L.-X., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2012. (b) Liang, T.; Neumann, C. N.; Ritter, T. Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 8214–8264. (c) Yang, X.; Wu, T.; Phipps, R. J.; Toste, F. D. Chem. Rev. 2015, 115, 826–870. (d) Campbell, M. G.; Ritter, T. Chem. Rev. 2015, 115, 612–633. (e) Champagne, P. A.; Desroches, J.; Hamel, J.-D.; Vandamme, M.; Paquin, J.-F. Chem. Rev. 2015, 115, 9073–9174. (16) (a) Rueda-Becerril, M. ; Chatalova Sazepin, C. ; Leung, J. C. T. ; Okbinoglu, T. ; Kennepohl, P. ; Paquin, J.-F. ; Sammis, G. M. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 4026–4029. (b) Sibi, M. P.; Landais, Y. Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 3570–3572. (c) Chatalova Sazepin, C.; Hemelaere, R.; Paquin, J.-F.; Sammis, G. Synthesis 2015, 47, 2554–2569. (17) Revues récentes consacrées à la fluoration nucléophile: (a) Hollingworth, C.; Gouverneur, V. Chem. Commun. 2012, 48, 2929–2942. (b) Wu, J. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 4289–4294.

7

nucléophile au cours de laquelle une chaîne alkyle ou un cycle aromatique comportant un

groupe partant réagit avec une source de fluorure (Schéma 1.1).

Schéma 1.1. Fluoration nucléophile.

De nombreuses sources de fluorure ont été utilisées au fil des années. Ainsi, les réactifs de

fluoration traditionnels sont essentiellement des fluorures de métaux alcalins (KF, CsF), des

réactifs à base de HF (HF/pyridine, Et3N·3HF), des silicates et des stannates hypervalents

fluorés et des fluorures de tétraalkylammonium (fluorure de tétrabutylammonium, abrégé

TBAF) (Figure 1.3). Les dérivés d’halogène hypervalent constituent également une classe

importante de réactifs de fluoration nucléophile, comme le tétrafluoroborate de

bis(pyridine)iodonium(I) (IPy2BF4),18 le difluorure de para-iodotoluène (p-Tol-IF2)19 ou le

difluorure de para-trifluorométhylphénylbromonium (p-CF3-C6H4-BrF2).20 Enfin, plus

récemment, de nouveaux réactifs ont été développés de manière à étendre encore davantage

les possibilités de fluoration nucléophile de manière plus efficace et pour un large éventail

de substrats. Parmi ces nouveaux réactifs, on retrouve deux dérivés du TBAF (une version

anhydre du TBAF et le TBAF(t-BuOH)4),21,22 le IF5-pyridine-HF,23 le BrF3-KHF224 et le

DMPU/HF (complexe de 1,3-diméthyl-3,4,5,6-tétrahydro-2(1H)-pyrimidinone avec HF).25

(18) Barluenga, J.; Gonzalez, J. M.; Campos, P. J.; Asensio, G. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1985, 24, 319–320. (19) Tsushima, T.; Kawada, K.; Tsuji, T. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 1165–1168. (20) Frohn, H. J.; Giesen, M. J. Fluorine Chem. 1998, 89, 59–63. (21) Sun, H.; DiMagno, S. G. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2050–2051.

R2

R1 X

XR

source de F–R2

R1 F

FR

X = halogénure ou sulfonate

8

Figure 1.3. Exemples de réactifs de fluoration nucléophile.

La réaction de déoxofluoration est un cas particulier de fluoration nucléophile et est une des

stratégies les plus intéressantes pour l’introduction d’un atome de fluor au sein d’une

molécule organique. Ceci s’explique par l’abondance et l’accessibilité de précurseurs

comportant des fonctions alcools.26 Les produits fluorés sont obtenus en une synthèse

monotope au cours de laquelle l’alcool est d’abord activé, puis subit une substitution

nucléophile par un ion fluorure (Schéma 1.2).

(22) Kim, D. W.; Jeong, H.-J.; Lim, S. T.; Sohn, M.-H. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 8404–8406. (23) Hara, S.; Monoi, M.; Umemura, R.; Fuse, C. Tetrahedron 2012, 68, 10145–10150. (24) Shishimi, T.; Hara, S. J. Fluorine Chem. 2014, 168, 55–60. (25) Okoromoba, O. E.; Han, J.; Hammond, G. B.; Xu, B. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 14381–14384. (26) (a) Dax, K. Synthesis by Substitution of Hydroxy Groups in Alcohols. Dans Science of Synthesis; Percy, J. M., Éd.; Thieme Chemistry; Stuttgart, Germany, 2006; pp 71–148. (b) Al-Maharik, N.; O’Hagan, D. Aldrichimica Acta 2011, 44, 65–75. (c) Vandamme, M.; Paquin, J.-F. Synthesis by Substitution of Hydroxy Groups in Alcohols. Dans Science of Synthesis Knowledge Updates 2016/1; Paquin, J.-F., Éd.; Thieme Chemistry: Stuttgart, Germany, 2016; pp 395–408.

N

N

N

⋅ (HF)x n-Bu4N+F– n-Bu4N+Ph2SiF2–

I N I F

F

F3C

Br F

F

BF4–

IF5⋅ (HF) BrF3⋅KHF2 N NMe Me

O

⋅ (HF)x

HF/pyridine TBAF TBAT

DMPU/HFBrF3⋅KHF2IF5-pyridine-HF

IPy2BF4 p-Tol-IF2 p-CF3-C6H4-BrF2

9

Schéma 1.2. Réaction de déoxofluoration.

Parmi les nombreux réactifs capables d’effectuer cette transformation, le DAST27

(trifluorure de diéthylaminosulfure) et le Deoxo-Fluor28 (trifluorure de bis(2-

méthoxyéthyl)aminosulfure) sont les deux réactifs commerciaux les plus couramment

utilisés (Figure 1.4).29 Cependant, des inconvénients sont associés à leur utilisation. Il s’agit

notamment de leur instabilité thermique, leur mauvaise chimiosélectivité et la génération de

produits secondaires d’élimination. Ceci a mené ainsi au développement récent de

nouveaux réactifs de déoxofluoration (Figure 1.4), tels que le Fluolead30 (trifluorure de 4-

tert-butyl-2,6-diméthyl phénylsoufre), les XtalFluor-E et -M31 (sels de tétrafluoroborate

d’aminodifluorosulfinium), le PhenoFluor (1,3-bis(2,6-diisopropylphényl)-2,2-difluoro-2,3-

dihydro-1H-imidazole) utilisé pour les phénols32 et les alcools33, le PyFluor34 (fluorure de

2-pyridinesulfonyle) et le CpFluor35 (1,2-diaryl-3,3-difluorocyclopropène).

(27) Middleton, W. J. J. Org. Chem. 1975, 40, 574–578. (28) Lal, G. S.; Pez, G. P.; Pesaresi, R. J.; Prozonic, F. M. Chem. Commun. 1999, 215–216. (29) Revue: Singh, R. P. ; Shreeve, J. M. Synthesis 2002, 2561–2578. (30) Umemoto, T.; Singh, R. P.; Xu, Y.; Saito, N. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 18199–18205. (31) (a) Beaulieu, F.; Beauregard, L.-P.; Courchesne, G.; Couturier, M.; Laflamme, F.; L’Heureux, A. Org. Lett. 2009, 11, 5050–5053. (b) L’Heureux, A.; Beaulieu, F.; Bennet, C.; Bill, D. R.; Clayton, S.; Laflamme, F.; Mirmehrabi, M.; Tadayon, S.; Tovell, D.; Couturier, M. J. Org. Chem. 2010, 75, 3401–3411. (c) Mahé, O.; L'Heureux, A.; Couturier, M.; Bennett, C.; Clayton, S.; Tovell, D.; Beaulieu, F.; Paquin, J.-F. J. Fluorine Chem. 2013, 153, 57–60. (32) Tang, P.; Wang, W.; Ritter, T. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 11482–11484. (33) Sladojevich, F.; Arlow, S. I.; Tang, P.; Ritter, T. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2470–2473. (34) Nielsen, M. K.; Ugaz, C. R.; Li, W. P.; Doyle, A. G. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 9571–9574. (35) Li, L.; Ni, C.; Wang, F.; Hu, J. Nature Commun. 2016, 7, 13320.

R2R1

OH

R2R1

FF–

R2R1

O [X][X]–F

alcool activé

10

Figure 1.4. Réactifs de déoxofluoration.

1.2.2 Fluoration électrophile

En fluoration électrophile, les rôles sont inversés puisque le substrat se comporte comme le

nucléophile tandis que l’atome de fluor est fourni sous forme d’un équivalent de « F+ ».15,36

Le nucléophile peut aussi bien se présenter sous la forme d’un carbanion (ex : réactifs de

Grignard), d’une insaturation riche en électrons (arène, alcène ou alcyne), ou d’un substrat

comportant un groupement labile lié à un nucléophile (Schéma 1.3). Bien que les sources

de fluor électrophile soient souvent considérées comme des sources de « F+ », elles ne

génèrent véritablement aucune espèce de cette sorte puisque cela serait très défavorable

d’un point de vue énergétique.

(36) Revue consacrée à la fluoration électrophile : Taylor, S. D.; Kotoris, C. C.; Hum, G. Tetrahedron 1999, 55, 12431–12477.

N SF3 N SF3

MeO

MeO

N SF

F

BF4–

N SF

F

BF4–

O

SF3Me

Met-Bu

N N

F F

i-Pr

i-Pr

i-Pr

i-Pr

DAST Deoxo-Fluor XtalFluor-E XtalFluor-M

Fluolead PhenoFluor

F F

Ar Ar

CpFluor

N

S F

O O

PyFluor

11

Schéma 1.3. Fluoration électrophile.

Les premiers réactifs de fluoration électrophile comportaient des liaisons O–F (ex : CH3OF,

HOF, CsSO4F), Xe–F (XeF2) ou F–F (F2), mais ces composés montraient une très grande

réactivité et une faible sélectivité. La plupart des sources de « F+ » utilisées de nos jours

sont des réactifs dans lesquels l’atome de fluor est lié à un atome d’azote, ce qui les rend

plus stables et dont la commercialisation est ainsi possible.37 Les sels de N-

fluoropyridinium (NFPy)38, le NFSI (N-fluorobenzènesulfonimide),39 le Selectfluor

(bis(tétrafluoroborate) de 1-chlorométhyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2,2,2]octane)40 et

son dérivé l’Accufluor (bis(tétrafluoroborate) de 1-fluoro-4-hydroxy-1,4-

diazoniabicyclo[2,2,2]octane)41 constituent les réactifs utilisés le plus couramment (Figure

1.5).

(37) Revues : (a) Lal, G. S.; Pez, G. P.; Syvret, R. G. Chem. Rev. 1996, 96, 1737–1756. (b) Baudoux, J.; Cahard, D. Org. React. 2007, 69, 1–326. (38) Umemoto, T.; Tomita, K. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3271–3274. (39) Differding, E.; Ofner, H. Synlett 1991, 187–189. (40) Banks, R. E.; Mohialdin-Khaffaf, S. N.; Lal, G. S.; Sharif, L.; Syvret, R. G. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992, 595–596. (41) Stavber, S.; Zupan, M.; Poss, A. J.; Shia, G. A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6769–6772.

Rsource de " F+ " F

R

X = SiR3, SnR3, BR2 ou BR3–

X F

R3C FR3C

12

Figure 1.5. Exemples de réactifs de fluoration électrophile.

Bien que ces réactifs aient démontré leur efficacité pour toutes sortes de transformations, il

subsiste toujours des réactions pour lesquelles ces sources de « F+ » ne se comportent pas

comme attendu (ou espéré). Ainsi, il a été observé dans certains cas un transfert de la

phényle sulfone du NFSI,42 et dans d’autres cas, la réactivité des quatre molécules

présentées ci-dessus diffère beaucoup. De hauts taux de conversion obtenus avec le

PhSO2N(F)t-Bu peuvent donner de mauvaises conversions et sélectivités en utilisant une

source commerciale de « F+ » telle que le NFSI.43 De subtiles différences dans la structure

du réactif de fluoration peuvent donc mener à des résultats très différents. Enfin, un

problème récurrent reste la question de la solubilité de la source de « F+ » dans le milieu

réactionnel. Le Selectfluor nécessite par exemple des solvants très polaires tels que

l’acétonitrile, l’eau ou le diméthylformamide (DMF), qui ne sont pas toujours compatibles

avec les réactions souhaitées.

La recherche de nouveaux réactifs de fluoration électrophile doit dès lors être poursuivie,

afin que ceux-ci possèdent une réactivité appropriée envers les substrats désirés et une

bonne solubilité dans les solvants organiques couramment utilisés (THF, toluène, etc.). De

plus, le développement de réactifs chiraux permettrait une fluoration énantiosélective. On a

ainsi assisté ces dernières années à l’apparition de nouvelles sources de « F+ », comme de

(42) Snieckus, V.; Beaulieu, F.; Mohri, K.; Han, W.; Murphy, C. K.; Davies, F. A. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3465–3468. (43) (a) Lee, S.-H.; Riediker, M.; Schwartz, J. Bull. Korean Chem. Soc. 1998, 19, 760–766. (b) Marterer, J.; Paquin, J.-F. Résultats non publiés.

NF

RNF

S SPhPh

O OO ONN

Cl

FNNOH

F2 BF4– 2 BF4–X–

X = BF4 ou TfONFPy NFSI Selectfluor Accufluor

13

nouveaux dérivés de NFSI,44 mais aussi des dérivés chiraux de Selectfluor45 et de NFSI46

(Figure 1.6).

Figure 1.6. Réactifs de fluoration électrophile récents.

1.2.3 Fluoration radicalaire

En fluoration radicalaire, la liaison C–F est formée par réaction d’un carbone radicalaire

(généré in situ de diverses manières) avec une source de fluor atomique.16 Les premiers

réactifs utilisés pour cette approche ont été le XeF2, l’hypofluorite et le fluor moléculaire.47

(44) NFBSI : (a) Yasui, H.; Yamamoto, T.; Ishimaru, T.; Fukuzumi, T.; Tokunaga, E.; Akikazu, K.; Shiro, M.; Shibata, N. J. Fluorine Chem. 2011, 132, 222–225. 4,4'-diF-NFSI : (b) Wang, F.; Li, J.; Hu, Q.; Yang, X.; Wu, X. Y.; He, H. Eur. J. Org. Chem. 2014, 3607–3613. (45) Wolstenhulme, J. R.; Rosenqvist, J.; Lozano, O.; Ilupeju, J.; Wurz, N.; Engle, K. M.; Pidgeon, G. W.; Moore, P. R.; Sandford, G.; Gouverneur, V. Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 9796–9800. (46) Zhu, C.-L.; Maeno, M.; Zhang, F.-G.; Shigehiro, T.; Kagawa, T.; Kawada, K.; Shibata, N.; Ma, J.-A.; Cahard, D. Eur. J. Org. Chem. 2013, 6501–6505. (47) (a) Grakauskas, V. J. Org. Chem. 1969, 34, 2446–2450. (b) Rozen, S. Acc. Chem. Res. 1988, 21, 307–312. (c) Patrick, T. B.; Khazaeli, S.; Nadji, S.; Hering-Smith, K.; Reif, D. J. Org. Chem. 1993, 58, 705–708.

NF

S SO OO O

NNMe

F2 TfO–

Dérivé chiraldu NFSI

NFBSI 4,4'-diF-NFSI

Dérivé chiraldu Selectfluor

CF3

CF3

FF

NF

S SO OO O

OMeMeO

t-Bu

t-But-Bu

t-Bu

S

SN

OOF

OO

14

De plus récentes contributions dans le domaine ont montré que des réactifs de fluoration

électrophile de type N–F16a ainsi que certains solvants fluorés48 pouvaient se comporter

comme des agents de transfert de fluor atomique.

1.3 LE XTALFLUOR

Parmi les réactifs de fluoration nucléophile, nous nous sommes intéressés plus

particulièrement au XtalFluor. Celui-ci possède un double rôle puisqu’il peut se comporter

à la fois comme agent de fluoration et comme agent activant.

1.3.1 Découverte du XtalFluor

Les premiers exemples de sels de dialkylaminodifluorosulfinium ont été rapportés dans la

littérature en 1977 par le groupe de Markovskii.49 Les auteurs décrivent que le DAST et ses

dérivés réagissent avec l’éthérate de trifluorure de bore (BF3·Et2O) pour donner les sels

d’aminodifluorosulfinium correspondants (Schéma 1.4). Dans ce cas-ci, le trifluorure de

bore n’est pas utilisé comme acide de Lewis, mais plutôt comme accepteur irréversible

d’ions fluorures pour former le tétrafluoroborate de manière irréversible.50

Schéma 1.4. Synthèse de sels de dialkylaminodifluorosulfinium au moyen de BF3·Et2O.

(48) Döbele, M.; Vanderheiden, S.; Jung, N.; Bräse, S. Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 5986–5988. (49) Markovskii, L. N.; Pashinnik, V. E.; Saenko, E. P. Zh. Org. Khim. 1977, 13, 1116–1117. (50) Minkwitz, R.; Molsbeck, W.; Oberhammer, H.; Weiss, I. Inorg. Chem. 1992, 31, 2104–2107.

N SR

R F

FF

BF3⋅Et2ON S

R

R F

FBF4-

R = Me, Et, –(CH2)5– –(CH2)2O(CH2)2–

15

D’autres sels de dialkylaminodifluorosulfinium ont ensuite été rapportés par différents

groupes, qui ont fait réagir un dérivé du DAST avec un accepteur d’ions fluorures, tel que

BF3, PF5, SeF4, SbF5 et AsF5.51,52,53,54

En 1996, la substitution d’un hydroxyle allylique par un fluorure dans des prostaglandines

représente le premier exemple de déoxofluoration qui emploie un sel de

dialkylaminodifluorosulfinium (Schéma 1.5).55 Plus précisément, le tétrafluoroborate de

morpholinodifluorosulfinium est utilisé en adjonction avec un dérivé de

triméthyldifluorosilicate de tris(morpholine)sulfonium comme source de fluorure pour

donner un mélange des deux épimères.

Schéma 1.5. Premier exemple d’utilisation d’un sel de dialkylaminodifluorosulfinium comme agent de déoxofluoration.

(51) Cowley, A. H.; Pagel, D. J.; Walker, M. L. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 7065–7066. (52) Mews, R.; Henle, H. J. Fluorine Chem. 1979, 14, 495–510. (53) Pauer, F.; Erhart, M.; Mews, R.; Stalke, D. Z. Zeitschrift fuer Naturforsch., B: Chem. Sci. 1990, 45, 271–276. (54) Pashinnik, V. E.; Martynyuk, E. G.; Shermolovich, Y. G. Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed.) 2002, 68, 83–87. (55) Bezuglov, V. V.; Pashinnik, V. E.; Tovstenko, V. I.; Markovskii, L. N.; Freimanis, Y. A.; Serkov, I. V. Russ. J. Bioorg. Chem. 1996, 22, 814–822.

O O

OMe

OH

O O

OMe

F

ON S

F

F

BF4

CH3CN

source de F-

O

NS NN

OO

Me3SiF2-

source de F-

85 %

16

Enfin, c’est au cours de ces huit dernières années que la compagnie québécoise

OmegaChem a exploité le potentiel de déoxofluoration de ces composés en présence d’une

source externe de fluorure. OmegaChem a ainsi mis sur le marché deux nouveaux réactifs :

le tétrafluoroborate de diéthylaminodifluorosulfinium et le tétrafluoroborate de

morpholinodifluorosulfinium, appelés respectivement XtalFluor-E et XtalFluor-M (Figure

1.4).31

1.3.2 Méthodes de synthèse

La première méthode de synthèse a été décrite en 1977 par le groupe de Markovskii

(Schéma 1.6).49 Le XtalFluor-E est synthétisé par réaction du DAST avec BF3·Et2O dans

l’éther, puis recristallisé à chaud dans le 1,2-dichloroéthane (DCE) pour mener à la

formation de cristaux en forme d’aiguilles après un rapide refroidissement. Ces cristaux ont

un point de fusion compris entre 74 et 76 °C et sont sensibles à l’humidité.

En 2010, des chimistes de chez OmegaChem ont effectué une recristallisation à une

température plus élevée. Celle-ci ne conduit pas à des cristaux de même morphologie

puisque des flocons ont été obtenus à la place des aiguilles.31b Ce produit est plus dense,

plus propre, plus stable et moins hygroscopique. Son point de fusion s’élève à 83-85 °C.

Une diffraction par rayons X a pu démontrer la génération des deux polymorphes

différents. Le XtalFluor-E sous forme d’aiguilles est appelé polymorphe de type I, tandis

que celui sous forme de flocons correspond au polymorphe de type II.

Cette méthode de synthèse comporte un gros inconvénient, puisque le DAST est un réactif

qui nécessite d’être préalablement distillé. Cette distillation est dangereuse et requiert

d’importantes mesures de sécurité en raison du caractère très explosif du DAST à

température élevée. Une voie de synthèse alternative a ainsi été développée, dans laquelle

le DAST est formé in situ (Schéma 1.6). La diéthyltriméthylsilylamine réagit tout d’abord

avec le SF4 dans le dichlorométhane, puis le BF3·THF est ajouté directement sur le DAST

brut. Après filtration, le XtalFluor-E est obtenu avec un rendement de 90 % sous forme de

cristaux de type II (polymorphe désiré).

17

Schéma 1.6. Méthodes de synthèse du XtalFluor-E.

Enfin, les chimistes de chez OmegaChem ont également mis au point une méthode pour

accéder à la synthèse de triflates de dialkylaminodifluorosulfinium (Schéma 1.7). Il a en

effet été montré que le DAST réagit de manière très exothermique avec HBF4 pour former

le XtalFluor-E, avec élimination concomitante de HF. Ainsi, cette méthode par échange

d’acide de Brønsted donne accès à des sels de dialkylaminodifluorosulfinium comportant

d’autres types de contre-anions. Ces nouveaux sels peuvent posséder des propriétés

intéressantes, comme une augmentation de la température de fusion (97-101 °C pour le

dérivé triflate).

Schéma 1.7. Synthèse de sels de diéthylaminodifluorosulfinium à partir d’acides de Brønsted.

N SF

FF BF3⋅Et2O

Et2ON S

F

F

BF4

N SiMe31) SF4, CH2Cl2 2) BF3⋅THF N S

F

F

BF4N SF

FF

3) filtration

Synthèse décrite en 1977

Synthèse décrite en 2010

90 %

82 %

N SF

FF

HBF4⋅Et2O

Et2ON S

F

F

BF4

96 %

81 %

N SF

F

OTf

Et2O

HOTf

18

1.3.3 Propriétés

Le XtalFluor-E a été conçu comme alternative au DAST, dont l’utilisation comporte de

nombreux inconvénients. Parmi ceux-ci, nous pouvons citer une purification dangereuse,

une grande instabilité, la libération de HF, la génération de produits secondaires

d’élimination, un coût élevé et une manipulation difficile. En comparaison, le XtalFluor-E

se présente sous la forme d’un solide cristallin relativement stable et moins coûteux, qui ne

libère pas de HF libre et dont la quantité de produits secondaires d’élimination est

relativement limitée (Tableau 1.3).31

Tableau 1.3. Comparaison des propriétés du DAST avec celles du XtalFluor-E.

DAST XtalFluor-E

Purification Distillation sous vide Recristallisation

Stabilité Décomposition soudaine et très exothermique à 155 °C

Décomposition progressive aux alentours de 205 °C

Libération de HF Oui Non

Produits secondaires (élimination) Fréquents Peu fréquents

Coût56 1,97 $CAD/mmol 0,824 $CAD/mmol

Apparence Liquide fumant Solide cristallin

La stabilité du XtalFluor-E a été étudiée par des analyses de calorimétrie différentielle à

balayage (DSC), afin d’établir si celui-ci est sécuritaire d’un point de vue thermique (Figure

1.7). Le DAST possède un pic très étroit à 155 °C et dégage 1641 J/g, indiquant une

décomposition soudaine et très exothermique. Le Deoxo-Fluor montre une température de

décomposition similaire (158 °C), mais avec un pic plus large et un dégagement de

1031 J/g. Le XtalFluor-E, quant à lui, se décompose aux alentours de 205 °C avec un

dégagement exothermique de 1260 J/g. Une température de décomposition élevée et un (56) Les prix ont été calculés à partir de la plus grande quantité disponible chez Sigma-Aldrich (juillet 2017). Le DAST est sous forme de solution 1,0 M dans CH2Cl2.

19

faible dégagement d’énergie sont significatifs d’un composé plus stable, et donc plus

sécuritaire. Ainsi, le XtalFluor-E est plus stable que le DAST et le Deoxo-Fluor puisque sa

température de décomposition est supérieure d’environ 50 °C. De meilleurs résultats ont

encore été observés avec le XtalFluor-M, qui se décompose aux alentours de 243 °C et

dégage 773 J/g.

Figure 1.7. Thermogrammes DSC du DAST, Deoxo-Fluor, XtalFuor-E et XtalFluor-M. Figure tirée de la référence 31b.

En plus de cela, lorsque la température est fixée à 90 °C, le XtalFluor-E ne subit aucune

dégradation visible endéans la période de temps consacrée à l’expérience (5000 minutes),

contrairement au DAST et au Deoxo-Fluor qui se dégradent en moins de 300 et 1800

minutes respectivement.

20

1.3.4 Réactif de fluoration

Le XtalFluor a été développé initialement en tant que réactif de déoxofluoration pour des

transformations variées, telles que la formation de fluorures d’alkyle, de

difluorométhylènes ou de fluorures d’acyle.

1.3.4.1 Déoxofluoration d’alcools

La déoxofluoration d’alcools, par réaction avec le XtalFluor et un promoteur, permet

d’obtenir les fluorures d’alkyle correspondants (Schéma 1.8).31 Dans cette transformation,

le promoteur peut être une source de fluorures (Et3N·3HF ou Et3N·2HF), mais également

une base forte telle que le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU) dans certains cas. Le

XtalFluor-E et le XtalFluor-M ont généralement une réactivité similaire, tandis que les

autres sels d’aminodifluorosulfinium étudiés n’ont pas fourni de meilleurs résultats.31c

Toutes sortes d’alcools ont été fluorés de cette manière, incluant des alcools primaires,

secondaires, tertiaires, allyliques et anomériques. Dans le cas d’alcools allyliques, la

réaction s’effectue cependant uniquement via un mécanisme SN2’. En outre, la formation de

produits secondaires d’élimination a été rapportée pour certains substrats. Les deux produits

ayant des propriétés physiques similaires, leur séparation demeure quelques fois difficile,

voire impossible.

21

Schéma 1.8. Synthèse de fluorures d’alkyle par déoxofluoration d’alcools.

Depuis cette découverte et avec la commercialisation des XtalFluor-E et -M, de nombreux

autres exemples ont été décrits dans la littérature.57

(57) (a) Srinivasarao, M.; Park, T.; Chen, Y.; Fuchs, P. L. Chem. Commun. 2011, 47, 5858–5860. (b) Lueg, C.; Schepmann, D.; Günther, R.; Brust, P.; Wünsch, B. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 7481–7498. (c) Juncosa Jr.; J. I.; Groves, A. P.; Xia, G.; Silverman, R. B. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 903–911. (d) Huchet, Q. A.; Kuhn, B.; Wagner, B.; Fischer, H.; Kansy, M.; Zimmerli, D.; Carreira, E. M.; Müller, K. J. Fluorine Chem. 2013, 152, 119–128. (e) Kardivel, M.; Fairclough, M.; Cawthorne, C.; Rowling, E. J.; Babur, M.; McMahon, A.; Birkket, P.; Smigova, A.; Freeman, S.; Williams, K. J.; Brown, G. Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 341–349. (f) Kardivel, M.; Fanimarvasti, F.; Forbes, S.; McBain, A.; Gardiner, J. M.; Brown, G. D.; Freeman, S. Chem. Commun. 2014, 50, 5000–5002. (g) Gagnon, M.-C.; Turgeon, B.; Savoie, J.-D.; Parent, J.-F.; Auger, M.; Paquin, J.-F. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 5126–5135. (h) Holl, K.; Schepmann, D.; Fischer, S.; Ludwig, F.-A.; Hiller, A.; Donat, C. K.; Deuther-Conrad, W.; Brust, P.; Wünsch, B. Pharmaceuticals 2014, 7, 78–112. (i) Khazaei, K.; Yeung, J. H. F.; Moore, M. M.; Bennet, A. J. Can. J. Chem. 2015, 93, 1207–1213. (j) Carpentier, C.; Godbout, R.; Otis, F.; Voyer, N. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 1244–1246. (k) Davies, S. G.; Fletcher, A. M.; Frost, A. B.; Roberts, P. M.; Thomson, J. E. Org. Lett. 2015, 17, 2254–2257.

OH

R2R1

F

R2R1

XtalFluorpromoteur

promoteur = Et3N⋅3HF, Et3N⋅2HF ou DBU

Exemples représentatifs

OH

FSN2'

90 %

N

HO

CbzN

F

Cbz 86 %ee 98 %

fluoro/alcène = 6,9:1

NCbz

+

OH F

93 %

22

Le mécanisme de cette transformation est similaire à celui de la déoxofluoration d’un

alcool par le DAST, puisque ces deux réactions impliquent la formation d’un intermédiaire

diéthylaminodifluorosulfane (Schéma 1.9).27,31b Les différences notoires entre les deux

mécanismes sont, d’une part, la libération de HF pour la déoxofluoration au moyen de

DAST, et d’autre part, la nécessité d’une source externe de fluorure pour la réaction

utilisant le XtalFluor-E.

Schéma 1.9. Mécanismes de déoxofluoration d’un alcool avec le DAST et le XtalFluor-E.

Un intermédiaire diéthylaminodifluorosulfane a pu être isolé par le groupe de John Vederas

en 1999 lors de la déoxofluoration de l’alcool 1.1 par le DAST (Schéma 1.10).58 Cet

intermédiaire a été obtenu avec un rendement de 12 %, en plus du produit d’élimination

(7 %) et du produit fluoré (52 %).

(58) Sutherland, A.; Vederas, J. C. Chem. Commun. 1999, 1739–1740.

N SF

FF

HO R- HF

N SF

FO F

F R

Déoxofluoration d'un alcool avec le DAST

RN S

O

F

N SF

F

HF+ +

Déoxofluoration d'un alcool avec le XtalFluor-E

BF4 HO R- HBF4

N SF

FO F

F RR

N SO

F+

source externede fluorure

F+

23

Schéma 1.10. Formation de l’intermédiaire diéthylaminodifluorosulfane 1.3.

1.3.4.2 Déoxofluoration d’aldéhydes et cétones

La déoxofluoration d’aldéhydes et de cétones par le XtalFluor a été développée

parallèlement à la déoxofluoration des alcools (Schéma 1.11).31 Les conditions

réactionnelles sont semblables et une source de fluorure est également nécessaire

(Et3N·3HF ou Et3N·2HF). Ceci a conduit à la synthèse de difluorométhylènes variés,

décrits par OmegaChem31b ou plus tard par d’autres groupes.59 Tout comme pour la

déoxofluoration d’alcools, des produits secondaires d’élimination sont observés, dans ce

cas-ci des fluoroalcènes.

(59) En plus de la réf. 57d, voir : (a) Yu, L.-F.; Eaton, J. B.; Fedolak, A.; Zhang, H.-K.; Hanania, T.; Brunner, D.; Lukas, R. J.; Kozikowski, A. P. J. Med. Chem. 2012, 55, 9998–10009. (b) Nemoto, H.; Takubo, K.; Shimizu, K.; Akai, S. Synlett 2012, 23, 1978–1984. (c) Chernykh, A. V.; Feskov, I. O.; Chernykh, A. V.; Daniliuc, C. G.; Tolmachova, N. A.; Volochnyuk, D. M.; Radchenko, D. S. Tetrahedron 2016, 72, 1036–1041.

N

OMe

OMei-Pr

CO2MeO

NBoc2

SF2

NEt2

N

OMe

OMei-Pr

CO2Me

NBoc2

N

OMe

OMei-Pr

CO2MeF

NBoc2

+

+

1.2, 7 %

1.3, 12 %

1.4, 52 %

N

OMe

OMei-Pr

CO2MeOH

NBoc2

DAST

CH2Cl2, -78 °C

1.1

24

Schéma 1.11. Synthèse de difluorométhylènes par déoxofluoration de carbonyles.

1.3.4.3 Déoxofluoration d’acides carboxyliques

Le XtalFuor permet également d’effectuer la déoxofluoration d’acides carboxyliques

(Schéma 1.12).31 D’excellents rendements ont été obtenus, mais peu d’exemples ont été

rapportés.

Schéma 1.12. Synthèse de fluorures d’acyle par déoxofluoration d’acides carboxyliques.

XtalFluorsource de F-

R1 R2

O

R1 R2

F F

Exemples représentatifs

CO2Et

O

CO2Et

F F

87 %

N

O

Cbz NCbzNCbz

FF

F+

81 %produit difluoré/fluoroalcène = 13:1

XtalFluor-E (1,5 équiv.)Et3N⋅3HF (2 équiv.)

R OH

O

R F

O

R = Ph, (CH2)2Ph 2 exemples89-94 %

CH2Cl2, t.a., 3 h

25

1.3.4.4 Autres fluorations

Le groupe de Spencer Williams a rapporté en 2012 la synthèse de fluorures de glycosyle à

partir de thio-, séléno- et telluroglycosides et de sulfoxydes de glycosyle (Schéma 1.13).60

Des études mécanistiques ont montré que le fluorure est fourni par le tétrafluoroborate et

qu’aucune autre source externe de fluor n’est nécessaire. La réaction a été effectuée avec

plusieurs substrats et avec de bons rendements.

Schéma 1.13. Synthèse de fluorures de glycosyle.

En 2016, la formation d’un fluorure de sulfonyle au moyen de XtalFluor-M a été décrite par

le groupe de Rob Liskamp, en tant qu’étape clé de la synthèse d’inhibiteurs du protéasome

(Schéma 1.14).61 L’ester sulfonique 1.5 est d’abord clivé par l’iodure de

tétrabutylammonium (Bu4NI) pour obtenir le sulfonate 1.6, qui réagit ensuite avec le

XtalFluor-M en présence d’une quantité catalytique de Et3N·3HF.

(60) Tsegay, S.; Williams, R. J.; Williams, S. J. Carbohydr. Res. 2012, 357, 16–22. (61) Brouwer, A. J.; Álvarez, N. H.; Ciaffoni, A.; van de Langemheen, H.; Liskamp, R. M. Bioorg. Med. Chem. 2016, 24, 3429–3435.

O O

X F

RO RO

RO ROXtalFluor-EDCE, reflux

13 exemples45-95 %

X = S-aryle, S-alkyle, S(O)-aryle,S(O)-alkyle, SePh, TePh

26

Schéma 1.14. Synthèse d’un fluorure de sulfonyle.

1.3.5 Agent activant

Lors des réactions de déoxofluoration, le XtalFluor se comporte en réalité comme un agent

activant qui transforme l’alcool en un meilleur groupe partant. Par conséquent, une source

externe de fluorure permet la déoxofluoration, mais de la même manière, d’autres

nucléophiles peuvent réagir et d’autres fonctionnalités peuvent être activées (alcools, acides

carboxyliques, amides, etc.). Ceci ouvre la porte à une large gamme de nouvelles réactions

(Schéma 1.15).

Schéma 1.15. Utilisation du XtalFluor-E comme agent activant.

CbzHN S OOO

CbzHN S OOO

NBu4

CbzHN S FOO

Bu4NI (1 équiv.)acétonereflux

XtalFluor-M (2,1 équiv.)Et3N⋅3HF (5 %mol)CH2Cl2

30 % sur 2 étapes

1.5 1.6

Nu-R Nu

R OH

N SF

F

BF4

N SF

FO

R

R FF-

27

1.3.5.1 Synthèse énantiosélective de dérivés d’azidopipéridines et aminopipéridines à

partir de prolinols

Le premier exemple de réaction utilisant le XtalFluor-E comme agent activant a été décrit

en 2011 par le groupe de Janine Cossy.62 Il s’agit de l’expansion de cycles dérivés de

prolinol pour obtenir des azidopipéridines (Schéma 1.16). D’un point de vue mécanistique,

l’hydroxyle du prolinol est activé par le XtalFluor-E, permettant la formation d’un

intermédiaire aziridinium. Celui-ci peut réagir avec l’azoture de tétrabutylammonium pour

produire l’azidopipéridine correspondante avec de bons rendements et d’excellentes

diastéréo- et énantiosélectivités. En outre, des aminopipéridines peuvent être synthétisées à

partir des azotures par une réaction de Staudinger avec également de très bons rendements.

Schéma 1.16. Expansion de cycles dérivés de prolinol.

1.3.5.2 Synthèse d’oxadiazoles à partir de diacylhydrazines

À la suite du groupe de Janine Cossy, le groupe de Jean-François Paquin a également

investigué longuement sur la réactivité du XtalFluor. En 2012, son groupe a décrit la

synthèse de 1,3,4-oxadiazoles à partir de 1,2-diacylhydrazines (Schéma 1.17).63 Cette

(62) Cochi, A.; Gomez Pardo, D.; Cossy, J. Org. Lett. 2011, 13, 4442–4445. (63) Pouliot, M.-F.; Angers, L.; Hamel, J.-D.; Paquin, J.-F. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 988–993.

N∗∗

R1

OHXtalFluor-E (1,1 équiv.)nBu4NN3 (1,1 équiv.)

CH2Cl2 N

∗∗ N3

R1

R2

R2N

∗∗

R1

N3R2+

R1 = Bn, Tr, PMBR2 = NR2, OR, F

16 exemples55-88 %

N

∗∗ NH2

R1

R2N

∗∗

R1

NH2R2+

PPh3 (1,5 équiv.)H2O (7 équiv.)THF, reflux, 5 h

3 exemples68-91 %

28

réaction est habituellement effectuée avec des réactifs de cyclodéshydratation tels que

SOCl2 ou POCl3, mais le mécanisme reste très similaire. Le carbonyle le plus nucléophile

attaque le soufre électrophile du XtalFluor-E, puis la molécule se cyclise et le fluorure de

diéthylaminosulfinyle est expulsé. Les auteurs ont montré que l’ajout d’acide acétique

améliorait dans la majorité des cas les rendements obtenus sans ce dernier. La réaction peut

être étendue à divers substrats (10 exemples) avec de très bons rendements.

Schéma 1.17. Synthèse de 1,3,4-oxadiazoles à partir de 1,2-diacylhydrazines.

1.3.5.3 Synthèse d’oxazolines et analogues

Dans la foulée des oxadiazoles, d’autres hétérocycles ont été synthétisés par le groupe de

Jean-François Paquin.64 Ainsi, la formation d’oxazolines à partir d’hydroxyamides a été

rapportée en 2012 (Schéma 1.18). De la même manière que pour les oxadiazoles, le

XtalFluor-E est utilisé comme agent de cyclodéshydratation. Des oxazolines variées ont pu

être synthétisées, avec de très bons rendements dans l’ensemble.

(64) Pouliot, M.-F.; Angers, L.; Hamel, J.-D.; Paquin, J.-F. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 4121–4123.

XtalFluor-E (1,5 équiv.)AcOH (0 ou 1,5 équiv.)

DCE, 90 °C, 12 h

R1 = alkyle, aryle, CF3, NHMeR2 = H, PhX = O, S

10 exemples54-92 %

N N

OR1 R2R1

X

HN N

HR2

O

29

Schéma 1.18. Synthèse d’oxazolines à partir d’hydroxyamides.

En 2015, le groupe de Nathan Luedtke a approfondi l’étude de cette réaction et a proposé

une synthèse d’oxazolines par une désilylation in situ et cyclodéshydratation de β-

hydroxyamides (Schéma 1.19).65 L’utilité de cette approche a été démontrée pour la

cyclodéshydratation de di- ou tripeptides, tels que le peptide Boc-Cys(Bn)-Ser(TES)-OMe

ou le peptide Boc-Ser(Bn)-Ser(TES)-Ser(TES)-OMe.

Schéma 1.19. Synthèse d’oxazolines par désilylation in situ et cyclodéshydratation.

(65) Brandstätter, M.; Roth, F.; Luedtke, N. W. J. Org. Chem. 2015, 80, 40–51.

XtalFluor-E (2 équiv.)

DCE, 90 °C, 18 h

R1 = alkyle, aryle, vinyleR2 = alkyle, benzyle, CO2MeX = O, Sn = 1, 2, 3

12 exemples55-95 %

R1 NH

X OH

nR2 X

NR1

nR2

R1 NH

O

R2

OSi

nR1 N

H

O

R2

HO

n

O

N R2R1

n

XtalFluor-E

(-H2O)

XtalFluor-E

[F-]

n = 1, 2

Exemple représentatif

NH

HN

OOMe

O

OSiEt3

OBn

O

O XtalFluor-E (2 équiv.)

CH2Cl2, -78 à 0 °C NH

OBn

O

O

O

N

OMe

O

56 %Boc-Ser(Bn)-Ser(TES)-OMe

30

La formation d’oxazolines a également été observée par le groupe de Loránd Kiss en 2016

alors que son groupe avait pour but d’obtenir des dérivés fluorés d’acides β-aminés par

ouverture d’oxiranes (Schéma 1.20).66

Schéma 1.20. Synthèse d’oxazolines par ouverture d’oxiranes.

1.3.5.4 Halogénation d’alcools

L’halogénation d’alcools au moyen de XtalFluor-E a été décrite en 2012 par le groupe de

Jean-François Paquin (Schéma 1.21).67 Cette méthode est une alternative intéressante à la

réaction d’Appel puisque aucun sous-produit organique n’est formé. L’halogénure est

fourni sous forme d’halogénure de tetraéthylammonium. La chloration et la bromation

d’alcools primaires ont montré de très bons rendements (jusqu’à 92 %), tandis que

l’iodation et l’halogénation d’alcools secondaires ont donné des rendements modérés.

Schéma 1.21. Halogénation d’alcools primaires.

(66) Remete, A. M.; Nonn, M.; Fustero, S.; Fülöp, F.; Kiss, L. Molecules 2016, 21, 1493–1502. (67) Pouliot, M.-F.; Mahé, O.; Hamel, J.-D.; Desroches, J.; Paquin, J.-F. Org. Lett. 2012, 14, 5428–5431.

CO2Et

NHCOPhO

n

mCO2Et

n

m

O N

Ph

XtalFluor-E (1 équiv.)EtOH (1 goutte)

1,4-dioxane, reflux

m = 1,2n = 0, 1

4 exemples37-85 %

HO

R OH R X

XtalFluor-E (1,5 équiv.)Et4N+X- (1,5 équiv.)2,6-lutidine (3 équiv.)

CH2Cl2, t.a., 12 h

R = alkyle, aryleX = Cl, Br, I

20 exemples48-92 %

31

Plus tard, cette procédure a été utilisée par d’autres groupes pour d’autres applications. En

2013, le groupe de Weihua Xue a rapporté la synthèse de per(6-déoxy-6-

halo)cyclodextrines,68 tandis que le groupe de Yongming Chen a décrit en 2017 la

bromation de polymères comportant des fonctions alcools.69

1.3.5.5 Amidation d’acides carboxyliques

En 2013, les groupes de Janine Cossy et Jean-François Paquin ont rapporté de manière

simultanée la synthèse d’amides à partir d’acides carboxyliques et d’amines (Schéma 1.22

et Schéma 1.23).70,71 Dans les deux cas, de très bons rendements ont été obtenus pour un

grand nombre d’exemples, comprenant des amides chiraux énantiopurs.

Schéma 1.22. Amidation d’acides carboxyliques décrite par le groupe de Cossy.

Schéma 1.23. Amidation d’acides carboxyliques décrite par le groupe de Paquin.

(68) Liu, X.; Cheng, S.; Wang, X.; Xue, W. Synthesis 2013, 45, 3103–3105. (69) Zhou, H.; Chen, Y.; Plummer, C. M.; Huang, H.; Chen, Y. Polym. Chem. 2017, 8, 2189–2196. (70) Orliac, A.; Gomez Pardo, D.; Bombrun, A.; Cossy, J. Org Lett. 2013, 15, 902–905. (71) Mahé, O.; Desroches, J.; Paquin, J.-F. Eur. J. Org. Chem. 2013, 4325–4331.

R2∗∗

CO2H

R1HN

∗∗

R5R4

R3

+XtalFluor-E (1,5 équiv.)

THF, 0 °C à t.a., 4 h R2∗∗

R1

N

O

∗∗

R5

R3

R4

R1, R2, R3, R4, R5 = alkyle, benzyle, aryle, allyle

30 exemples52-98 %

R1 OH

OR1 N

OR2

R3

1) XtalFluor-E (1 équiv.), 2 h2) R2R3NH (1,8 équiv.), 1 h

AcOEt, t.a.

R1, R2, R3 = alkyle, benzyle,aryle, sulfonyle, vinyle

29 exemples18-99 %

32

1.3.5.6 Aminofluoration catalysée au fer

Le groupe de Hao Xu a étudié en 2014 l’aminofluoration intramoléculaire d’alcènes par

catalyse au fer (Schéma 1.24).72 La réaction passe par un intermédiaire fer-nitrénoïde et le

XtalFluor-E est utilisé dans ce cas-ci pour piéger le benzoate et empêcher une

aminohydroxylation non désirée. Les produits fluorés ont été obtenus avec de très bons

rendements et leur stéréochimie dépend de la configuration de l’alcène de départ.

Schéma 1.24. Aminofluoration intramoléculaire catalysée au fer.

Deux ans plus tard, le même groupe a rapporté une version intermoléculaire de la réaction

précédemment développée (Schéma 1.25).73 De la même manière, le XtalFluor-E est utilisé

pour piéger le carboxylate généré lors du clivage de la liaison N–O. Une grande gamme de

composés aminofluorés ont pu être synthétisés avec de très bons rendements.

(72) Lu, D.-F.; Liu, G.-S.; Zhu, C.-L.; Yuan, B.; Xu, H. Org. Lett. 2014, 16, 2912–2915. (73) Lu, D.-F.; Zhu, C.-L.; Sears, J. D.; Xu, H. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11360–11367.

R2

R1O

NHO

R4O Fe(BF4)⋅6H2O (10 %mol)1.7 (10 %mol)

Et3N⋅3HF (1,4 équiv.)XtalFluor-E (1,2 équiv.)

CH2Cl2, t.a., 4Å MS FO

HNO

R2

R1 N N

O

1.7

14 exemples45-75 %

R1 = H, alkyle, aryle, alcynyleR2 = H, alkyle, aryle, alcynyleR3 = alkyleR4 = 3,5-(CF3)2-benzoyle

R3

R3

33

Schéma 1.25. Aminofluoration intermoléculaire catalysée au fer.

1.3.5.7 Synthèse de dérivés d’imidazolidinone par ouverture d’aziridines

L’ouverture d’aziridines par le XtalFluor-E a été décrite en 2015 par le groupe de Ferenc

Fülöp (Schéma 1.26).74 Une cyclisation intramoléculaire a donné lieu à la formation de

produits bicycliques fluorés comprenant un cycle imidazolidinone avec de très bons

rendements, mais pour un petit nombre d’exemples. Lorsque le substituant « NHBoc »

n’est pas présent, on assiste à une simple ouverture de l’aziridine et fluoration.

Schéma 1.26. Synthèse de dérivés d’imidazolidinone par ouverture d’aziridines.

(74) Nonn, M.; Kiss, L.; Haukka, M.; Fustero, S.; Fülöp, F. Org Lett. 2015, 17, 1074–1077.

Fe(BF4)2(H2O)2MeCN (10 %mol)1.8 (10 %mol)

Et3N⋅3HF (1,5 équiv.)XtalFluor-E (2,5 équiv.)

CH2Cl2, -30 à -15 °C

19 exemples62-88 %

R1, R2, R3 = alkyle, aryle, vinyle, alcynyle

NN

OO

N

MeMeMeMe

1.8

R2 R3R1F

HN

O

O CF3

CF3R2

R1 R3

F3C O

CF3

N

OOBz

H

+

CO2Et

NHBocTsN

H

H n

mCO2Et

n

mF

TsN NH

O

H HXtalFluor-E (4 équiv.)

1,4-dioxane, reflux, 10 min

m = 1, 2n = 0, 1

4 exemples75-95 %

34

1.3.5.8 Benzylation de Friedel-Crafts

Le XtalFluor-E peut également être utilisé pour réaliser des benzylations de Friedel-Crafts

en activant des alcools benzyliques in situ et en les faisant réagir avec des arènes (Schéma

1.27).75 Ces recherches ont été menées par le groupe de Jean-François Paquin en 2015 et

celui-ci a démontré ainsi la capacité du XtalFluor-E à induire une ionisation de la liaison

C–OH et effectuer des réactions de type SN1. Un grand nombre de diaryl- et

triarylméthanes ont été synthétisés de cette manière, avec des rendements modérés à

excellents.

Schéma 1.27. Synthèse de diaryl- et triarylméthanes par benzylation de Friedel-Crafts.

1.3.5.9 Allylation d’alcools benzyliques

Dans la poursuite de ses recherches sur la réactivité des alcools benzyliques, le groupe de

Jean-François Paquin a rapporté en 2017 l’allylation d’alcools benzyliques par activation

avec le XtalFluor-E et réaction avec l’allyltriméthylsilane (Schéma 1.28).76 En plus des

alcools benzyliques, la réaction a également été effectuée sur des diaryl- et

triarylméthanols. Les produits allylés ont été obtenus avec des rendements modérés à

excellents.

(75) Desroches, J.; Champagne, P. A.; Benhassine, Y.; Paquin, J.-F. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 2243–2246. (76) Lebleu, T.; Paquin, J.-F. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 442–444.

X

OH

R1

X

Ar

R1XtalFluor-E (1,1 équiv.)

Ar-H (5 équiv.)

CH2Cl2/HFIP (9:1), t.a., 4 hR2

R1 = H, PhR2 = H, Cl, Br, NO2, OR, Ph, alkyleX = CH, N

27 exemples23-100 %

R2

35

Schéma 1.28. Allylation d’alcools benzyliques.

1.4 OBJECTIFS DE LA THÈSE

Les recherches effectuées au cours de cette thèse se divisent en deux parties : mettre au

point de nouvelles réactions utilisant le XtalFluor-E comme agent activant, et développer

de nouveaux réactifs de fluoration électrophile.

1.4.1 Utilisation du XtalFluor-E en synthèse organique

Depuis 2009, le XtalFluor-E s’est avéré un excellent agent activant, tant pour des réactions

de fluoration que d’autres réactions nécessitant habituellement un réactif activant. Ainsi, le

premier objectif de cette thèse consiste à étendre le champ d’application de ce réactif. Les

chapitres 2 à 5 décrivent la mise au point de quatre nouvelles transformations.

La première réaction étudiée sera la déshydratation de formamides par le XtalFluor-E afin

de former les isonitriles correspondants (Schéma 1.29). Des réactions multicomposantes,

comme la réaction de Passerini ou Ugi, seront également envisagées à partir des isonitriles

formés.

Schéma 1.29. Synthèse d’isonitriles à partir de formamides.

Ar1 OH

R2R1XtalFluor-E (1,1 équiv.)

allyltriméthylsilane (5 équiv.)

CH2Cl2/HFIP (9:1), t.a. Ar1R2R1

R1 = H, Ar2R2 = H, Ar3

28 exemples26-96 %

XtalFluor-ENH

O

HR N CR

36

Dans le chapitre 3, nous traiterons d’une réaction similaire à celle décrite au chapitre 2, à

savoir la déshydratation d’amides primaires et d’aldoximes pour la synthèse de nitriles

(Schéma 1.30).

Schéma 1.30. Synthèse de nitriles à partir d’amides primaires ou d’aldoximes.

La synthèse d’esters perfluorés par activation d’acides carboxyliques sera ensuite discutée

dans le chapitre 4 (Schéma 1.31). De nombreux alcools perfluorés seront testés, tels que le

trifluoroéthanol, l’hexafluoroisopropanol et des chaînes perfluorées à 2, 3, 7 ou 8 carbones.

Schéma 1.31. Synthèse d’esters perfluorés à partir d’acides carboxyliques et d’alcools perfluorés.

Nous décrirons également une réaction de déoxofluoration éliminatrice à partir de cétones

(Schéma 1.32). Les monofluoroalcènes sont des produits secondaires d’élimination

fréquemment observés lors de la déoxofluoration de cétones. Nous tenterons donc d’établir

des conditions réactionnelles favorables à leur formation.

C NRR

O

NH2 R H

Nou

OHXtalFluor-E

R f−OH

R OH

O

R ORf

OXtalFluor-E

37

Schéma 1.32. Synthèse de monofluoroalcènes à partir de cétones.

1.4.2 Développement de nouveaux réactifs de fluoration électrophile

Le dernier chapitre de cette thèse sera consacré à la mise au point de nouveaux réactifs de

fluoration électrophile, et plus particulièrement des N-fluorosquaramides (Figure 1.8).

L’objectif premier sera la synthèse de ces composés fluorés, alors qu’un objectif à plus long

terme sera l’étude des variations stériques et électroniques sur la puissance de fluoration à

partir de réactions tests (fluoration de RMgX, énolates, etc.).

Figure 1.8. Structure des N-fluorosquaramides.

R1 R1R2

OR2

FXtalFluor-E

OO

NNFR

R R

38

CHAPITRE 2

Synthèse d’isonitriles par déshydratation de formamides

en utilisant le XtalFluor-E

Synthesis of isocyanides through dehydration of formamides

using XtalFluor-E

Massaba Keita, Mathilde Vandamme, Olivier Mahé, Jean-François Paquin*

Canada Research Chair in Organic and Medicinal Chemistry, CCVC, PROTEO,

Département de chimie, Université Laval, 1045 avenue de la Médecine,

Québec, Québec, Canada, G1V 0A6

E-mail: [email protected]

Reproduit à partir de Tetrahedron Letters 2015, 56, 461–464.

39

2.1 RÉSUMÉ

La formation d’isonitriles à partir de formamides en utilisant le XtalFluor-E, [Et2NSF2]BF4,

est présentée. Une large gamme de formamides peut être utilisée pour produire les

isonitriles correspondants avec des rendements allant jusqu’à 99 %. Dans plusieurs cas, les

produits bruts se sont avérés assez purs pour être utilisés directement dans des réactions

multicomposantes.

2.2 ABSTRACT

The formation of isocyanides from formamides using XtalFluor-E, [Et2NSF2]BF4, is

presented. A wide range of formamides can be used to produce the corresponding

isocyanides in up to 99% yield. In a number of cases, the crude products showed good

purity (generally >80% by NMR) allowing to be used directly in multi-component

reactions.

2.3 INTRODUCTION

Isocyanides (also called isonitriles)77 are key building blocks in organic synthesis.78 They

are well known for their use in the Ugi reaction (or other multi-component reactions),79 but

(77) Although still used, isonitrile is an obsolete term that should be replaced with isocyanides, see Moss, G. P.; Smith, P. A. S.; Tavernier, D. Pure Appl. Chem. 1995, 67, 1307–1375. (78) Isocyanide Chemistry: Applications in Synthesis and Materials Science, Nenajdenko, V., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2012.

40

they are also utilized in many other synthetic transformations.80 They can act as ligands for

transition metals.81 Finally, a few natural products contain this functionality.82

As isocyanides are somewhat unstable, they are normally prepared just before their use,

although some are commercially available. A straightforward approach for their preparation

consists in the dehydration of formamides.83 Numerous reagents can affect this

transformation including phosphoryl chloride,84 chlorophosphate derivatives,85 Vilsmeier

reagent,86 TsCl,87 Burgess reagents,88 chlorodimethylformiminium chloride,86 phosgene,89

CCl4/PPh3,90 cyanuric chloride,91 and TfOH.92 Unfortunately, some of these reagents are

expensive and not available on large scale, in addition most are either hygroscopic,

moisture sensitive, highly toxic or thermally unstable.

We have recently described the synthesis of various N-containing heterocycles93 through

dehydration using diethylaminodifluorosulfinium tetrafluoroborate ([Et2NSF2]BF4),

(79) Reviews: (a) Dömling, A.; Ugi, I. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 3168–3210. (b) Ugi, I.; Werner, B.; Dömling, A. Molecules 2003, 8, 56–66. (c) Dömling, A. Chem. Rev. 2006, 106, 17–89. (d) Koopmanschap, G.; Ruijter, E.; Orru, R. V. A. Beilstein J. Org. Chem. 2014, 10, 544–598. (80) Reviews: (a) Lygin, A. V.; de Meijere, A. Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 9094–9124. (b) Gulevich, A. V.; Zhdanko, A.; Orru, R. V. A.; Nenajdenko, V. G. Chem. Rev. 2010, 110, 5235–5331. (c) Vlaar, T.; Ruijter, E.; Maes, B. U. W.; Orru, R. V. A. Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 7084–7097. (81) Reviews: (a) Yamamoto, Y. Coord. Chem. Rev. 1980, 32, 193–233. (b) Singleton, E.; Oosthuizen, H. E. Adv. Organomet. Chem. 1983, 22, 209–310. (c) Hahn, F. E. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1993, 32, 650–665. (82) Review: Garson, M. J.; Simpson, J. S. Nat. Prod. Rep. 2004, 21, 164–179. (83) For selected alternative procedures, see (a) Atkinson, R. S.; Harger, M. J. P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1974, 2619–2622. (b) Kitano, Y.; Manoda, T.; Miura, T.; Chiba, K.; Tada, M. Synthesis 2006, 405–410. (c) Pirrung, M. C.; Ghorai, S. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 11772–11773. (d) Pirrung, M. C.; Ghorai, S.; Ibarra-Rivera, T. R. J. Org. Chem. 2009, 74, 4110–4117. (84) Ugi, I.; Meyr, R. Chem. Ber. 1960, 93, 239–248. (85) Kobayashi, G.; Saito, T.; Kitano, Y. Synthesis 2011, 3225–3234. (86) Walborsky, H. M.; Niznik, G. E. J. Org. Chem. 1972, 37, 187–190. (87) (a) Okada, I.; Kitano, Y. Synthesis 2011, 3997–4002. (b) Guchhait, S. K.; Priyadarshani, G.; Chaudhary, V.; Seladiya, D. R.; Shah, T. M.; Bhogayta, N. P. RSC Advances 2013, 3, 10867–10874. (88) Creedon, S. M.; Crowley, H. K.; McCarthy, D. G. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1998, 1015–1017. (89) Ugi, I.; Fetzer, U.; Eholzer, U.; Knupfer, H.; Offermann, K. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1965, 4, 472–484. (90) Maillard, M.; Faraj, A.; Frappier, F.; Florent, J.-C.; Grierson, D. S.; Monneret, C. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1955–1958. (91) Porcheddu, A.; Giacomelli, G.; Salaris, M. J. Org. Chem. 2005, 70, 2361–2363. (92) Baldwin, J. E.; O'Neil, I. A. Synlett 1900, 603–604. (93) (a) Pouliot, M.-F.; Angers, L.; Hamel, J.-D.; Paquin, J.-F. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 988–993. (b) Pouliot, M.-F.; Angers, L.; Hamel, J.-D.; Paquin, J.-F. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 4121–4123.

41

XtalFluor-E,94 a crystalline solid initially developed as a deoxofluorinating agent with

enhanced thermal stability. In particular, we have reported the preparation of 1,3,4-

oxadiazoles from 1,2-diacylhydrazines (Figure 2.1).93a As a potential extension of this

work, we imagined that if formamides (i.e., R1 = H) were used as starting substrate, upon

activation with XtalFluor-E and in the presence of a base, isocyanides would be generated.

Figure 2.1. Activation of amides with [Et2NSF2]BF4 for the synthesis of 1,3,4-oxadiazoles and isocyanides.

Herein, we report the feasibility of this transformation. A wide range of formamides can be

used to produce the corresponding isocyanides in up to 99% yield. In a number of cases, the

crude products showed good purity (generally >80% by NMR) allowing to be used directly

in multi-component reactions.

(94) (a) Beaulieu, F.; Beauregard, L.-P.; Courchesne, G.; Couturier, M.; Laflamme, F.; L’Heureux, A. Org. Lett. 2009, 11, 5050–5053. (b) L’Heureux, A.; Beaulieu, F.; Bennet, C.; Bill, D. R.; Clayton, S.; Laflamme, F.; Mirmehrabi, M.; Tadayon, S.; Tovell, D.; Couturier, M. J. Org. Chem. 2010, 75, 3401–3411.

O

N N

R1 R1

R1 NHR2

O

R1

O

N

R1 = alkyl or arylR2 = NHC(O)R1

This work

[Et2NSF2]BF4(XtalFluor-E)

R1 = HR2 = alkyl or aryl

isocyanides

1,3,4-oxadiazoles

R2

SNEt2

FF

H+

NC R2base

BF4-

42

2.4 RESULTS AND DISCUSSION

We optimized the reaction conditions using 2.1 as the formamide and selected results are

shown in Table 2.1. First, using 1 equiv of XtalFluor-E and Et3N as the base, it was found

that 1.5 equiv of Et3N was optimal (entries 1-3). Other organic bases (entries 4-5) or an

inorganic base (entry 6) were less effective. Using Et3N as the base, other solvents were

examined but all proved less effective than CH2Cl2 (entries 7-10). Using a slight excess of

XtalFluor-E (1.1 equiv) provided almost a quantitative yield (entry 11). Finally, fine-tuning

of the reaction temperature (not shown) revealed that running the transformation at -40 °C

for 1 h provided a cleaner product (less side-products observed by 1H NMR analysis of the

crude product).

Table 2.1. Selected optimization results for the dehydration of formamide 2.1.

Entry Base Solvent Yield (%)a 1 Et3N (1.2 equiv) CH2Cl2 64 2 Et3N (1.5 equiv) CH2Cl2 90 3 Et3N (2.5 equiv) CH2Cl2 92 4 iPr2EtN (1.5 equiv) CH2Cl2 23 5 2,4,6-collidine (1.5 equiv) CH2Cl2 <20b 6 K2CO3 (1.5 equiv) CH2Cl2 0c 7 Et3N (1.5 equiv) THF 41 8 Et3N (1.5 equiv) CH3CN 36 9 Et3N (1.5 equiv) toluene 55

10 Et3N (1.5 equiv) EtOAc 50 11d Et3N (1.5 equiv) CH2Cl2 99

XtalFluor-E (1 equiv)base

solvent (1 M)0 °C, 1 h then rt, 2 h

2.1 2.2NH

H

OMeO

NC

MeO

43

a Determined by 1H NMR analysis of the crude using p-xylene as an internal standard. b Estimated value as spectral interferences prevented a more accurate measurement. c Starting material was recovered. d 1.1 equiv of XtalFluor-E was used.

These optimized conditions were then used to examine the scope of this reaction (Table

2.2). In a number of cases, the crude isocyanide was pure enough so that it could be used

directly in a subsequent transformation (vide infra). In those cases, no further purification

was performed and the estimated NMR purity is indicated in parentheses.95 When the crude

isocyanides showed numerous impurities, purification using flash chromatography was

performed; this often resulted in lower yields due, most likely, to the instability of the

product on silica gel. Hence, a wide range of isocyanides could be generated including ones

derived from aromatic (2.2-2.7), benzylic (2.8-2.9), aliphatic (2.10-2.12) or amino acid-

based formamides (2.13-2.15). Also, these results show that various functional groups

including ether, ester, and protected amines (benzyl, Cbz or Boc) are well tolerated. In the

case of the phenylalanine-based isocyanide (2.13), chiral HPLC analysis showed that

complete racemization occurred when starting from the enantioenriched formamide.96 For

the crude isocyanides with good purity, the crude yield varied between 72% and 99%. For

the isocyanides that required purification, the isolated yields were lower, that is, between

34% and 60%. Surprisingly, for a few formamides (Figure 2.2), no desired product could

be isolated. For N-pentylformamide and N-(4-trifluoromethylphenyl)formamide, complete

degradation was observed. With N-tert-butylformamide, no conversion was observed (even

at higher temperature) and the starting formamide could be fully recovered. Finally, for N-

formylglycine ethyl ester, the major product was not the desired isocyanide, although we

have not been able to isolate and characterize this compound. We suspect an intramolecular

reaction with the activated amide similarly to what has been observed with 1,2-

diacylhydrazines.93a This side-reaction may be slowed down with an α-substituent (c.f.

compounds 2.13-2.14).

(95) The impurities have not been structurally identified, but originate from XtalFluor-E as peaks most likely assigned to the diethyl portion of the reagent can be observed on the crude 1H NMR spectra. (96) Zhu, J.; Wu, X.; Danishefsky, S. J. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 577–579.

44

Table 2.2. Scope of the dehydration of formamides with XtalFluor-E.a

a Crude yield after work-up with purity estimated by 1H NMR analysis in parenthesis. b Isolated yield. c Reaction time was 2 h.

R-NCO

HNH

R

XtalFluor-E (1.1 equiv)Et3N (1.5 equiv)

CH2Cl2 (1 M), -40 ̊ C, 1 h

MeO

NC

2.2; 97% (85%)

O2N

NC

2.3; 47%b

I

NC

2.4; 51%b

NC

2.5; 72% (92%)

CH3

MeO2.8; 99% (94%)

NC

NBn

2.9; 96% (93%)c

NC

2.10; 83% (89%)

MeO2C NC

2.14; 91% (86%)

2.12; 56%bF F

NC

NBoc

NC

FF

2.15; 60%b

2.2 - 2.15

NC

COOEt2.6; 39%b

CN

NCbz

CN

2.11; 95% (93%)

NC

2.7; 34%b

CNOMe

O2.13; 96% (71%)

45

Figure 2.2. Unproductive formamides.

With respect to the reaction mechanism, the formation of isocyanides would most likely

proceed with a mechanism similar to that which occurs for the cyclodehydration of 1,2-

diacylhydrazines (Figure 2.1 and Figure 2.3).93a Hence, nucleophilic attack of the amide

carbonyl group to [Et2NSF2]BF4 at the electrophilic sulfur would generate intermediate

2.16. Lost of HF and diethylaminosulfinyl fluoride97 would lead to the protonated

isocyanide (2.17) that would rapidly generate the isocyanide in the presence of Et3N.

(97) (a) D. H. Brown, K. D. Crosbie, J. I. Darragh, D. S. Ross and D. W. A. Sharp, J. Chem. Soc. A 1970, 914–917. (b) R. Keat, D. S. Ross and D. W. A. Sharp, Spectrochim. Acta 1971, 27A, 2219–2225.

HN H

O

HN H

O

F3C

HN H

O

HN H

OEtO

O

degradation

no reaction major side-reactionobserved

46

Figure 2.3. Mechanistic proposal for the dehydration reaction. The BF4- counter-ion has

been omitted for clarity.

Finally, we explored the possibility of using the crude isocyanides directly in multi-

component reactions. First, Passerini reaction98 using crude isocyanides 2.2, 2.5, 2.8, 2.9,

2.11, or 2.14 with a benzaldehyde and a carboxylic acid provided the corresponding α-

acyloxyamide 2.18-2.25 in moderate to good yield from formamides over two steps (Table

2.3). Using this particular protocol, a simple filtration allows the isolation of the final

product. This reaction is particularly effective with benzylic isocyanides. At this point, no

attempts were made to further improve the yield though additional product may be present

in the filtrate.99 This represents 57-87% per step, which is satisfactory considering the crude

yield and purity of isocyanides and the fact that the Passerini is not a quantitative reaction,

even with pure isocyanide.98

(98) Pirrung, M. C.; Das Sarma, K. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 444–445. (99) For instance, in the case of 2.21, 1H NMR analysis of the filtrate showed the presence of ca. 20% of 2.21 along with numerous impurities.

H

O

S NEt2F

F +

N H

OR

SNEt2

FF

H

+

Et3N

N CR+ -

2.16

N C HR+

NR

H 2.17

47

Table 2.3. Synthesis of α-acyloxyamide using crude isocyanides.a,b

a See Supplementary Material for details on the reaction conditions. b Isolated yield by filtration over two steps.

Then, synthesis of N-formyl amide under conditions reported by Danishefsky100 with crude

isocyanides 2.8 or 2.9 and benzoic acid gave the desired products 2.26 and 2.27 in

moderate yields over two steps (Scheme 2.1).

(100) Li, X.; Danishefsky, D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 5446–5448.

RNH

H

O

crudeisocyanide

RNH

OO

Ar

R1

O

i) XtalFluor-E Et3N CH2Cl2, -40 °C

MeOOC NH

OO Ph

OPh

2.25 (36%)

NH

OO Ph

OPhCbzN

2.24 (39%)

NH

OO Ph

OPhMe

2.19 (34%)

NH

OO Ph

OPh

MeO

2.18 (33%)

ii) work-up H2O, rt

R1CO2HArCHO

NH

OO

Ar

R1

O

2.20; R = H, Ar = Ph, R1 = Ph (50%)2.21; R = OMe, Ar = Ph, R1 = Ph (74%)2.22; R = OMe, Ar = 4-NO2-C6H4, R1 = Ph (74%)2.23; R = OMe, Ar = Ph, R1 = 4-NO2-C6H4 (75%)

R

R-NC

48

Scheme 2.1. Synthesis of N-formyl amides with crude isocyanides.

(a) XtalFluor-E, Et3N, CH2Cl2 (1 M), -40 °C, 1-2 h followed by an aqueous work-up. (b) PhCO2H, CHCl3, 150 °C (MW), 30 min. Yields from products 2.26 and 2.27 are calculated from formamides (over two steps).

Finally, a phenol Ugi-Smiles reaction101 with crude isocyanide 2.8 is also possible albeit in

moderate yield (Scheme 2.2).

Scheme 2.2. Ugi-Smiles with a crude isocyanide.

(a) XtalFluor-E, Et3N, CH2Cl2 (1 M), -40 °C, 1 h followed by an aqueous work-up. (b) CH3CHO, BnNH2, 4-nitrophenol, rt, 16 h. The yield from products 2.28 is calculated from the formamide (over two steps).

Overall, the results obtained for those two multi-component reactions show that the

presence of minor impurities in the isocyanide does not affect significantly the subsequent

(101) El Kaïm, L.; Grimaud, L.; Oble, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 7969–7964.

R

NH

H

O

acrude 2.8 or 2.9

R

N Ph

O

OH

2.26; R = H (53%)2.27; R = OMe (51%)

b

R

NH

H

Oa

crude 2.8

R

NH

O

2.28; R = OMe (35%)

b

Me

N Ph

NO2

49

transformation and suggest that extension to other multi-component reactions may be

possible.

2.5 CONCLUSION

We have reported the synthesis of isocyanides from formamides using XtalFluor-E. A

number of isocyanides can be prepared in up to 99% yield from readily available

formamides. In a number of cases, the crude products showed good purity (generally >80%

by NMR) allowing to be used directly in multi-component reactions.

2.6 ACKNOWLEDGMENTS

This work was supported by the Canada Research Chair Program, the Natural Sciences and

Engineering Research Council of Canada, the Canada Foundation for Innovation, FRQ-NT

Centre in Green Chemistry and Catalysis (CGCC), FRQ-NT Research Network on Protein

Function, Structure and Engineering (PROTEO), OmegaChem and the Université Laval.

OmegaChem is acknowledged for a generous gift of N-t-BOC-4,4-difluoro-(2S)-

aminomethylpyrrolidine benzensulfonate.

2.7 SUPPORTING INFORMATION AVAILABLE

2.7.1 General information

All reactions were carried out under a nitrogen or argon atmosphere with dry solvents under

anhydrous conditions. Unless otherwise noted, all commercial reagents were used without

further purification. Dichloromethane, toluene, tetrahydrofuran and acetonitrile were

purified by using a Vacuum Atmospheres Inc. Solvant Purification System. Thin-layer

chromatography (TLC) analysis of reaction mixtures was performed using Silicyle silica

gel 60Å F254 TLC plates, and visualized under UV or by staining with ceric ammonium

50

molybdate, phosphomolybdic acid or molybdenium blue. Flash column chromatography

was carried out on Silicycle Silica Gel 60 Å, 230 X 400 mesh. 1H, 13C, and 19F NMR

spectra were recorded on a Agilent DD2 500 or a Varian Inova 400 in CDCl3 at ambient

temperature using tetramethylsilane (1H NMR) or residual CHCl3 (1H and 13C NMR) as the

internal standard or CFCl3 (19F NMR) as the external standard. Coupling constants (J) are

measured in hertz (Hz). Multiplicities are reported using the following abbreviations: s =

singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, br = broad resonance. High-

resolution mass spectra were obtained on a LC/MS-TOF Agilent 6210 using electrospray

ionization (ESI). Infrared spectra were recorded on a Thermo Scientific Nicolet 380 FT-IR

spectrometer Melting points were recorded on a Stanford ResearchSystem OptiMelt

capillary melting point apparatus and are uncorrected. The required formamides precursors

were either purchased or synthesized. The purity of the crude isocyanides was estimated by 1H NMR and in all cases, the major impurity seemed to be a derivative of XtalFluor-E (as

evidenced by the presence of CH3CH2 peaks). The purity was estimated by comparing the

integration of one isolated peak of the isocyanide with one peak of the impurity (either CH3

at ca. 1.3 ppm or CH2 at ca. 3.8 ppm), corrected for the number of hydrogens. When other

impurities were also present, their integration was also taken into the account.

2.7.2 Synthesis of the new formamides

1-benzylpiperidine-4-carboxamide. To a stirred suspension of isonipectamide

(5.0 g, 39 mmol) and K2CO3 (10.8 g, 78.0 mmol) in EtOH (210 mL) was added

benzylbromide (5.10 mL, 42.9 mmol) and the mixture was heated under reflux

overnight, cooled to room temperature and filtered. The filtrate was evaporated

under vacuum and H2O was added. The aqueous layer was extracted with CH2Cl2, the

organic layers combined and dried over MgSO4 and filtrated. The solvent was evaporated

under vacuum to give 1-benzylpiperidine-4-carboxamide as a yellowish solid (6.66 g,

78%). mp: 156-159 °C; IR (ATR, ZnSe) ν = 3329, 3151, 2922, 1627, 1494 cm-1; 1H NMR

(500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.33-7.31 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 5.65 (bs, 1H), 5.52 (bs,

1H), 3.51 (s, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.16 (tt, J = 11.8, 4.0 Hz, 1H), 2.01 (td, J = 11.7, 2.5

Hz, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm)

NBn

O NH2

51

178.2, 138.1, 129.1, 128.2, 127.0, 63.1, 53.0, 42.7, 28.8; HRMS-ESI calcd for C13H19N2O

[M+H]+ 219.1492, found 219.1493.

(1-benzylpiperidin-4-yl)methanamine. To a suspension of 1-benzylpiperidine-

4-carboxamide (2.0 g, 9.2 mmol) in dry THF (24 mL) was added slowly to a

solution of LiAlH4 (520 mg, 13.7 mmol) in dry THF (30 mL). The mixture was

stirred under reflux and argon atmosphere for 6 h. After cooling, water was

added at 0 °C, the precipitate was filtered and washed with Et2O. The filtrate was extracted

with Et2O, dried over MgSO4 and the solvent was evaporated under vacuum to give (1-

benzylpiperidin-4-yl)methanamine as an orange solid (1.52 g, 81%). mp: 86-90 °C; IR

(ATR, ZnSe) ν = 3344, 3024, 2933, 1579, 1476 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.31-7.26

(m, 5H), 3.49 (s, 2H), 2.90 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 11.2

Hz, 2H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3) δ (ppm) 138.6, 129.2,

128.1, 126.9, 63.5, 53.7, 48.2, 39.4, 30.0; HRMS-ESI calcd for C13H21N2 [M+H]+

205.1699, found 205.1699.

N-((1-benylpiperidin-4-yl)methyl)formamide. To a solution of (1-

benzylpiperidin-4-yl)methanamine (870 mg, 4.26 mmol) in formic acid (10 mL)

was added ZnCl2 (58 mg, 0.43 mmol). The mixture was stirred at reflux for 24

h. The reaction was dissolved in water and washed with EtOAc. The aqueous

layer was then basified until pH 10 and extracted with EtOAc (3 × 30 mL). The

organic layer dried over MgSO4 and concentrated under vacuum to give crude product. The

residue was purified by chromatography eluting with CH2Cl2/MeOH (9/1) to give N-((1-

benylpiperidin-4-yl)methyl)formamide (448 mg, 45%) as yellow oil. 1H NMR spectra

indicates the presence of rotamers at rt. Rf (CH2Cl2/MeOH: 9/1, SiO2) = 0.5; IR (ATR,

ZnSe) ν = 3277, 2920, 2800, 1659, 1537, 1494 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm)

8.14 (d, J = 1.8 Hz, 0.8H), 7.96 (d, J = 11.9 Hz, 0.2H), 7.36-7.18 (m, 5H), 6.28-6.25 (m,

1H), 3.51 (s, 1.5H), 3.49 (s, 0.5H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 1.6H), 3.06 (t, J = 6.6 Hz, 0.4H),

2.90 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 2H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.52 (qdd, J = 10.5,

NBn

NH2

NBn

HN

H O

52

6.9, 3.8 Hz, 1H), 1.36-1.29 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 164.9, 161.5,

138.0, 137.7, 129.3, 128.2, 127.2, 63.1, 53.1, 47.5, 43.6, 37.3, 35.8, 29.6; HRMS calcd for

C14H21N2O [M+H]+ 233.1648, found 233.1642.

Benzyl 4-(formamidomethyl)piperidine-1-carboxylate. To a solution of N-

((1-benylpiperidin-4-yl)methyl)formamide (940 mg, 4.05 mmol) in MeOH (20

ml) was added 10% Pd/C (94 mg, 10% m/m) and PdCl2 (94 mg, 10% m/m).

The mixture was stirred under hydrogen (20 bars) for 18 h. The reaction was

then filtered on a Celite pad and concentrated under vacuum. The residue was

dissolved in THF/H2O (1:1, 12 mL) followed by addition of benzylchloroformate (575 µl,

4.04 mmol) and NaHCO3 (729 mg, 6.88 mmol). The resulting solution was stirred at room

temperature for 3 h. The reaction was quenched with water and extracted with CH2Cl2. The

organic layer was dried over MgSO4 and concentrated under vacuum. The title compound

was obtained after purification by SiO2 chromatography eluting with EtOAc as an yellow

pale oil (691 mg, 2.50 mmol, 62%). 1H NMR spectra indicates the presence of rotamers at

rt. Rf (EtOAc, SiO2) = 0.2; IR (ATR, ZnSe) ν = 3297, 3056, 2921, 2855, 1661, 1533, 1429

cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.19 (d, J = 1.7 Hz, 0.8H), 8.00 (d, J = 11.9 Hz,

0.3H), 7.37-7.27 (m, 5H), 5.96-5.87 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.21 (bs, 2H), 3.20 (bs, 2H),

2.76 (bs, 2H), 1.72-1.69 (m, 3H), 1.16 (d, J = 13.0 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ

(ppm) 164.8, 161.4, 155.2, 136.8, 128.5, 128.0 (2C), 127.9, 127.8, 67.1, 47.3, 43.7, 43.4,

37.6, 36.2, 29.6; HRMS calcd for C15H21N2O3 [M+H]+ 277.1500, found 277.1544.

N-((4,4-difluorocyclohexyl)methyl)formamide. 4,4-difluorocyclohexane

methylamine hydrochloride (1.0 g, 5.4 mmol) was dissolved in an aqueous

solution of NaHCO3. The aqueous phase was extracted with CH2Cl2, dried over

MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. To the resulting 4,4-

difluorocyclohexane methylamine was added formamide (230 µL, 7.00 mmol).

The solution was stirred for 24 h at 80 °C. The crude product was washed with aq. HCl (2

M), extracted with CH2Cl2, dried over MgSO4 and concentrated under vacuum to obtain the

NCbz

HN

H O

HN

H O

F F

53

desired formamide as a yellow oil (165 mg, 19%). 1H NMR spectra indicates the presence

of rotamers at rt. IR (ATR, ZnSe) ν = 3301, 2939, 2867, 1659, 1538, 1449 cm-1; 1H NMR

(500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.11 (s, 0.8H), 7.94 (d, J = 11.7 Hz, 0.2H), 6.83 (bs, 0.2H),

6.61 (bs, 0.8H), 3.13 (t, J = 6.5 Hz, 1.5H), 3.06 (t, J = 6.6 Hz, 0.5H), 2.06-1.99 (m, 2H),

1.76-1.56 (m, 5H), 1.26-1.21 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 165.3, 161.8,

123.4 (t, J = 239.5 Hz), 123.2 (t, J = 239.5), 46.9 (d, J = 2.9 Hz), 42.8 (d, J = 2.9 Hz), 37.1

(d, J = 1.4 Hz), 35.8 (d, J = 1.3 Hz), 33.0 (d, J = 22.9 Hz), 32.8 (d, J = 22.9 Hz), 26.5 (d, J

= 9.7 Hz), 26.2 (d, J = 9.9 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -101.84 (d, J = 234.4 Hz,

1F), -91.91 (d, J = 236.1 Hz, 1F); HRMS calcd for C8H14F2NO [M+H]+ 178.1038, found

178.1035.

tert-Butyl 3,3-difluoro-4-(formamidomethyl)pyrrolidine-1-carboxylate.

N-Boc-4,4-difluoro-(2S)-aminomethylpyrrolidine benzensulfonate (1.0 g, 2.5

mmol) was dissolved in an aqueous solution of NaHCO3. The aqueous phase

was extracted with CH2Cl2, dried over MgSO4 and the solvent evaporated

under vacuum. To the resulting N-Boc-4,4-difluoro-(2S)-aminomethylpyrrolidine was

added formamide (113 µL, 3.00 mmol). The solution was stirred for 24 h at 80 °C. The

crude product was washed with aq. HCl (2 M), extracted with CH2Cl2, dried over MgSO4

and the solvent evaporated under vacuum to obtain formamide as yellow oil (482 mg,

73%). 1H NMR spectra indicates the presence of rotamers at rt. IR (ATR, ZnSe) ν = 3302,

2978, 1666, 1536, 1393 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.18 (s, 0.8H), 8.0 (d, J

= 11.8 Hz, 0.2H), 7.11 (bs, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H),

3.42-3.41 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (126

MHz, CDCl3) δ (ppm), 161.5, 126.4 (t, J = 247.9 Hz), 81.4, 55.5, 55.4, 53.7, 53.4, 42.8,

37.8, 28.2; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -100.93 (d, J = 243.0 Hz, 1F), -97.75 (d, J =

235.9 Hz, 1F); HRMS calcd for C11H19F2N2O3 [M+H]+ 265.1358, found 265.1365.

NBoc

HN

H O

FF

54

2.7.3 Synthesis of isocyanides

General procedure – To a solution of formamide (1.0 mmol) and Et3N (1.5 mmol) in

CH2Cl2 (1 ml) at -40 °C was added XtalFluor-E (1.1 mmol) portion wise. The resulting

solution was stirred at -40 °C for 1 h. The reaction was quenched with saturated aqueous

solution of Na2CO3 and extracted with CH2Cl2 (2 × 10 mL). The organic layer was washed

with water, dried over MgSO4 and concentrated under vacuum to afford the crude

isocyanide.

1-Isocyano-4-methoxybenzene (2.2). Following the general protocol

on a 1.0 mmol scale, the crude isocyanide was isolated as a brown oil

(197 mg, 97% crude yield, 85% purity by 1H NMR analysis). Spectral

data for 2.2 were identical to those previously reported.91

1-Isocyano-4-nitrobenzene (2.3). Following the general protocol on a

1.0 mmol scale, the isocyanide was isolated as a yellow oil after

purification by flash chromatography using EtOAc/hexane (1/9) as the

eluent (71 mg, 47%). Spectral data for 2.3 were identical to those previously reported.91

1-Iodo-4-isocyanobenzene (2.4). Following the general protocol on a 1.0

mmol scale, the isocyanide was isolated as an orange foam after

purification by flash chromatography using EtOAc/hexane (1/9) as the

eluent (226 mg, 51%). Spectral data for 2.4 were identical to those previously reported.85

1-Isocyano-2-methylbenzene (2.5). Following the general protocol on a 1.0

mmol scale, the crude isocyanide was isolated as an orange oil (100 mg, 72%

crude yield, 92% purity by 1H NMR analysis). IR (ATR, ZnSe) ν = 2927,

MeO

NC

O2N

NC

I

NC

NCCH3

55

2119, 1725, 1633, 1595, 1459 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.21 (m, 4H), 2.45

(s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.6, 134.9, 130.5, 129.2, 126.6, 126.5, 18.6;

HRMS calcd for C8H8N [M+H]+ 118.0633, found 118.0651.

Ethyl 3-isocyanobenzoate (2.6). Following the general protocol on a 1.0

mmol scale, the isocyanide was isolated as a yellow oil after purification

by flash chromatography using EtOAc/hexane (2/8) as the eluent (68 mg,

39%). Spectral data for 2.6 were identical to those previously reported.85

2-Isocyanonaphthalene (2.7). Following the general protocol on a 1.0

mmol scale, the isocyanide was isolated as a brown oil after purification

by flash chromatography using EtOAc/hexane (0.5/9.5) as the eluent (52 mg, 34%).

Spectral data for 2.7 were identical to those previously reported.102

1-(Isocyanomethyl)-4-methoxybenzene (2.8). Following the general

protocol on a 1.0 mmol scale, the crude isocyanide was isolated as a

yellow oil (148 mg, 99% crude yield, 94% purity by 1H NMR analysis). Spectral data for

2.8 were identical to those previously reported.91

(Isocyanomethyl)benzene (2.9). Following the general protocol on a 1.0

mmol scale, the crude isocyanide was isolated as a yellow pale oil (112 mg,

96% crude yield, 93% purity by 1H NMR analysis). Spectral data for 2.9 were identical to

those previously reported.103

(102) Soo, B.; Beebe, J. M.; Jun, Y.; Zhu, X.-Y.; Frisbie, C. D. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 4970–4971. (103) Guirado, A.; Zapata, A.; Gómez, J. L.; Trabalón, L.; Gálvez, J. Tetrahedron 1999, 55, 9631–9640.

NC

COOEt

NC

MeO

NC

NC

56

1-Benzyl-4-(isocyanomethyl)piperidine (2.10). Following the general protocol

on a 1.0 mmol scale, the crude isocyanide was isolated as a yellow oil (178 mg,

83% crude yield, 89% purity by 1H NMR analysis). IR (ATR, ZnSe) ν = 2942,

2149, 1687, 1494, 1450, 1367 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.26 (m,

5H), 3.51 (s, 2H), 3.28 (dt, J = 6.6, 1.6 Hz, 2H), 2.93 (dt, J = 11.8, 2.4 Hz, 2H), 1.98 (td, J

= 11.9, 2.5 Hz , 2H), 1.77 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.37 (qd, J = 12.7, 3.8

Hz, 2H), 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.3, 138.3, 129.1, 128.2, 127.0, 63.1, 52.9, 47.3,

35.8, 29.4; HRMS calcd for C14H19N2 [M+H]+ 215.1548, found 215.1539.

Benzyl 4-(isocyanomethyl)piperidine-1-carboxylate (2.11). Following the

general protocol on a 1.0 mmol scale, the crude isocyanide was isolated as a

yellow oil (247 mg, 95% crude yield, 93% purity by 1H NMR analysis). IR

(ATR, ZnSe) ν = 2938, 2854, 2147, 1690, 1428 cm-1; 1H NMR (500 MHz,

CDCl3) δ 7.37-7.35 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.25 (bs, 2H), 3.30 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.79 (bs,

2H), 1.85-1.76 (m, 3H), 1.28-1.24 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 161.4, 155.1,

136.7, 128.5, 128.0, 127.9, 67.2, 47.0, 43.7, 43.4, 36.2, 35.8, 29.1; HRMS calcd for

C15H19N2O2 [M+H]+ 259.1441, found 260.1431.

1,1-Difluoro-4-(isocyanomethyl)cyclohexane (2.12). Following the general

protocol on a 0.56 mmol scale in 1 mL of CH2Cl2, the isocyanide was isolated as

a colorless oil after purification by flash chromatography using EtOAc/hexane

(1/9) as the eluent (50 mg, 56%). IR (ATR, ZnSe) ν = 2942, 2149, 1450, 1385

cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.31 (dt, J = 6.5, 1.9 Hz, 2H), 2.60-2.14 (m, 2H), 1.91-

1.86 (m, 2H), 1.83- 1.63 (m, 3H), 1.40 (qd, J = 12.7, 3.6 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz,

CDCl3) δ 157.0, 122.8 (t, J = 242.6 Hz), 46.5 (d, J = 3.2 Hz), 35.5, 32.9 (d, J = 23.4 Hz),

32.7 (d, J = 23.4 Hz), 26.2, 26.1; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -102.4 (dt, J = 66.8, 33.8

Hz), -92.6 (d, J = 236.8 Hz); HRMS calcd for C8H12F2N [M+NH4]+ 177.1198, found

177.1222.

NBn

CN

NCbz

CN

F F

NC

57

Methyl 2-isocyano-3-phenylpropanoate (2.13). Following the general


yellow oil (182 mg, 96% crude yield, 71% purity by 1H NMR analysis).

Spectral data for 2.13 were identical to those previously reported.96

Chiral HPLC analysis indicates complete racemization.

Methyl 2-isocyano-3-methylbutanoate (2.14). Following the general


yellow oil (130 mg, 91% crude yield, 86% purity by 1H NMR analysis). Spectral data for

2.14 were identical to those previously reported.91 Based on the result obtained for 2.13, we

assume that 2.14 is also racemic.

tert-Butyl 3,3-difluoro-4-(formamidomethyl)pyrrolidine-1-

carboxylate (2.15). Following the general protocol on a 0.63 mmol scale

in 1 mL of CH2Cl2, the isocyanide was isolated as a yellow oil after

purification by flash chromatography using EtOAc/hexane (1/9) as the eluent (100 mg,

60%). [α]D20 -60.3 (c 1.0, MeOH); IR (ATR, ZnSe) ν = 2979, 2149, 1698, 1394, 1367 cm-1;

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.18 (bs, 1H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 2H), 2.52-

2.43 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158.6, 153.8, 123.4 (t, J = 248.1

Hz), 81.5, 54.1, 44.0, 43.3, 37.3, 37.0, 36.6, 36.4, 28.2; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) -100.1

(m, 2F); HRMS calcd for C11H17F2N2O2 [M+H]+ 247.1253, found 247.1255.

2.7.4 Multi-component reactions

2.7.4.1 Passerini reaction

General procedure98 – A suspension of the crude isonitrile (1.0 mmol), the carboxylic acid

(1.0 mmol) and benzaldehyde (1.0 mmol) in water (20 mL) was stirred at room temperature

CNOMe

O

MeO2C NC

NBoc

NC

FF

58

for 16 h. The precipitate formed during the reaction was recovered by filtration and washed

with ether to give the pure product.

2-((4-methoxyphenyl)amino)-2-oxo-1-phenylethyl

benzoate (2.18). Following the general protocol using the

crude isocyanide 2.2 and benzoic acid, the desired product

was isolated (120 mg, 33% from the formamide). mp: 165-167 °C; IR (ATR, ZnSe) ν =

3295, 1730, 1672, 1560, 1516 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 6.9 Hz, 2H),

7.82 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.45-7.41 (m, 5H), 6.85 (d, J = 9.0

Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.79 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.1, 164.9, 156.8,

135.3, 133.8, 129.9 (2C), 129.2, 129.1, 128.9, 128.7, 127.5, 121.9, 114.2, 76.0, 55.5;

HRMS calcd for C22H20NO4 [M+H]+ 362.1387, found 362.1403.

2-oxo-1-phenyl-2-(o-tolylamino)ethyl benzoate (2.19).

Following the general protocol using the crude isocyanide 2.5 and

benzoic acid, the desired product was isolated (87 mg, 34% from

the formamide). mp: 173-175 °C; IR (ATR, ZnSe) ν = 3293, 3067, 1716, 1662, 1530, 1450

cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87

(s, 1H), 7.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.45-7.43 (m, 3H), 7.21 (dd, J =

7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.19

(s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.3, 164.8, 135.3, 134.8, 133.9, 130.5, 129.8,

129.2, 129.0, 128.7, 128.3, 127.4, 127.0, 125.4, 122.4, 76.2, 17.5; HRMS calcd for

C22H20NO3 [M+H]+ 346.1438, found 346.1451.

2-(benzylamino)-2-oxo-phenylethyl benzoate (2.20).

Following the general protocol using the crude isocyanide 2.9

and benzoic acid, the desired product was isolated (161 mg,

50% from the formamide). mp: 105-108 °C; IR (ATR, ZnSe) ν = 3287, 3029, 1749, 1635,

NH

OO Ph

OPh

MeO

NH

OO Ph

OPhMe

NH

OO

Ph

Ph

O

59

1540 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.64-7.54 (m, 3H),

7.49-7.45 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.23 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.57 (s,

1H), 6.40 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 15.0, 5.9 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 15.0, 5.8 Hz, 1H); 13C

NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.4, 165.1, 137.7, 135.5, 133.7, 129.9, 129.2, 129.1, 128.9,

128.7, 128.7, 127.6, 127.5, 127.4, 76.0, 43.4; HRMS calcd for C22H20NO3 [M+H]+

346.1438, found 346.1445.

2-((4-methoxybenzyl)amino)-2-oxo-1-phenylethyl

benzoate (2.21). Following the general protocol using

the crude isocyanide 2.8 and benzoic acid, the desired

product was isolated (276 mg, 74% from the formamide). mp: 147-151 °C; IR (ATR, ZnSe)

ν = 3322, 1726, 1650, 1528, 1515 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.09 (dd, J = 7.4,

1.4 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz,

2H), 7.42-7.40 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.43 (bs, 1H),

6.38 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 14.7, 5.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 14.7, 5.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.2, 165.0, 159.1, 135.5, 133.7, 129.9, 129.8, 129.2,

129.1, 129.0, 128.8, 128.6, 127.4, 114.1, 76.0, 55.3, 42.9; HRMS calcd for C23H22NO4

[M+H]+ 376.1543, found 375.1551.

2-((4-methoxybenzyl)amino)-1-(4-nitrophenyl)-2-

oxoethyl benzoate (2.22). Following the general

protocol using the crude isocyanide 2.8, benzoic acid and

4-nitrobenzaldehyde, the desired product was isolated

(309 mg, 74% from the formamide). mp: 87-90°C; IR

(ATR, ZnSe) ν = 3276, 3077, 2841, 1729, 1659, 1514 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ

8.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.5

Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.64 (s,

1H), 6.46 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3)

δ 167.0, 164.6, 159.2, 148.1, 142.4, 134.2, 133.6, 130.5, 130.1, 129.8, 129.3, 129.0, 128.8,

NH

OO

Ph

Ph

OMeO

NH

OO Ph

OMeO

NO2

60

128.5, 128.0, 124.3, 114.2, 74.8, 55.3, 43.1; HRMS calcd for C23H21N2O6 [M+H]+

421.1394, found 421.1386.

2-((4-methoxybenzyl)amino)-2-oxo-1-

phenylethyl 4-nitrobenzoate (2.23).

Following the general protocol using the crude

isocyanide 2.8 and 4-nitrobenzoic acid, the desired product was isolated (223 mg, 75%

from the formamide). mp: 144-147 °C; IR (ATR, ZnSe) ν = 3295, 2835, 1748, 1661, 1528

cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 (q, J = 8.8 Hz, 4H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.48-7.37

(m, 3H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.19 (t, J = 5.9 Hz,

1H), 4.47 (dd, J = 14.7, 5.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 14.7, 5.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H); 13C

NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.5, 163.6, 159.1, 150.8, 134.7, 134.6, 131.0, 129.6, 129.5,

129.1, 129.0, 127.7, 123.7, 114.1, 76.8, 55.3, 43.1; HRMS calcd for C23H21N2O6 [M+H]+

421.1394, found 421.1403.

Benzyl 4-((2-(benzoyloxy)-2-phenylacetamido)methyl)

piperidine-1-carboxylate (2.24). Following the general

protocol using the crude isocyanide 2.11 and benzoic acid,

the desired product was isolated (153 mg, 39% from the formamide). mp: 99 °C (dec); IR

(ATR, ZnSe) ν = 3317, 2858, 1730, 1665, 1584 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17-

7.98 (m, 2H), 7.73-7.14 (m, 13H), 6.32 (s, 1H), 6.28 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.18

(bs, 2H), 3.21 (bs, 2H), 2.73 (bs, 2H), 1.69 (m, 3H), 1.12 (bs, 2H); 13C NMR (126 MHz,

CDCl3) δ 168.6, 165.0, 155.2, 136.8, 135.4, 133.8, 129.8, 129.1, 128.9, 128.7, 128.5, 128.0,

127.8, 127.2, 76.0, 67.0, 44.7, 43.7, 36.2, 29.6; HRMS calcd for C29H30N2O5 [M+H]+

487.2227, found 487.2238.

NH

OO

Ph OMeO

NO2

NH

OO Ph

OPhCbzN

61

2-((1-methoxy-3-methyl-1-oxobutan-2yl)amino)-2-oxo-1-

phenylethyl benzoate (2.25). Following the general protocol

using the crude isocyanide 2.14 and benzoic acid, the desired

product was isolated (120 mg, 36% from the formamide). mp 142 °C (dec); IR (ATR,

ZnSe) ν = 3271, 2961, 1740, 1661, 1661, 1603, 1567 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3,

mixture of rotamers) δ 8.19-8.07 (m, 2H), 7.68-7.54 (m, 3H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.40 (m,

3H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 0.75H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 0.35H), 6.38 (s, 0.30H), 6.35 (s,

0.70H), 4.61 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 0.70H), 3.72 (s, 2.3H), 2.22 (m, 1H), 0.93

(dd, J = 6.9, 3.5 Hz, 4H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (126

MHz, CDCl3, mixture of rotamers) δ 172.2, 172.0, 168.3, 165.0, 164.8, 135.5, 135.3, 133.7,

133.6, 129.8, 129.2, 129.1, 128.8, 128.7, 128.4, 127.5, 127.2, 76.1, 76.0, 56.9, 56.8, 52.3,

52.2, 31.8, 31.6, 18.9, 17.7, 17.4; HRMS calcd for C21H23NO5 [M+ H]+ 370.1649, found

370.1646.

2.7.4.2 Synthesis of N-formyl amides

General procedure100 – To a solution of crude isonitrile in CHCl3 (1 mL) was added

benzoic acid (1.0 equiv) under argon. The reaction mixture was heated to 150 °C in

microwave oven for 1 h and then applied onto flash chromatography column

(EtOAc/Hexane, 1/5) to afford the desired compound.

N-benzyl-N-formylbenzamide (2.26). Following the general protocol

on a 0.56 mmol scale using the crude isocyanide 2.9 the desired

product was isolated as yellow pale solid after purification by flash

chromatography (88 mg, 53% yield from the formamide). mp: 63-67 °C; IR (ATR, ZnSe) ν

= 1715, 1658, 1446 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 7.63-7.42 (m, 7H),

7.38-7.26 (m, 3H), 5.08 (s, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.1, 164.1, 136.6, 133.5,

132.3, 130.2, 129.0, 128.8, 128.7, 128.6, 127.7, 43.8; HRMS calcd for C15H14NO2 [M+H]+

240.1019, found 240.1008.

MeOOC NH

OO Ph

OPh

N Ph

O

OH

62

N-formyl-N-(4-methoxybenzyl)benzamide (2.27). Following

the general protocol on a 1.0 mmol scale using the crude

isocyanide 2.8 the desired product was isolated as yellow foam

after purification by flash chromatography (100 mg, 51% yield from the formamide). IR

(ATR, ZnSe) ν = 2962, 2938, 1655, 1509 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H),

7.59-7.52 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H),

5.00 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.2, 164.1, 159.1, 133.6, 132.2,

130.4, 128.9, 128.9, 128.8, 113.9, 55.2, 43.2; HRMS calcd for C16H15NO3Na [M+Na]+

292.0944, found 292.0949.

2.7.4.3 Ugi-Smiles reaction101

2-(benzyl(4-nitrophenyl)amino)-N-(4-

methoxybenzyl)propanamide (2.28). To a solution of

the crude isocyanide 2.8 (1.0 mmol) in methanol (1 mL)

were successively added acetaldehyde (1.0 mmol),

benzylamine (1.0 mmol) and 4-nitrophenol (1.0 mmol)

under an inert atmosphere. The resulting mixture was

stirred at room temperature for 16 h. The solvent was evaporated and the crude product was

purified by flash chromatography column (EtOAc/Hexane, 3/7) to give compound 2.28

(147 mg, 35% yield from the formamide) as a yellow foam. IR (ATR, ZnSe) ν = 3299,

2916, 1650, 1592, 1507 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.36-

7.23 (m, 3H), 7.16 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H),

6.66 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.52 (q, J = 7.1

Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 14.5, 5.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 14.5, 5.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.55

(d, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.9, 159.0, 152.9, 138.4, 137.0,

129.8, 129.1, 129.0, 127.6, 126.2, 125.9, 114.0, 112.5, 59.1, 55.3, 51.9, 43.2, 14.9; HRMS

calcd for C24H26N3O4 [M+H]+ 420.1918, found 420.1931.

MeO

N Ph

O

OH

MeO

NH

O

Me

N Ph

NO2

63

CHAPITRE 3

Synthèse de nitriles à partir d’aldoximes

et d’amides primaires en utilisant le XtalFluor-E

Synthesis of Nitriles from Aldoximes

and Primary Amides Using XtalFluor-E

Massaba Keita, Mathilde Vandamme, Jean-François Paquin*

CCVC, PROTEO, Département de chimie, Université Laval,

1045 avenue de la Médecine, Québec, Québec, Canada, G1V 0A6


Reproduit à partir de Synthesis 2015, 47, 3758–3766.

64

3.1 RÉSUMÉ

La réaction de déshydratation d’aldoximes et d’amides pour la synthèse de nitriles en

utilisant [Et2NSF2]BF4 (XtalFluor-E) est décrite. D’une manière générale, la réaction se

déroule rapidement (normalement <1 h) à température ambiante dans un solvant

respectueux de l’environnement (AcOEt) et avec seulement un léger excès d’agent

déshydratant (1,1 équiv). Une large gamme de nitriles peut être ainsi préparée, incluant des

produits chiraux non racémiques. De plus, dans certains cas, une purification

supplémentaire du nitrile après le traitement de la réaction n’a pas été requise.

3.2 ABSTRACT

The dehydration reaction of aldoximes and amides for the synthesis of nitriles using

[Et2NSF2]BF4 (XtalFluor-E) is described. Overall, the reaction proceeds rapidly (normally

<1 h) at room temperature in an environmentally–benign solvent (EtOAc) with only a slight

excess of the dehydrating agent (1.1 equiv). A broad scope of nitriles can be prepared,

including chiral nonracemic ones. In addition, in a number of cases, further purification of

the nitrile after the workup was not required.

26 examplesup to 99% yield

N

HR

OHO

NH2Ror

EtOAc, rt, 1 h

XtalFluor-EEt3N

R C N

• Fast reaction under mild conditions;• Environmentally-benign solvent;• Only 1.1 equiv of XtalFluor-E required; • Broad substrate scope (including chiral non-racemic precursors)

65

3.3 INTRODUCTION

Nitriles are key building-blocks in organic synthesis.104 In addition, a number of

pharmaceuticals or natural products contain this functional group.105,106 Due to their

importance, numerous approaches have been published recently.107 Nonetheless, the main

synthetic route remains arguably the dehydration of a suitable precursor. To that effect,

numerous protocols have been reported over the past years using either aldoximes108 or

primary amides109 as starting materials. However, most of these suffer from one or multiple

(104) Selected reviews/books on the use of nitrile-containing molecules in organic synthesis, see (a) Enders, D.; Shilvock, J. P. Chem. Soc. Rev. 2000, 29, 359–373. (b) Three carbon-heteroatom bonds: nitriles, isocyanides and derivatives; Shun’ichi, M., Ed.; Georg Thieme Verlag, 2004. (c) Ronald, M. R. Nitriles. In Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology (5th Edition); Othmer K., Ed.; Hoboken, N.J. 2006; Vol. 17, pp 227. (d) Otto, N.; Opatz, T. Chem. Eur. J. 2014, 20, 13064–13077. (105) Review: Fleming, F. F.; Yao, L.; Ravikumar, P. C.; Funk, L.; Shook, B. C. J. Med. Chem. 2010, 53, 7902–7917. (106) Review: Fleming, F. F. Nat. Prod. Rep. 1999, 16, 597–606. (107) For other recent selected approaches to nitriles, see (a) Laulhé, S.; Gori, S. S.; Nantz, M. H. J. Org. Chem. 2012, 77, 9334–9337. (b) Tseng, K.-N. T.; Rizzi, A. M.; Szymczak, N. K. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 16352–16355. (c) Powell, K. J.; Han, L.-C.; Sharma, P.; Moses, J. E. Org. Lett. 2014, 16, 2158–2161. (d) Nagase, Y.; Sugiyama, T.; Nomiyama, S.; Yonekura, K.; Tsuchimoto, T. Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 347–352. (e) Cohen, D. T.; Buchwald, S. L. Org. Lett. 2015, 17, 202–205. (f) Lindsay-Scott, P. J.; Clarke, A.; Richardson, J. Org. Lett. 2015, 17, 476–479. (g) Wang, Y.-F.; Qiu, J.; Kong, D.; Gao, Y.; Lu, F.; Karmaker, P. G.; Chen, F.-X. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 365–368. (108) For recent selected approaches to nitriles from aldoximes, see (a) Yamaguchi, K.; Fujiwara, H.; Ogasawara, Y.; Kotani, M.; Mizuno, N. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 3922–3925. (b) Campbell, J. A.; McDougald, G.; McNab, H.; Rees, L. V. C.; Tyas, R. G. Synthesis 2007, 3179–3184. (c) Saha, D.; Saha, A.; Ranu, B. C. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 6088–6091. (d) Singh, M. K.; Lakshman, M. K. J. Org. Chem. 2009, 74, 3079–3084. (e) Jiang, N.; Ragauskas, A. J. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4479–4481. (f) Augustine, J. K.; Kumar, R.; Bombrun, A.; Mandal, A. B. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 1074–1077. (g) Kalkhambkar, R. G.; Bunge, S. D.; Laali, K. K. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 5184–5187. (h) Denton, R. M.; An, J.; Lindovska, P.; Lewis, W. Tetrahedron Lett. 2012, 68, 2899–2905. (i) Tambara, K.; Pantoş, G. D. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 2466–2472. (j) Rai, A.; Yadav, L. D. S. Eur. J. Org. Chem. 2013, 1889–1893. (k) Yadav, A. K.; Srivastava, V. P.; Yadav, L. D. S. RSC Adv. 2014, 4, 4181–4186. (l) Metzner, R.; Okazaki, S.; Asano, Y.; Gröger, H. ChemCatChem 2014, 6, 3105–3109. (m) Song, Y.; Shen, D.; Zhang, Q.; Chen, B.; Xu, G. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 639–641. (n) Yu, L.; Li, H.; Zhang, X.; Ye, J.; Liu, J.; Xu, Q.; Lautens, M. Org. Lett. 2014, 16, 1346–1349. (109) For recent selected approaches to nitriles from primary amides, in addition to references 108b,j,k, see (a) Maffioli, S. I.; Marzorati, E.; Marazzi, A. Org. Lett. 2005, 7, 5237–5239. (b) Kuo, C.-W.; Zhu, J.-L.; Wu, J.-D.; Chu, C.-M.; Yao, C.-F.; Shia, K.-S. Chem. Commun. 2007, 301–303. (c) Hanada, S.; Motoyama, Y.; Nagashima, H. Eur. J. Org. Chem. 2008, 4097–4100. (d) Zhou, S.; Junge, K.; Addis, D.; Das, S.; Beller, M. Org. Lett. 2009, 11, 2461–2464. (e) Zhou, S.; Addis, D.; Das, S.; Junge, K.; Beller, M. Chem. Commun. 2009, 4883–4885. (f) Sueoka, S.; Mitsudome, T.; Mizugaki, T.; Jitsukawa, K.; Kaneda, K. Chem. Commun. 2010, 8243–8245. (g) Enthaler, S.; Weidauer, M. Catal. Lett. 2011, 141, 1079–1085. (h) Enthaler, S. Chem. Eur. J. 2011, 9316–9319. (i) Enthaler, S. Eur. J. Org. Chem. 2011, 4760–4763. (j) Enthaler, S.; Inoue, S. Chem.

66

drawbacks including high temperature and/or the use of an excess of the dehydration

reagent (>2 equiv). Finally, only a few methods are mild enough to allow the synthesis of

chiral nonracemic nitriles.110

We have recently reported the use of diethylaminodifluorosulfinium tetrafluoroborate

([Et2NSF2]BF4), XtalFluor-E,111 a crystalline solid initially developed as a

deoxofluorinating agent with enhanced thermal stability, for the synthesis of various

isocyanides through the dehydration of formamides.112 We envisioned that if primary

amides or aldoximes were used as the starting substrate instead, upon activation with

XtalFluor-E and in the presence of a base, nitriles would be obtained (Figure 3.1). Herein,

we report this transformation. Overall, the reaction proceeds rapidly at room temperature in

an environmentally–benign solvent with only a slight excess of the dehydrating agent. In a

number of cases, further purification of the nitrile after the workup is not necessary.

Finally, this method has a large scope, allowing the synthesis of aromatic, vinylic, aliphatic,

and benzylic nitriles including chiral nonracemic ones and tolerates typical oxygen or

nitrogen protecting groups.

Asian J. 2012, 169–175. (k) Itagaki, S.; Kamata, K.; Yamaguchi, K.; Mizuno, N. ChemCatChem 2013, 1725–1728. (110) For selected examples of chiral nonracemic nitriles obtained from dehydration, see (a) Claremon, D. A.; Phillips, B. T. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2155–2158. (b) Spero, D. M.; Kapadia, S. R. J. Org. Chem. 1996, 61, 7398–7401. (c) Maetz, P.; Rodriguez, M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4221–4222. (d) Bose, D. S.; Jayalakshmi, B. Synthesis 1999, 64–65. (e) Bose, D. S.; Jayalakshmi, B. J. Org. Chem. 1999, 64, 1713–1714. (f) Bose, D. S.; Sunder, K. S. Synth. Commun. 1999, 29, 4235–4239. (g) Bose, D. S.; Jayalakshmi, B.; Goud, P. R. Synthesis 1999, 1724–1726. (h) Bose, D. S.; Kumar, K. K. Synth. Commun. 2000, 30, 3047–3052. (i) Bose, D. S.; Narsaiah, A. V. Synthesis 2001, 373–375. (j) Nakajima, N.; Saito, M.; Ubukata, M. Tetrahedron 2002, 58, 3561–3577. (k) Beaufort-Droal, V.; Pereira, E.; Théry, V.; Aitken, D. J. Tetrahedron 2006, 62, 11948–11954. (l) Tka, N.; Kraïem, J.; Ben Hassine, B. Synth. Commun. 2013, 43, 735–743. (111) (a) Beaulieu, F.; Beauregard, L.-P.; Courchesne, G.; Couturier, M.; Laflamme, F.; L’Heureux, A. Org. Lett. 2009, 11, 5050–5053. (b) L’Heureux, A.; Beaulieu, F.; Bennet, C.; Bill, D. R.; Clayton, S.; Laflamme, F.; Mirmehrabi, M.; Tadayon, S.; Tovell, D.; Couturier, M. J. Org. Chem. 2010, 75, 3401–3411. (c) Mahé, O.; L'Heureux, A.; Couturier, M.; Bennett, C.; Clayton, S.; Tovell, D.; Beaulieu, F.; Paquin, J.-F. J. Fluorine Chem. 2013, 153, 57–60. (112) Keita, M.; Vandamme, M.; Mahé, O.; Paquin, J.-F. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 461–464.

67

Figure 3.1. Activation of amides and aldoximes with XtalFluor-E for the synthesis of nitriles.


The initial tests were performed using aldoxime 3.1, derived from hydrocinnamaldehyde,

using the conditions developed for the synthesis of isocyanides (Scheme 3.1).112

Gratifyingly, performing the reaction at room temperature instead of -40 °C provided

within one hour reaction time, the desired nitrile 3.2 in 95% yield. At this point, since

CH2Cl2 has been identified as an undesirable solvent by various pharmaceutical solvent

selection guides,113 EtOAc was chosen as the optimal solvent. The use of the corresponding

primary amide, 3.3, provided, under the same reaction conditions, the nitrile 3.2 in 74%

(113) (a) Alfonsi, K.; Colberg, J.; Dunn, P. J.; Fevig, T.; Jennings, S.; Johnson, T. A.; Kleine, H. P.; Knight, C.; Nagy, M. A.; Perry, D. A.; Stefaniak, M. Green Chem. 2008, 10, 31–36. (b) Henderson, R. K.; Jiménez-González, C.; Constable, D. J. C.; Alston, S. R.; Inglis, G. G. A.; Fisher, G.; Sherwood, J.; Binks, S. P.; Curzons, A. D. Green Chem. 2011, 13, 854–862. (c) Prat, D.; Pardigon, O.; Flemming, H.-W.; Letestu, S.; Ducandas, V.; Isnard, P.; Guntrum, E.; Senac, T.; Ruisseau, S.; Cruciani, P.; Hosek, P. Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 1517–1525.

R1 NHR2

O

R1

O

N

This work[Et2NSF2]BF4(XtalFluor-E)

R1 = HR2 = alkyl or aryl

isocyanides

R2

SNEt2

FF

H+

NC R2base

BF4-

R1 = alkyl or arylR2 = H

C NR1

nitriles

R1

N XtalFluor-EOH

H R1

NO

H

SNEt2

F F- HBF4

amides

aldoximes

base

+-

68

yield (Scheme 3.1). A better yield of 90% could be obtained in CH2Cl2. Nonetheless,

EtOAc was kept as the solvent for the rest of the studies.

Scheme 3.1. Initial results for the dehydration of 3.1 and 3.3 using XtalFluor-E.

a Reaction was performed on 6.7 mmol scale (i.e., 1.0 g) of 3.1.

Nearly identical results being obtained from both starting materials, we proceeded to study

the scope of this reaction in a comparative fashion to identify the strengths and weaknesses

of each precursor (i.e., aldoximes vs primary amides) for the various classes of substrates.

First, we examined the synthesis of aromatic nitriles (Scheme 3.2). The reaction proceeded

well with both aldoximes and primary amides, though the yields were always better for the

former (6-42% higher). Higher nucleophilicity of the aldoxime oxygen (not conjugated

with the aromatic ring) as opposed to the amide which is conjugated with the aromatic ring

may account for the difference of reactivity in some cases. Overall, both electron-

withdrawing and electron-donating groups were tolerated regardless of their position.

Interestingly, a free phenol was tolerated and nitrile 3.6i was obtained in 60% from the

corresponding aldoxime. In this case, the reaction of the primary amide provided a complex

mixture of products as shown by NMR analysis of the crude mixture. We hypothesized that

CNXtalFluor-E (1.1 equiv)

Et3N (1.5 equiv)

solvent (1 M), rt, 1 h3.1 3.2

CH2Cl2tolueneEtOAc

95%98%

99% (87%)a

NOH

H

NH2


EtOAc (1 M), rt, 1 h3.3

3.2 (74%)

O

From aldoxime 3.1

From amide 3.3

69

the phenol competes with the less nucleophilic amide for the XtalFluor-E reagent, thus

leading to undesirable products. In the case of the more nucleophilic aldoxime, this

pathway does not compete. Finally, 3-cyanopyridine (3.6j), a heterocyclic nitrile, was

obtained from both precursors, although more efficiently from the aldoxime (87% vs 47%

from the amide). Practically, while most of the nitriles generated from primary amides

required purification by flash chromatography, the majority of the ones generated from the

aldoximes did not.

Scheme 3.2. Synthesis of aromatic nitriles (3.6) from aldoximes (3.4) or primary amides (3.5).


Et3N (1.5 equiv)

EtOAc (1 M), rt, 1 h

3.4a-j 3.6a-j

XR

XR

XR

NH2

ONOH

3.5a-j

orH

CN

3.6a; 87% (from 3.4a) 81% (from 3.5a)

CN CN

I

CN

MeO

CN

MeO2C

CNF3C

CF3

CN

O2N

CN

OPh

CN

HO N

CN

3.6b; 99% (from 3.4b) 61%b (from 3.5b)

3.6c; 99% (from 3.4c) 74% (from 3.5c)

3.6d; 85% (from 3.4d) 65% (from 3.5d)

3.6e; 97% (from 3.4e) 72% (from 3.5e)

3.6f; 86% (from 3.4f) -%c (from 3.5f)

3.6g; 95% (from 3.4g) 55% (from 3.5g)

3.6h; 97% (from 3.4h) 61%d (from 3.5h)

3.6i; 60% (from 3.4i) 6%e (from 3.5i)

3.6j; 87% (from 3.4j) 45% (from 3.5j)

70

a The reaction was run in toluene for 4 h. b The yield could not be determined as the desired product co-eluted with an unidentified side-product. Overlaps in the NMR spectrum prevented the estimation of an NMR yield. c The reaction time was 5 h. d The crude 1H NMR spectrum shows multiple unidentified products.

The synthesis of a vinylic nitrile, 3.9, proceeded both from the aldoxime (3.7) or the

primary amide (3.8), but a higher yield was observed with the former (Scheme 3.3). Here

again, the reaction could be performed on a larger scale (13.6 mmol of 3.8) with a similar

result.

Scheme 3.3. Synthesis of vinylic nitrile 3.9 from cinnamic acid derivatives 3.7 and 3.8.

a Reaction was performed on 13.6 mmol scale (i.e, 2.0 g) of 3.8.

We then turned our attention to the synthesis of aliphatic nitriles (Scheme 3.4). In this

series, the difference of reactivity between both precursors is less obvious. For instance, the

synthesis of caprylonitrile (3.12a) and glutaronitrile (3.12b) proceeded well from the

aldoximes, but poorly from the amides. On the other hand, better yields were obtained from

the amides for some nitriles (e.g., 3.12d, 3.12f, 3.12g). Benzylic nitriles 3.12c-d can be

prepared from both precursors although in the case of the nitro-containing precursors, the

crude NMR spectrum shows multiple non-identified products. Acid-labile alcohol

protecting groups such as TBS or MOM are well tolerated. Finally, a series of protected

piperidines were tested and showed that benzyl, Cbz and Boc protecting groups are all

tolerated under those reaction conditions.


Et3N (1.5 equiv)


3.7; R = CH=NOH3.8; R = C(O)NH2

3.9; 84% (from 3.7) 62% and 69%a (from 3.8)

R

71

Scheme 3.4. Synthesis of aliphatic nitriles from aldoximes (3.10) or primary amides (3.11).

a The crude 1H NMR spectrum shows multiple unidentified products. b Crude yield.

Considering the challenge that represents the synthesis of chiral nonracemic aliphatic

nitriles,110 we then investigated, whether or not, this methodology could be applied for their

preparation. We initially considered the use of aldoximes derived from L-valine or L-

phenylalanine. Unfortunately, under our conditions, none of them provided the desired

nitriles and a complex mixture was obtained in both cases. Unexpectedly, but fortunately,

the use of primary amides derived from L-valine (3.13) or L-phenylalanine (3.14) as the

precursor allowed for the synthesis of the corresponding nitriles (Scheme 3.5).114,115 In all

(114) For other examples of the synthesis of 3.16 from 3.13, see (a) Nakajima, N.; Ubukata, M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2099–2102. (b) Nakajima, N.; Saito, M.; Ubukata, M. Tetrahedron 2002, 58, 3561–3577. (c) Hoang, C. T.; Bouillère, F.; Johannesen, S.; Zulauf, A.; Panel, C.; Pouilhès, A.; Gori, D.; Alezra. V.; Kouklovsky, C. J. Org. Chem. 2009, 74, 4177–4187. (115) For other examples of the synthesis of 3.17 from 3.14, see ref. 114c and (a) Hoang, C. T.; Alezra, V.; Guillot, R.; Kouklovsky, C. Org. Lett. 2007, 9, 2521–2524. (b) Sureshbabu, V. V.; Naik, S. A.; Hemanta, H.



3.10a-j 3.12a-j

RR NH2

ONOH

3.11a-j

or R CNH

CN NC CNCN CN

MeO

CN

O2N

RO CN

2 NR

CN

3.12a; 82% (from 3.10a) 19%b (from 3.11a)

3.12b; 88% (from 3.10b) tracesb (from 3.11b)

3.12c; 52% (from 3.10c) 54% (from 3.11c)

3.12d; 90% (from 3.10d) 98% (from 3.11d)

3.12e; tracesb (from 3.10e) tracesb (from 3.11e)

3.12f (R = TBS); 65% (from 3.10f) 73% (from 3.11f)

3.12g (R = MOM); 72%c (from 3.10g) 98%c (from 3.11g)

3.12h (R = Bn); 80% (from 3.10h) 85% (from 3.11h)

3.12i (R = Cbz); 88% (from 3.10i) 63% (from 3.11i)

3.12j (R = Boc); 99% (from 3.10j) 98% (from 3.11j)

72

cases, no erosion of the enantiomeric purity was observed by chiral HPLC analyses. The

reaction was also possible with the threonine-derived amide 3.15, although in this case the

use of CH2Cl2 as the solvent was required to obtain the nitrile 3.18 in good yield.

Interestingly, some of these nitriles have been used as synthetic precursors for various

value-added products.115,116

Scheme 3.5. Synthesis of chiral nonracemic nitriles from primary amides derived from protected amino acids.

a Reaction was performed in CH2Cl2 for 2 h instead.

The synthesis of chiral nitriles was then extended to L-mandelic acid and L-lactic acid

derivatives (Scheme 3.6). The desired nitriles 3.21117 and 3.24118,119,120 were obtained in

moderate to excellent yields (38-99%) from both precursors. Again, in all cases, no erosion

of the enantiomeric purity was observed by chiral HPLC analyses.

P.; Narendra, N.; Das, U.; Row, N. G. J. Org. Chem. 2009, 74, 5260–5266. (c) Delacroix, S.; Bonnet, J.-P.; Courty, M.; Postel, D.; Van Nhien, A. N. Carbohydr. Res. 2013, 381, 12–18. (116) Demko, Z. P.; Sharpless, B. K. Org. Lett. 2002, 4, 2525–2527. (117) For another exemple of the synthesis of 3.21 from 3.19, see Singh, B.; Gupta, P.; Chaubey, A.; Parshad, R.; Sharma, S.; Taneja, S. C. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 2579–2588. (118) For the synthesis of 3.24 via the dehydration of tert-butanesulfinyl imines, see Tanuwidjaja, J.; Peltier, H. M.; Lewis, J. C.; Schenkel, L. B.; Ellman, J. A. Synthesis 2007, 3385–3389. (119) For a chiral Brønsted acid-mediated vinyl ether hydrocyanationenantio approach to 3.26, see Lu, C.; Su, X.; Floreancig, P. E. J Org. Chem. 2013, 78, 9366–9376. (120) For examples of application of 3.24 in organic synthesis, see (a) Charette, A. B.; Gagnon, A.; Janes, M.; Mellon, C. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5147–5150. (b) Tanaka, R.; Yuza, A.; Watai, Y.; Suzuki, D.; Takayama, Y.; Sato, F.; Urabe, H. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 7774–7780.

CbzHN

R

O XtalFluor-E (1.1 equiv)Et3N (1.5 equiv)


CbzHN

R

CN

3.13; R = i-Pr3.14; R = Bn3.15; R = (R)-CH(OCH3)CH3

3.16; R = i-Pr (51%, >99% ee)3.17; R = Bn (70%, >99% ee)3.18; R = (R)-CH(OCH3)CH3 (62%, >99% ee)a

NH2

73

Scheme 3.6. Synthesis of chiral nonracemic nitriles from L-mandelic acid and L-lactic acid and derivatives.

3.5 CONCLUSION

In conclusion, we have described the dehydration reaction of aldoximes and amides for the

synthesis of nitriles using XtalFluor-E. The reaction proceeds normally within 1 h at room

temperature in EtOAc, an environmentally–benign solvent, with only a slight excess of the

dehydrating agent. In a number of cases, further purification of the nitrile after the workup

is not necessary. Finally, this method has a large scope, allowing the synthesis of aromatic,

vinylic, aliphatic, and benzylic nitriles including chiral nonracemic ones and tolerates

standard oxygen or nitrogen protecting groups.

3.6 ACKNOWLEDGMENTS

This work was supported by the Canada Research Chair Program, the Natural Sciences and

Engineering Research Council of Canada, the Canada Foundation for Innovation, Fonds de

recherche du Québec – Nature et technologies, OmegaChem and the Université Laval.

OMe

R

OMe

CN

3.19; R = CH=NOH3.20; R = C(O)NH2

3.21 (60%, >99% ee from 3.19) (57%, >99% ee from 3.20)

Me

OBn

R



3.22; R = CH=NOH3.23; R = C(O)NH2

3.24 (38%, >99% ee from 3.22) (99%, >99% ee from 3.23)

Me

OBn

CN

74



All reactions were carried out under an argon atmosphere with dry solvents under

anhydrous conditions. Unless otherwise noted, all commercial reagents were used without

further purification. Thin-layer chromatography (TLC) analysis of reaction mixtures was

visualized under UV (λ = 254 nm) or by staining with a KMnO4 solution followed by

heating. 1H, 13C and 19F spectra were respectively recorded at 500, 125 and 470 MHz using

CDCl3 or DMSO-d6 as the solvent at ambient temperature using tetramethylsilane (1H and 13C NMR) or residual solvent (1H and 13C NMR) as the internal standards and CFCl3 (19F

NMR) as the external standard. Coupling constants (J) are measured in hertz (Hz).

Multiplicities are reported using the following abbreviations: s = singlet, d = doublet, t =

triplet, q = quartet, m = multiplet, br = broad resonance. Coupling constants J (Hz) were

taken directly from the spectra and are not averaged. High-resolution mass spectra were

obtained using electrospray ionization (ESI) on a time-of-flight (TOF) spectrometer.

Melting points were obtained on a melting point apparatus with open capillary tubes and

are uncorrected. IR spectra were measured on a FT-IR spectrometer. Optical rotation was

recorded on a digital polarimeter with a sodium lamp at ambient temperature. Amides 3.5c,

3.5d, 3.5f, 3.5g, 3.5i, 3.5j, 3.8, and 3.11d were obtained from commercial sources and used

as received.

3.7.2 Synthesis of aldoximes

General procedure – To a solution of the aldehyde in CH2Cl2 (0.2 M) was added

hydroxylamine hydrochloride (2.0 equiv) and triethylamine (4.2 equiv) and the mixture was

stirred at room temperature for 16 h. The reaction was quenched with sat. aq. NaHCO3 and

extracted with CH2Cl2. The organic layer was washed with HCl (1 M), dried over MgSO4

and concentrated to give the crude aldoxime, which was purified by flash chromatography.

The known aldoximes 3.1,121 3.4a,108i 3.4b,122 3.4c,123 3.4d,121 3.4e,124 3.4f,125 3.4g,121

(121) Minakata, S.; Okumura, S.; Nagamachi, T.; Takeda, Y. Org. Lett. 2011, 13, 2966–2969.

75

3.4h,126 3.4i,127 3.4j,123 3.7,128 3.10a,128 3.10b,129 3.10c,121 3.10d,130 3.10e,130 3.10f,131

3.10j,108i 3.19,132 were synthesized following the general procedure described above.

5-(Methoxymethoxy)pentanal oxime (3.10g). To a mixture of

methyl 5-hydroxypentanoate133 (2.0 g, 15.1 mmol, 1.0 equiv) and

diisopropylethylamine (7.90 mL, 45.3 mmol, 3.0 equiv) in CH2Cl2

(15 mL) at 0 °C was added chloromethyl methyl ether (3.4 mL, 45.3 mmol, 3 equiv). The

reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h, diluted with ether, washed with

H2O, sat. aq. NH4Cl solution, brine, dried over Na2SO4, and concentrated to afford methyl

5-(methoxymethoxy)pentanoate (2.46 g, 92%) as a yellow oil. IR (ATR, ZnSe) ν = 2949,

1736, 1437, 1358 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.61 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.54 (t, J

= 7.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.63-1.61 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ = 173.9, 96.4, 67.2, 55.1, 51.5, 33.7, 29.1, 21.7; HRMS-ESI

calcd for C13H19N2O [M+H]+ 219.1492, found 219.1493.

To a solution of methyl 5-(methoxymethoxy)pentanoate (1.0 g, 5.6 mmol, 1.0 equiv) in

CH2Cl2 (10 mL) at -78 °C was added dropwise DIBAl-H (8.4 mL, 1.5 equiv, 1 M in

toluene). The resulting solution was stirred at -78 °C for 2 h. The reaction was quenched

(122) Allen, C. L.; Davulcu, S.; Williams, J. M. J. Org. Lett. 2010, 12, 5096–5099. (123) Aakeroy, C. B.; Sinha, A. S.; Epa, K. N.; Chopade, P. D.; Smith, M. M., Desper, J. Cryst. Growth Des. 2013, 13, 2687–2695. (124) Kim, K. D.; Yu, Y.; Jeong, H. J.; Jung, H. M.; Kim, K. L.; Kim, A. N.; Dagvajantsan, O.; Park, G. S.; Kim, S. C. Bull. Korean Chem. Soc. 2012, 33, 4275–4276. (125) Liu, A.; Wang, X.; Ou, X.; Huang, M.; Chen, C.; Liu, S.; Huang, L.; Liu, X.; Zhang, C.; Zheng, Y.; Ren,Y.; He, L.; Yao, J. J. Agric. Food Chem. 2008, 56, 6562–6566. (126) Yonekawa, M.; Koyama, Y.; Kuwata, S.; Takata, T. Org. Lett. 2012, 14, 1164–1167. (127) Hou, Y.; Lu, S.; Liu, G. J. Org. Chem. 2013, 78, 8386–8395. (128) Yu, J.; Cao, X.; Lu, M. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 5751–5755. (129) Maurer, C.; Pittenauer, E.; Puchberger, M.; Allmaier, G.; Schubert, U. ChemPlusChem 2013, 78, 343–351. (130) Castellano, S.; Kuck, D.; Viviano, M.; Yoo, J.; Lopez-Vallejo, F.; Conti, P.; Tamborini, L.; Pinto, A.; Medina-Franco, J. L.; Sbardella, G. J. Med. Chem. 2011, 54, 7663–7677. (131) Kozikowski, A. P.;ShumP.W.;Basu,A.;Lazo, J. S. J. Med. Chem. 1991, 34, 2420–2430. (132) Yang S. H.; Chang S.; Org. Lett. 2001, 3, 4209–4211. (133) Hickmann, V.; Kondoh, A.; Gabor, B.; Alcazaro, M.; Fürstner, A. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 13471–13480.

MOMO2

N

H

OH

76

with MeOH (20 mL) and sat. aq. Rochelle’s salt solution. The aqueous layer was extracted

with CH2Cl2 (2 × 20 mL). The combined organic layer was washed with H2O, brine, dried

over MgSO4 and concentrated. To a solution of the resulting crude product in CH2Cl2 (15

mL) was added hydroxylamine hydrochloride (778 mg, 11.2 mmol) and Et3N (3.3 mL, 23.8

mmol). The mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction was quenched

with sat. aq. NaHCO3 solution and extracted with CH2Cl2. The organic layer was washed

with HCl (1 M), dried over MgSO4 and concentrated to give the crude product. The residue

was purified by silica gel chromatography eluting with hexane/EtOAc (7/3) to give 3.10g

(365 mg, 40%) as a colorless oil. Rf (hexane/EtOAc: 7/3, SiO2) = 0.15; IR (ATR, ZnSe) ν =

3351, 2933, 1441, 1387 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.88 (bs, 0.5H), 8.45 (bs,

0.5H), 7.42 (td, J = 6.1, 1.4 Hz, 0.5H), 6.72 (td, J = 6.1, 1.2 Hz, 0.5H), 4.61 (s, 2H), 3.59-

3.47 (m, 2H), 3.49–3.01 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.24 (tdd, J = 7.3, 6.1, 1.2 Hz, 1H), 1.74-

1.52 (m, 4H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 152.4, 151.8, 96.4, 67.2, 55.1, 29.4, 29.2,

29.1, 24.6, 23.3, 22.8; HRMS-ESI calcd for C7H15NO3Na [M+Na]+ 184.0944, found

184.0878.

1-Benzylpiperidine-4-carbaldehyde oxime (3.10h). A solution of tert-butyl 4-

((hydroxyimino)methyl)piperidine-1-carboxylate108i (300 mg, 1.3 mmol,

1.0 equiv) in HCl/dioxane (10 mL, 4 M solution) was stirred at room

temperature for 2 h. The solvent was evaporated. A mixture of the resulting

crude amine hydrochloride, benzaldehyde (148 µL, 1.4 mmol, 1.1 equiv), Et3N

(454 µL, 3.2 mmol, 2.5 equiv) and MgSO4 (313 mg, 2.0 equiv) in CH2Cl2 (15 mL) was

stirred at room temperature for 16 h. The CH2Cl2 was evaporated and the residue was

dissolved in MeOH (10 mL). NaBH4 (49 mg, 1.3 mmol, 1.0 equiv) was then added and the

mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction was quenched with H2O, the

solvent was evaporated and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The organic layer

was washed with brine, dried over MgSO4 and concentrated to give the crude product

which was purified by chromatography using hexane/EtOAc (1/1) as the eluent to give

3.10h (153 mg, 54%) as a white solid. Rf (hexane/EtOAc: 1/1, SiO2) = 0.1; mp: 85-88 °C;

IR (ATR, ZnSe) ν = 3061, 2920, 2818, 2767, 1496, 1449, 1395 cm-1; 1H NMR (500 MHz,

NBn

H NOH

77

CDCl3) δ 7.45-7.13 (m, 6H), 6.58 (d, J = 7.1 Hz, 0.5H), 3.52 (s, 2H), 2.99-2.84 (m, 2H),

2.22 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 2H); 13C NMR (126

MHz, CDCl3) δ 155.0, 138.0, 129.3, 128.2, 127.1, 63.4, 53.0, 52.8, 36.7, 29.3, 28.67;

HRMS-ESI calcd for C13H19N2O [M+H]+ 219.1445, found 219.1431.

Benzyl 4-((hydroxyimino)methyl)piperidine-1-carboxylate (3.10i). To a

solution of benzyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate134 (850 mg, 3.4 mmol,

1.0 equiv) in CH2Cl2 (20 mL) was added hydroxylamine hydrochloride (474 mg,

6.8 mmol, 2.0 equiv) and Et3N (2 mL, 14.5 mmol, 4.2 equiv). The mixture was

stirred at room temperature for 16 h. The reaction was quenched with sat. aq.

NaHCO3 solution and extracted with CH2Cl2. The organic layer was washed with HCl (1

M), dried over MgSO4 and concentrated to give the crude product. The residue was purified

by chromatography using hexane/EtOAc (6/4) as the eluent to give 3.10i (851 mg, 95%) as

a colorless oil. Rf (hexane/EtOAc: 6/4, SiO2) = 0.4; IR (ATR, ZnSe) ν = 3342, 2940, 2856,

1671, 1497, 1429, 1362 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 0.5H), 7.99 (s, 1H),

7.59-7.26 (m, 5H), 6.55 (d, J = 6.9 Hz, 0.5H), 5.14 (s, 2H), 4.29-4.01 (m, 2H), 2.90 (bs,

2H), 2.43 (m, 1H), 1.80 (bs, 2H), 1.49-1.47 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 128.0,

127.9, 67.2, 43.4, 36.6, 32.0, 29.1; HRMS-ESI calcd for C14H19N2O3 [M+H]+ 263.1343,

found 263.1323.

(S)-2-(Benzyloxy)propanal oxime (3.22). To a solution of ethyl (S)-2-

(benzyloxy)propanoate135 (700 mg, 3.4 mmol, 1.0 equiv) in Et2O (10 mL) at

-78 °C was added dropwise DIBAl-H (1 M in toluene) (4.0 mL, 1.2 equiv).

The resulting solution was stirred at -78 °C for 2 h. The reaction was quenched with H2O

and the organic layer was washed with a sat. aq. NaHCO3 solution, brine and H2O, dried

over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. To a solution of the crude product in (134) Boyer, N.; Gloanec, P.; De Nanteuil, G.; Jubault, P.; Quirion, J.-C. Eur. J. Org. Chem. 2008, 4277–4295. (135) Yadav, J. S.; Mishra, A. K.; Dashavaram, S. S.; Kumar, S. G.; Das, S. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 2921–2923.

NCbz

H NOH

Me

OBn

N

H

OH

78

CH2Cl2 (35 mL) was added hydroxylamine hydrochloride (467 mg, 6.7 mmol, 2.0 equiv)

and pyridine (1.1 mL, 13.4 mmol, 4.0 equiv) and stirred at room temperature for 16 h. The

reaction was quenched with aq. 1 M HCl solution and extracted with CH2Cl2. The organic

layer was dried over MgSO4 and concentrated to give the crude product which was purified

by chromatography using hexane/EtOAc (6/4) as the eluent to give (S)-2-

(benzyloxy)propanal oxime (275 mg, 46% over 2 steps) as a colorless oil. Rf

(hexane/EtOAc: 9/1, SiO2) = 0.21; IR (ATR, ZnSe) ν = 3320, 2978, 2869, 1749, 1496,

1454, 1324 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 0.25H), 9.61 (s, 0.75H), 7.48 (d, J

= 7.5 Hz, 0.75H), 7.43-7.33 (m, 5H), 6.95 (d, J = 6.1 Hz, 0.25H), 4.92 (m, 0.25H), 4.60

(dd, J = 45.2, 11.7 Hz, 0.5H), 4.60 (dd, J = 62.5, 11.8 Hz, 1.5H), 4.22 (dq, J = 7.4, 6.6 Hz,

0.75H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 154.9, 152.9, 137.8,

137.8, 128.5, 128.0, 128.0, 128.0, 127.9, 72.2, 71.6, 70.8, 68.3, 19.5, 17.9; HRMS-ESI

calcd for C10H13NO2 [M+H]+ 180.1019, found 180.1024.

3.7.3 Synthesis of amides

General procedure – A 0.2 M solution of the corresponding methyl ester in aq.

ammonium hydroxide (28 to 30%) was stirred at room temperature for 16 h. The solvent

was evaporated to afford the amide, which was, in some cases, purified by silica gel

chromatography. The known amides 3.3,136 3.5a,137 3.5b,109c 3.5h,138 3.11a,139 3.11b,140

3.11c,139 3.11e,141 3.11h,112 3.11i,142 3.11j,142 3.13,143 3.14,144 3.20,145 3.23,146 were

(136) Koltunov, K. Y.; Walspurger, S.; Sommer, J. Eur. J. Org. Chem. 2004, 4039–4047. (137) Li, X.-Q.; Wang, W.-K.; Han, Y.-X.; Zhang, C. Adv. Synth. Cat. 2010, 352, 2588–2598. (138) Lou, Z.; Yang, S.; Li, P.; Zhou, P.; Han, K. Phys. Chem. Chem. Phys. 2014, 16, 3749–3756. (139) Bonne, D.; Dekhane, M.; Zhu, J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 6926–6927. (140) Shirota, H.; Ushiyama, H. J. Phys. Chem. B 2008, 112, 13542–13551. (141) Veisi, H.; Maleki, B.; Hamelian, M.; Ashrafi, S. RSC Adv. 2015, 5, 6365–6371. (142) Winkler, M.; Meischler, D.; Klempier, N. Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 1475–1480. (143) Sawa, E.; Takahashi, M.; Kamishohara, M.; Tazunoki, T.; Kimura, K.; Arai, M.; Miyazaki, T.; Kataoka, S.; Nishitoba, T. J. Med. Chem. 1999, 42, 3289–3299. (144) Falorni, M.; Dettori, G.; Giacomelli, G. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1419–1426. (145) Kimura, M.; Kuboki, A.; Sugai, T. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 1059–1068. (146) Kametani, T.; Loc, C. V.; Higa, T.; Ihara, M.; Fukumoto, K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1977, 2347–2349.

79

synthesized following the general procedure described above. Compound 3.5e was

synthesized following the literature.147

5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)pentanamide (3.11f). Following

the general procedure on a 3.2 mmol scale, 3.11f (167 mg, 23%)

was isolated after purification by silica gel chromatography

(CH2Cl2/MeOH: 95/5) as a white solid. Rf (CH2Cl2/MeOH: 95/5, SiO2) = 0.38; mp: 39-41

°C; IR (ATR, ZnSe) ν = 3356, 3189, 2953, 2857, 1661, 1471, 1389 cm-1; 1H NMR (500

MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.56 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 7.3 Hz,

2H), 1.59-1.36 (m, 4H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ

174.6, 62.7, 35.2, 32.4, 26.3, 22.0, 18.4, -4.8; HRMS-ESI calcd for C11H25NO2Si [M+Na]+

254.1547, found 254.1549.

5-(Methoxymethoxy)pentanamide (3.11g). Following the

general procedure on a 2.8 mmol scale, 3.11g (442 mg, 92%) was

isolated as a yellow oil which was used without purification. IR

(ATR, ZnSe) ν = 3335, 3206, 2935, 1660, 1404 cm-1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ

7.22 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.04 (t, J = 7.1

Hz, 1H), 1.54-1.46 (m, 4H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.6, 96.0, 67.2, 54.9,

35.2, 29.3, 22.3; HRMS-ESI calcd for C7H15NNaO3 [M+Na]+ 184.0944, found 184.0938.

Benzyl ((2S,3R)-1-amino-3-methoxy-1-oxobutan-2-yl)carbamate (3.15).

To a solution of (2S,3R)-methyl 2-amino-3-methoxybutanoate

hydrochloride148 (280 mg, 1.5 mmol, 1.0 equiv) in THF/H2O (1:1, 10 mL)

was added Na2CO3 (318 mg, 3.0 mmol, 2.0 equiv) and benzyl chloroformate (238 µL, 1.7

(147) Ghosh,S.C.; Ngiam,J.S.Y.;Seayad, A. M.; Tuan, D. T.; Chai,C.L.L.;Chen, A. J. Org. Chem. 2012, 77, 8007–8015. (148) Nobuharu, A.; Yukio Y.; Jun’ichi O.; Yuzo I. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 2369–2371.

TBSO2

O

NH2

MOMO2

O

NH2

OMe

NHCbz

O

NH2

80

mmol, 1.1 equiv). The mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction was

quenched with H2O and extracted with EtOAc to give the crude product. The residue was

purified by chromatography using hexane/EtOAc (8/2) as the eluent to give (2S,3R)-methyl

2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-3-methoxybutanoate (420 mg, 99%) as a colorless oil. Rf

(hexane/EtOAc: 8/2, SiO2) = 0.2; IR (ATR, ZnSe) ν = 3432, 3031, 2950, 1720, 1511, 1436,

1317 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.31 (m, 5H), 5.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.14

(d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 3.94 (qd, J = 6.3, 2.4 Hz, 1H), 3.77 (s,

3H), 3.28 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.4, 156.7,

136.3, 128.0, 128.1, 128.0, 127.6, 127.0, 67.0, 65.3, 58.5, 56.8, 52.5, 15.7; HRMS-ESI

calcd for C14H19NNaO5 [M+Na]+ 304.1155, found 304.1154.

Following the general procedure from (2S,3R)-methyl 2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-3-

methoxybutanoate on a 1.5 mmol scale, amide 3.15 (400 mg, 99%) was isolated as a white

solid which was used without purification. mp: 154-155 °C; IR (ATR, ZnSe) ν = 3370,

3304, 3199, 2979, 2930, 2822, 1660, 1612, 1539, 1422, 1360 cm-1; 1H NMR (500 MHz,

DMSO-d6) δ 7.43-7.25 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 2.6 Hz,

2H), 3.97 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz,

3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 172.3, 156.6, 137.5, 128.8, 128.2, 128.0, 76.7,

65.9, 59.3, 56.7, 16.1; HRMS-ESI calcd for C13H18N2NaO4 [M+Na]+ 289.1159, found

289.1159.

3.7.4 Synthesis of nitriles

General procedure – To a solution of the aldoxime or the amide (1.0 mmol) and Et3N (1.5

mmol) in EtOAc (1 ml, 1 M) at room temperature was added XtalFluor-E (1.1 mmol)

portionwise (over ca. 2 minutes). The resulting solution was stirred at room temperature for

1 h. The reaction was quenched with sat. aq. Na2CO3 solution and extracted with CH2Cl2

(2 × 10 ml). The organic layer was washed with H2O, brine, dried over MgSO4 and

concentrated under vacuum to afford the crude nitrile, which was purified by flash

chromatography if required.

81

4-(tert-Butyl)benzonitrile (3.6a). From aldoxime 3.4a, nitrile 3.6a was

isolated as a colorless oil (139 mg, 87%) after purification by flash

chromatography using hexane/EtOAc (1/1) as the eluent. From amide

3.5a, 3.6a was isolated (99 mg, 81%) after purification through a pad of silica using CH2Cl2

as the eluent. Spectral data for 3.6a were identical to those previously reported.149

2-Naphtonitrile (3.6b). From aldoxime 3.4b, nitrile 3.6b was isolated as

a white solid without further purification (151 mg, 99%). From amide

3.5b, 3.6b was isolated (93 mg, 61%) after purification by flash chromatography using

hexane/EtOAc (1/1) as the eluent. Spectral data for 3.6b were identical to those previously

reported.149

4-Iodobenzonitrile (3.6c). From aldoxime 3.4c, nitrile 3.6c was isolated as

a yellow oil (227 mg, 99%) without further purification. From amide 3.5c,

3.6c was isolated (170 mg, 74%) after purification by flash chromatography

using hexane/EtOAc (9/1) as the eluent. Spectral data for 3.6c were identical to those

previously reported.149

4-Methoxybenzonitrile (3.6d). From aldoxime 3.4d, nitrile 3.6d was

isolated as a yellow oil (113 mg, 85%) after purification by flash

chromatography using hexane/EtOAc (8/2) as the eluent. From amide

3.5d, 3.6d was also isolated after purification by flash chromatography using the same

eluent (87 mg, 65%). Spectral data for 3.6d were identical to those previously reported.149

(149) Zhou, W.; Xu, J.; Zhang, L.; Jiao, N. Org. Lett. 2010, 12, 2888–2891.

CN

CN

CN

I

CN

MeO

82

Methyl 4-cyanobenzoate (3.6e). From aldoxime 3.4e, nitrile 3.6e

was isolated as a brown solid (157 mg, 97%) without further

purification. From amide 3.5e (0.5 mmol scale), 3.6e was also

isolated without further purification (58 mg, 72%). Spectral data for 3.6e were identical to


3,5-Bis(trifluoromethyl)benzonitrile (3.6f). From aldoxime 3.4f, nitrile

3.6f was isolated as a yellow oil (103 mg, 86%) without further

purification. Spectral data for 3.6f were identical to those previously

reported.150

4-Nitrobenzonitrile (3.6g). From aldoxime 3.4g, nitrile 3.6g was

isolated as a yellow solid (140 mg, 95%) without further purification.

From amide 3.5g, 3.6g was isolated (81 mg, 55%) after purification by

flash chromatography using hexane/EtOAc (9/1) as the eluent. Spectral data for 3.6g were

identical to those previously reported.150

2-Phenoxybenzonitrile (3.6h). From aldoxime 3.4h, nitrile 3.6h was

isolated as a colorless oil (190 mg, 97%) after purification by flash

chromatography using hexane/EtOAc (9/1) as the eluent. From amide 3.5h,

3.6g was also isolated after purification by flash chromatography using the same eluent

(118 mg, 61%). Spectral data for 3.6h were identical to those previously reported.151

(150) Schareina, T.; Zapf, A.; Mägerlein, W.; Müller, N.; Beller, M. Chem. Eur. J. 2007, 13, 6249–6254. (151) Arundhathi, R.; Damodara, D.; Likhar, P. R.; Kantam, M. L.; Saravanan, P.; Magdaleno, T.; Kwon, S. H. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 1591–1600.

CN

MeO2C

CNF3C

CF3

CN

O2N

CN

OPh

83

4-Hydroxybenzonitrile (3.6i). From aldoxime 3.4i, nitrile 3.6i was

isolated as a colorless oil (71 mg, 60%) after purification through a pad

of silica using CH2Cl2 as the eluent. Spectral data for 3.6i were identical

to those previously reported.152

3-Cyanopyridine (3.6j). From aldoxime 3.4j, nitrile 3.6j was isolated as a

pale yellow oil (91 mg, 87%) without further purification. From amide 3.5j,

3.6j was isolated (47 mg, 45%) after purification by flash chromatography

using hexane/EtOAc (8/2) as the eluent. Spectral data for 3.6j were identical to those


Cinnamonitrile (3.9). From aldoxime 3.7, nitrile 3.9 was isolated as a

colorless oil (109 mg, 84%) after purification by flash chromatography

using hexane/EtOAc (1/1) as the eluent. From amide 3.8, 3.9 was also isolated after

purification by flash chromatography using the same eluent (80 mg, 62%). Spectral data for

3.9 were identical to those previously reported.149

3-Phenylpropanenitrile (3.2). From aldoxime 3.1, nitrile 3.2 was isolated

as a colorless oil (130 mg, 99%) without further purification. From amide

3.3, 3.2 was isolated (97 mg, 74%) after purification by flash chromatography using

hexane/EtOAc (9/1) as the eluent. Spectral data for 3.2 were identical to those previously

reported.153

Octanenitrile (3.12a). From aldoxime 3.10a, nitrile 3.12a was

(152) Yang, H.; Li, Y.; Jiang, M.; Wang, J.; Fu, H. Chem. Eur. J. 2011, 17, 5652–5660. (153) Mori, N.; Togo, H. Synlett 2005, 1456–1458.

CN

HO

N

CN

PhCN

PhCN

CN

84

isolated as a yellow oil (102 mg, 82%) after purification through a pad of silica using

CH2Cl2 as the eluent. From amide 3.11a, 3.12a was isolated (24 mg, 19%) after purification

by flash chromatography using hexane/EtOAc (95/5) as the eluent. Spectral data for 3.12a

were identical to those previously reported.154

Glutaronitrile (3.12b). From aldoxime 3.10b, nitrile 3.12b was isolated

as a yellow oil (83 mg, 88%) after purification through a pad of silica

using CH2Cl2 as the eluent. Spectral data for 3.12b were identical to those previously

reported.155

2-Phenylacetonitrile (3.12c). From aldoxime 3.10c, nitrile 3.12c was

isolated as a yellow oil (61 mg, 52%) after purification through a pad of

silica using CH2Cl2 as the eluent. From amide 3.11c, 3.12c was isolated (63 mg, 54%) after

purification by flash chromatography using hexane/EtOAc (9/1) as the eluent. Spectral data

for 3.12c were identical to those previously reported.156

2-(4-Methoxyphenyl)acetonitrile (3.12d). From aldoxime 3.10d,

nitrile 3.12d was obtained as a yellow oil (133 mg, 90%) without

further purification. From amide 3.11d, 3.12d was also obtained without further

purification (144 mg, 98%). Spectral data for 3.12d were identical to those previously

reported.157

(154) Cahiez, G.; Chaboche, C.; Duplais, C.; Giulliani, A.; Moyeux, A. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1484–1488. (155) Choi, Y. M.; Kucharczyk, N.; Sofia, R. D. J. Label. Compd. Radiopharm. 1987, 24, 1–14. (156) Nambo,M.;Yar, M.; Smith, J. D.; Crudden, C. M. Org. Lett. 2015, 17, 50–53. (157) Wu, L.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15824–15832.

NC CN

CN

CN

MeO

85

5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)pentanenitrile (3.12f). From

aldoxime 3.10f, nitrile 3.12f was obtained as a yellow oil (138 mg,

65%) after purification through a pad of silica using CH2Cl2 as the eluent. From amide

3.11f, 3.12f was also obtained after purification through a pad of silica using the same

eluent (157 mg, 73%). Spectral data for 3.12f were identical to those previously reported.158

5-(Methoxymethoxy)pentanenitrile (3.12g). From aldoximes 3.10g,

nitrile 3.12g was obtained as a colorless oil (94 mg, 67%) after

purification through a pad of silica using CH2Cl2 as the eluent. From amide 3.11g, 3.12g

was also obtained after purification through a pad of silica using the same eluent (67 mg,

44%). IR (ATR, ZnSe) ν = 2938, 2245, 1456, 1387 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ

4.62 (s, 1H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.87-1.64 (m,

4H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 119.6, 96.4, 66.5, 55.2, 28.6, 22.6, 17.0; HRMS-ESI

calcd for C7H12NO [M+H-H2O]+ 126.0913, found 126.0905.

1-Benzylpiperidine-4-carbonitrile (3.12h). From aldoxime 3.10h (0.5 mmol

scale), nitrile 3.12h was isolated as colorless oil (75 mg, 80%) after purification by

flash chromatography using hexane/EtOAc (1/1) as the eluent. From amide 3.11h,

3.10h was also isolated after purification by flash chromatography using the same

eluent (171 mg, 85%). Spectral data for 3.12h were identical to those previously

reported.159

Benzyl 4-cyanopiperidine-1-carboxylate (3.12i). From aldoxime 3.10i, nitrile

3.12i was obtained as a pale yellow oil (214 mg, 88%) after purification by flash

chromatography using hexane/EtOAc (1/1) as the eluent. From amide 3.11c, 3.12i

(158) Vatèle, J.-M. Synlett 2014, 1275–1278. (159) Honkanen, E.; Pippuri, A.; Kairisalo, P.; Nore, P.; Karppanen, H.; Paakkari, I. J. Med. Chem. 1983, 26, 1433–1438.

TBSO CN2

MOMO CN2

NBn

CN

NCbz

CN

86

was also obtained after purification by flash chromatography using the same eluent (154

mg, 63%). Spectral data for 3.12i were identical to those previously reported.142

tert-Butyl 4-cyanopiperidine-1-carboxylate (3.12j). From aldoxime 3.10j, nitrile

3.12j was obtained as a yellow oil (209 mg, 99%) without further purification.

From amide 3.11j, 3.12j was also obtained without further purification (206 mg,

98%). Spectral data for 3.12j were identical to those previously reported.142

Benzyl (S)-(1-cyano-2-methylpropyl)carbamate (3.16). From amide

3.13, nitrile 3.16 was obtained as a yellow oil (119 mg, 51%) after

purification by flash chromatography using hexane/EtOAc (8/2) as the eluent. HPLC

analysis: >99% ee [Daicel CHIRALPAK AD-H column, 20 °C, 254 nm, hexane/i-PrOH =

95:5, 1 mL/min, tr = 14.7 min]. Spectral data for 3.16 were identical to those previously

reported.115a

Benzyl (S)-(1-cyano-2-phenylethyl)carbamate (3.17). Fom amide

3.14 (0.5 mmol scale), nitrile 3.17 was obtained as a pale yellow oil (98

mg, 70%) after purification by flash chromatography using

hexane/EtOAc (8/2) as the eluent. HPLC analysis: >99% ee [Daicel CHIRALPAK AD-H

column, 20 °C, 254 nm, hexane/i-PrOH = 90:10, 0.8 mL/min, tr = 13.7 min]. Spectral data

for 3.17 were identical to those previously reported.115a

Benzyl ((1R,2R)-1-cyano-2-methoxypropyl)carbamate (3.18). From amide

3.15 (0.26 mmol scale), nitrile 3.18 was obtained as a pale yellow oil (40 mg,

62%) after purification through a pad of silica using CH2Cl2 as the eluent.

HPLC analysis: >99% ee [Daicel CHIRALPAK AD-H column, 20 °C, 254 nm, hexane/i-

PrOH = 95:5, 1 mL/min, tr = 22.3 min]; [α]D20

-22.5 (c 1.0, MeOH); IR (ATR, ZnSe) ν =

NBoc

CN

CbzHN CN

CbzHN CN

CNOMe

NHCbz

87

3316, 2937, 2877, 2251, 1707, 1511, 1454 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.30

(m, 5H), 5.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.63 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 3.71 (dd, J =

6.3, 2.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ

155.6 , 135.5, 128.6, 128.5, 128.2, 117.7, 76.0, 67.8, 57.4, 47.1, 15.4; HRMS-ESI calcd for

C13H16N2NaO3 [M+Na]+ 271.1053, found 271.1024.

(R)-2-Methoxy-2-phenylacetonitrile (3.21). From aldoxime 3.19 (0.5 mmol

scale), nitrile 3.21 was obtained as a pale yellow oil (44 mg, 60%) after

purification through a pad of silica using CH2Cl2 as the eluent. From amide 3.20, 3.21 was

also isolated after purification through a pad of silica using the same eluent (84 mg, 57%).

HPLC analysis: >99% ee [Daicel CHIRALPAK OJ-H column, 20 °C, 220 nm, hexane/i-

PrOH = 95:5, 1 mL/min, tr = 11.2 min]. Spectral data for 3.21 were identical to those

previously reported.115a

(S)-2-(Benzyloxy)propanenitrile (3.24). From aldoxime 3.22 (0.7 mmol

scale), nitrile 3.24 was obtained as a colorless oil (43 mg, 38%) after

purification by flash chromatography using hexane/EtOAc (95/5) as the eluent. From amide

3.23 (0.56 mmol scale), 3.24 was isolated without further purification (90 mg, 99%). HPLC

analysis: >99% ee [Daicel CHIRALPAK OJ-H column, 20 °C, 254 nm, hexane/i-PrOH =

99:1, 1 mL/min, tr = 16.6 min]. Spectral data for 3.24 were identical to those previously

reported.160

(160) Cazes, B.; Julia, S. Tetrahedron 1979, 35, 2655–2660.

Ph

OMe

CN

Me

OBn

CN

88

CHAPITRE 4

Estérification directe d’acides carboxyliques avec des alcools

perfluorés, effectuée par l’entremise de XtalFluor-E

Direct Esterification of Carboxylic Acids with

Perfluorinated Alcohols Mediated by XtalFluor-E

Mathilde Vandamme, Léa Bouchard, Audrey Gilbert, Massaba Keita,

Jean-François Paquin*

CCVC, PROTEO, Département de chimie, Université Laval,

1045 avenue de la Médecine, Québec, Québec, Canada G1V 0A6


Reproduit à partir de Organic Letters 2016, 18, 6468–6471.

89

4.1 RÉSUMÉ

L’estérification directe d’acides carboxyliques avec des alcools perfluorés, effectuée par

l’entremise de XtalFluor-E, est rapportée. Les esters polyfluorés correspondants sont

obtenus avec des rendements modérés à excellents, pour une large gamme d’acides

carboxyliques, incluant des substrats aromatiques, hétéroaromatiques, aliphatiques et

chiraux non racémiques, en utilisant seulement un léger excès (2 équiv.) de l’alcool

perfluoré. Des expériences de contrôle indiquent que la réaction ne passe pas par la

formation du fluorure d’acyle, mais plus probablement par un intermédiaire

(diéthylamino)difluoro-λ4-sulfanyl carboxylate.

4.2 ABSTRACT

The direct esterification of carboxylic acids with perfluorinated alcohols mediated by

XtalFluor-E is reported. The corresponding polyfluorinated esters are obtained in moderate

to excellent yields with a broad range of carboxylic acids, including aromatic,

heteroaromatic, aliphatic, and nonracemic chiral substrates, using only a slight excess

(2 equiv) of the perfluorinated alcohol. Control experiments indicate that the reaction does

not proceed through the formation of an acyl fluoride but most likely through a

(diethylamino)difluoro-λ4-sulfanyl carboxylate intermediate.

90

4.3 INTRODUCTION

Perfluorination of an organic compound can profoundly modify its physicochemical

properties.161 Within the large family of perfluorinated molecules, polyfluorinated esters

with the fluorine located on the alkoxy chain (e.g., 4.1 in Scheme 4.1) have found

applications in medicinal chemistry,162 as monomers for the synthesis of perfluorinated

polymers,163 and in organic chemistry as substrates and/or reagents,164 as well as for other

usages.165

They are generally prepared through preactivation of the carboxylic acid (mostly as the acyl

chloride, i.e., X = Cl) prior to the reaction with the polyfluorinated alcohol (Scheme 4.1, eq

1).166 From a practical aspect, a method that would obviate this preactivation step would be

highly desirable. In that regard, the use of a Dean−Stark apparatus (Scheme 4.1, eq 2)167

and synthesis through a Fischer esterification reaction (Scheme 4.1, eq 3)168 have been

described occasionally. However, in the former case, the perfluorinated alcohol is used in (161) (a) Hiyama, T. In Organofluorine Compounds: Chemistry and Applications; Yamamoto, H., Ed.; Springer: New York, 2000 and references therein. (b) The Handbook of Fluorous Chemistry; Gladysz, J. A., Horváth, I., Curran, D. P., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2004 and references therein. (162) For selected examples, see: (a) Schroeder, G. K.; Wolfenden, R. Biochemistry 2007, 46, 4037–4044. (b) Yin, W.; Majumder, S.; Clayton, T.; Petrou, S.; VanLinn M. L.; Namjoshi, O. A.; Ma, C.; Cromer, B. A.; Roth, B. L.; Platt, D. M.; Cook J. M. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 7548–7564. (c) Crocetti, L.; Giovannoni, M. P.; Schepetkin, I. A.; Quinn, M. T.; Khlebnikov, A. I.; Cilibrizzi, A.; Dal Piaz, V.; Graziano, A.; Vergelli, C. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 4460–4472. (d) Fuchs, A. V.; Tse, B. W. C.; Pearce, A. K.; Yeh, M.-C.; Fletcher, N. L.; Huang, S. S.; Heston, W. D.; Whittaker, A. K.; Russell, P. J.; Thurecht, K. J. Biomacromolecules 2015, 16, 3235−3247. (e) Zhang, H.; Xu, X.; Chen, Y.; Qiu, Y.; Liu, X.; Liu, B.-F.; Zhang, G. Eur. J. Med. Chem. 2015, 89, 524–539. (163) For selected recent examples, see: (a) Guo, L.; Jiang, Y.; Qiu, T.; Meng, Y.; Li, X. Polymer 2014, 55, 4601–4610. (b) Nuhn, L.; Overhoff, I.; Sperner, M.; Kaltenberg, K.; Zentel. R. Polym. Chem., 2014, 5, 2484–2495. (c) Sun, Q.; Li, H.; Xian, C.; Yang, Y.; Song, Y.; Cong, P. Appl. Surf. Sci. 2015, 344, 17–26. (164) For selected examples, see: (a) Schmidt-Leithoff, J.; Brückner, R. Helv. Chim. Acta 2005, 88, 1943–1959. (b) Hamada, M.; Inami, Y.; Nagai, Y.; Higashi, T.; Shoji, M.; Ogawa, S.; Umezawa, K.; Sugai, T. Tetrahedron: Asymmetry 2009, 20, 2105–2111. (c) Monteiro, C. M.; Lourenço, N. M. T.; Afonso, C. A. M. Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 952–956. (d) Fang, X.; Li, J.; Wang, C.-J. Org. Lett. 2013, 15, 3448–3451. (e) Conner, M. L.; Xu, Y.; Brown, M. K. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 3482–3485. (f) Curiel Tejeda, J. E.; Irwin, L. C.; Kerr, M. A. Org. Lett. 2016, 18, 4738–4741. (165) For selected recent examples, see: (a) Lu, W.; Xie, K.; Chen, Z. x.; Pan, Y.; Zheng, C. m. J. Fluorine Chem. 2014, 161, 110–119. (b) Sevov, C. S.; Brooner, R. E. M.; Chénard, E.; Assary, R. S.; Moore, J. S.; Rodríguez-López, J.; Sanford, M. S. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 14465–14472. (166) For example, see refs 162b,c, 163c, and 164c. (167) For example, see ref 164a. (168) For example, see refs 162a,e, 164f, and 165b.

91

large excess, while in the latter, it is used as the solvent, which limits the utility of this

approach to low-molecular-weight perfluoroalcohols. Finally, a Steglich esterification using

carbodiimide reagents has been explored (Scheme 4.1, eq 4).169 Although this approach is

more straightforward, the use of carbodiimide reagents leads to the formation of urea

byproducts that are sometimes difficult to separate from the desired product.

Scheme 4.1. Previous Work and the Current Method.

(169) For example, see ref 164d,e.

O

OHR1

Previous work

This work: In situ activation using XtalFluor-E

O

OHR1

O

ORfR1

pre-activation

4.1

4.1

XtalFluor-ERfOH

water-solubleside products

+

organic side product

+HF HBF4Et2NSO2H + +

O

OHR1

RfOH

4.1

Pre-activation of the carboxylic acid

Steglich esterification

O

R2HN NHR2

N C NR2 R2

(1)

(4)

(5)

RfOHO

XR1

Continuous removal of water (Dean-Stark)

Fischer esterification

O

OHR1

RfOH (large excess)(2)

Dean-Stark apparatus

4.1

O

OHR1

cat. H+

RfOH (solvent)(3)

4.1

92

A few years ago, the research team of Cossy and our group independently reported the

synthesis of amides from carboxylic acids mediated by (Et2NSF2)BF4 (XtalFluor-

E).170,171,172,173 In this reaction, XtalFluor-E served to activate the carboxylic acid in situ

prior to the attack by the amine. Although XtalFluor-E was primarily developed for the

deoxofluorination of alcohols, we hypothesized that because of the low nucleophilicity of

perfluorinated alcohols,174,175 selective activation of the carboxylic acid over the

perfluorinated alcohol with XtalFluor-E could be possible, thus leading to a direct synthesis

of 4.1 (Scheme 4.1, eq 5).173e Herein we report the direct esterification, mediated by

XtalFluor-E, of a broad range of carboxylic acids using only a slight excess of various

perfluorinated alcohols. Notably, and as opposed to the use of diimide reagents, this system

generates water-soluble side products, which facilitates purification.


Selected optimization data using 5-phenylvaleric acid (4.2) with 2,2,2-trifluoroethanol

(TFE) are reported in Table 4.1. The use of a slight excess of XtalFluor-E with Et3N

(2.5 equiv) and TFE as the solvent provided the desired ester 4.3 in 68% yield (Table 4.1,

entry 1). Product 4.3 was obtained in 75% yield with a 1:1 TFE/CH2Cl2 mixture (Table 4.1,

entry 2). Further dilution to 1:9 provided an improved yield of 88% (Table 4.1, entry 3).

(170) (a) Beaulieu, F.; Beauregard, L.-P.; Courchesne, G.; Couturier, M.; Laflamme, F.; L’Heureux, A. Org. Lett. 2009, 11, 5050–5053. (b) L’Heureux, A.; Beaulieu, F.; Bennett, C.; Bill, D. R.; Clayton, S.; Laflamme, F.; Mirmehrabi, M.; Tadayon, S.; Tovell, D.; Couturier, M. J. Org. Chem. 2010, 75, 3401–3411. (c) Mahé, O.; L’Heureux, A.; Couturier, M.; Bennett, C.; Clayton, S.; Tovell, D.; Beaulieu, F.; Paquin, J.-F. J. Fluorine Chem. 2013, 153, 57–60. (171) Orliac, A.; Gomez Pardo, D. Bombrun, A.; Cossy, J. Org. Lett. 2013, 15, 902–905. (172) Mahé, O.; Desroches, J.; Paquin, J.-F. Eur. J. Org. Chem. 2013, 2013, 4325–4331. (173) For other contributions from our group using XtalFluor-E, see: (a) Pouliot, M.-F.; Angers, L.; Hamel, J.-D.; Paquin, J.-F. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 988–993. (b) Pouliot, M.-F.; Angers, L.; Hamel, J.-D.; Paquin, J.-F. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 4121–4123. (c) Pouliot, M.-F.; Mahé, O.; Hamel, J.-D.; Desroches, J.; Paquin, J.-F. Org. Lett. 2012, 14, 5428–5431. (d) Keita, M.; Vandamme, M.; Mahé, O.; Paquin, J.-F. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 461–464. (e) Desroches, J.; Champagne, P. A.; Benhassine, Y.; Paquin, J.-F. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 2243–2246. (f) Keita, M.; Vandamme, M.; Paquin, J.-F. Synthesis 2015, 47, 3758–3766. (174) Bégué, J.-P.; Bonnet-Delpon, D.; Crousse, B. Synlett 2004, 18–29. (175) For a review of the use of fluorinated alcohols as solvents, cosolvents or additives in homogeneous catalysis, see: Shuklov, I. A.; Dubrovina, N. V.; Börner, A. Synthesis 2007, 2007, 2925–2943.

93

Using other cosolvent (THF, toluene, EtOAc, and CH3CN) instead of CH2Cl2 provided

lower yields (58−80%) (Table 4.1, entries 4−7). Running the reaction in the absence of Et3N

provided a considerably lower yield as estimated by NMR analysis of the crude reaction

mixture (Table 4.1, entry 8), but 1.5 equiv seemed to be the optimal amount (Table 4.1,

entries 9 and 10). Finally, the amount of TFE could be reduced to 2 equiv without a major

effect on the outcome (Table 4.1, entry 11), although further reducing it to 1.2 equiv

resulted in a lower yield (Table 4.1, entry 12). The conditions shown in Table 4.1, entry 11

were chosen as the optimized ones.

Table 4.1. Optimization Results for the Esterification of 5-Phenylvaleric acid (4.2) with TFE Using XtalFluor-E.a

Entry y Solvent Yield (%)b 1 2.5 TFE 68 2 2.5 TFE/CH2Cl2 (1:1) 75 3 2.5 TFE/CH2Cl2 (1:9) 88 4 2.5 TFE/THF (1:9) 80 5 2.5 TFE/toluene (1:9) 60 6 2.5 TFE/EtOAc (1:9) 74 7 2.5 TFE/CH3CN (1:9) 58 8 0 TFE/CH2Cl2 (1:9) 60c 9 1 TFE/CH2Cl2 (1:9) 89

10 1.5 TFE/CH2Cl2 (1:9) 90 11 1.5 TFE (2 equiv) in CH2Cl2 84 12 1.5 TFE (1.2 equiv) in CH2Cl2 55

a See the Supporting Information for the detailed experimental procedures. The optimized conditions are shown in bold. b Isolated yields. c Estimated by NMR analysis of the crude reaction mixture.

Ph

TFE (x equiv)XtalFluor-E (1.1 equiv)

Et3N (y equiv)

OH

OPh

OCH2CF3

O

solvent (0.56 M), rt, 16 h4 4

4.2 4.3

94

With those conditions in hand, the esterification of other carboxylic acids was investigated,

and the results are shown in Scheme 4.2. Various aromatic carboxylic acids provided the

desired esters 4.4−4.8 in moderate to excellent yields. The reaction could also be performed

on a gramscale, as illustrated by the esterification of 1.00 g of 4-nitrobenzoic acid in 97%

yield. Interestingly, the TFE esters of all regioisomers of picolinic acid (4.9−4.11) could be

obtained in good yields (71−75%). A β-keto carboxylic acid such as phenylglyoxylic acid

reacted well, providing the ester 4.12 in 74% yield. Aliphatic carboxylic acids could also be

used as substrates for this transformation, as illustrated by the use of derivatives of

phenylacetic acid and isonipecotic acid. In the latter case, a Cbz protecting group is

preferred over a benzyl group, probably because of the reduced basicity of the nitrogen.

Phthalic acid and a benzylmalonic acid could both be bisesterified to provide 4.17 and 4.18,

respectively, in good yields when the stoichiometry of the reagents was adjusted

accordingly. The reaction could be extended to nonracemic chiral carboxylic acids. For

instance, Cbz-protected L-phenylalanine could be esterified with TFE to provide ester 4.19

in 85% yield. Likewise, the reactions of O-benzyl-(S)-lactic acid and O-methyl-(R)-

mandelic acid provided esters 4.20 and 4.21, respectively, in good yields. In all cases, chiral

HPLC analyses showed no loss of enantiopurity.

95

Scheme 4.2. Results for the Esterification of Various Carboxylic Acids with TFE Using XtalFluor-E.a,b

TFE (2.0 equiv)XtalFluor-E (1.1 equiv)

Et3N (1.5 equiv)

OH

O

OCH2CF3

O

CH2Cl2 (0.56 M), rt, 16 hR R

OCH2CF3

O

R

4.4, R = Ph (77%)4.5, R = OMe (50%)4.6, R = NO2 (95%, 97%c)

4.4-4.18

O

OCH2CF3Ph

4.13, R = H (62%)4.14, R = Ph (89%)

NR

OCH2CF3O

4.15, R = Bn (32%)4.16, R = Cbz (84%)

O

PhO

OCH2CF3

4.12 (74%)

OCH2CF3

O

Br

4.8 (78%)

R

N

O OCH2CF3

4.9 (71%)

OCH2CF3

O

4.7 (67%)

F3C

CF3

N

O OCH2CF3

4.10 (71%)

N

O OCH2CF3

4.11 (75%)

Aromatics

Heteroaromatics

Aliphatic and derivatives

F3CH2CO

O

O

OCH2CF3

4.17 (65%)d

OO

Ph

OCH2CF3F3CH2CO

4.18 (73%)d

Double esterification

96

a See the Supporting Information for the detailed experimental procedures. b Isolated yields are shown. c The reaction was performed on a 5.98 mmol scale (i.e., 1.00 g of the acid). d TFE (4.0 equiv), XtalFluor-E (2.2 equiv), and Et3N (3 equiv) were used instead.

To further extend the utility of this transformation, esterification with other perfluorinated

alcohols was explored, as shown in Scheme 4.3. For that purpose, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-

propanol (HFIP, 4.22), 2,2,3,3,3-pentafluoro-1-propanol (PFPOH, 4.23), 2,2,3,3,4,4,4-

heptafluoro-1-butanol (4.24), 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadecafluoro-1-octanol (4.25),

and 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-heptadecafluoro-1-nonanol (4.26) were used. A wide

range of carboxylic acids could be esterified (or bisesterified in the case of phthalic acid) to

provide the corresponding esters 4.27−4.46 in moderate to excellent yields (45−96%).

CbzHNO

OCH2CF3

Ph

4.19 (85%, > 99% ee) 4.20 (64%, > 99% ee)

MeO

OCH2CF3

OBn

4.21 (64%, > 99% ee)

PhO

OCH2CF3

OMe

Chiral non-racemic substrates

97

Scheme 4.3. Selected Results for the Esterification of Various Carboxylic Acids with Perfluorinated Alcohols Using XtalFluor-E.a,b

a See the Supporting Information for the detailed experimental procedures. b Isolated yields are shown. c 4.23 or 4.25 (4.0 equiv), XtalFluor-E (2.2 equiv), and Et3N (3 equiv) were used instead.

To gain insight into the reaction mechanism, a series of control experiments were run. First,

we reacted 4.25 with XtalFluor-E, omitting the carboxylic acid and Et3N (Scheme 4.4,

eq 1). A moderate conversion of 66% was obtained, and NMR analysis of the crude

RfOH (4.22-4.26) (2.0 equiv)XtalFluor-E (1.1 equiv)

Et3N (1.5 equiv)

OH

O

ORf

O

CH2Cl2 (0.56 M), rt, 16 hR R

4.27-4.46

CF3

CF3

HO

HO C7F15 HO C8F17

HOCF3

FFHO

FFCF3

FF4.22

4.25 4.26

4.23 4.24

NCbz

ORfO

4.42, Rf = CH(CF3)2 (72%)4.43, Rf = CH2C7F15 (85%)4.44, Rf = CH2C8F17 (81%)

O

ORf

O

RfO

4.45, Rf = CH2CF2CF3 (60%)c4.46, Rf = CH2C7F15 (54%)c

Ph

R

O

ORf

4.39, R = H, Rf = CH(CF3)2 (66%)4.40, R = Ph, Rf = CH(CF3)2 (80%)4.41, R = Ph, Rf = CH2C7F15 (74%)

ORf

O

O2N

4.29, Rf = CH(CF3)2 (90%)4.30, Rf = CH2CF2CF3 (90%)4.31, Rf = CH2(CF2)2CF3 (89%)4.32, Rf = CH2C7F15 (95%)4.33, Rf = CH2C8F17 (96%)

OCH(CF3)2

O

R

4.27, R = Ph (75%)4.28, R = OMe (45%)

OCH2CF2CF3

O

Br

4.34 (67%)

Ph

R

O

ORf

4.39, R = H, Rf = CH(CF3)2 (66%)4.40, R = Ph, Rf = CH(CF3)2 (80%)4.41, R = Ph, Rf = CH2C7F15 (74%)

O

PhO

OCH2CF2CF3

4.38 (70%)

N

ORfO

4.36, Rf = CH2C7F15 (85%)4.37, Rf = CH2C8F17 (69%)

98

reaction mixture revealed the formation of sulfinate 4.47 (20%) along with some

unidentified XtalFluor-E-related products.170b The fluoride176 corresponding to 4.25 was not

observed. For comparison, complete conversion in less than 5 min was reported with

hydrocinnamyl alcohol.170b The slower reaction of perfluorinated alcohols with XtalFluor-E

likely originates from their impaired nucleophilicity due to the powerful inductive effect of

the adjacent fluorine atoms.174 Next, in two separate experiments, we investigate whether

the reaction proceeds through an acyl fluoride, as it has been shown that XtalFluor-E is able

to convert a carboxylic acid to an acyl fluoride, albeit slowly in the absence of an external

source of fluoride.170b To this end, 4-nitrobenzoic acid 4.48177 was subjected to the reaction

conditions without any perfluorinated alcohol. After 16 h, a low conversion of ca. 40% to

the corresponding acyl fluoride 4.49 was determined by NMR analysis (Scheme 4.4, eq 2).

In addition to this slow formation of the acyl fluoride, which is not compatible with the

time required for the completion of the esterification reaction, no transformation was

observed when independently synthesized acyl fluoride 4.49 was allowed to react with

perfluorinated alcohol 4.25 (Scheme 4.4, eq 3). On the basis of those two observations, we

discarded the acyl fluoride pathway. Hence, our current working hypothesis is the

following: First, deprotonation of the carboxylic acid by Et3N would lead to the more

nucleophilic carboxylate.171 Reaction of the latter with XtalFluor-E would generate

(diethylamino)difluoro-λ4-sulfanyl carboxylate 4.50.171,172 Under the reaction conditions,

the formation of the acyl fluoride would be slower than the reaction of 4.50 with the

perfluorinated alcohol, which would generate the desired perfluorinated ester in addition to

diethylaminosulfinyl fluoride.178

(176) Raghavanpillai, A.; Burton, D. J. J. Fluorine Chem. 2006, 127, 456–470. (177) Ochiai, M.; Yoshimura, A.; Hoque, M. M.; Okubo, T.; Saito, M.; Miyamoto, K. Org. Lett. 2011, 13, 5568–5571. (178) (a) Brown, D. H.; Crosbie, K. D.; Darragh, J. I.; Ross, D. S.; Sharp, D. W. A. J. Chem. Soc. A 1970, 914–917. (b) Keat, R.; Ross, D. S.; Sharp, D. W. A. Spectrochim. Acta, Part A 1971, 27, 2219–2225.

99

Scheme 4.4. Control Experiments and Mechanistic Hypothesis.a

a See the Supporting Information for the detailed experimental procedures. b The counterions have been omitted for clarity.

4.5 CONCLUSION

In summary, we have reported the use of XtalFluor-E as an effective promoter for the direct

esterification of carboxylic acids using perfluorinated alcohols. The corresponding

polyfluorinated esters are obtained in moderate to excellent yields with a broad range of

O

F

O2N CH2Cl2, rt, 16 h

O

OCH2C7F15

O2N

O

OH

O2N CH2Cl2, rt, 16 h

O

F

O2N


4.49 (ca. 40% by NMR)

O

R1 OH

O

R1 O-

Et3N O

R1 OS

N

FFXtalFluor-E

HO Rf

R

O

R1 O Rf

R slow O

R1 F- Et2NSOF

fast

Attempted reaction of acyl fluoride 4.49

Formation of an acyl fluoride from 4.48

Mechanistic hypothesisb

CH2Cl2, rt, 16 hca. 66% conversion

OHC7F15

Reaction of perfluorinated alcohol 4.25 with XtalFluor-E

XtalFluor-E (1.1 equiv)(1)

(2)

(3)

4.25

4.48

4.49 4.32

4.50

OHC7F15

4.25

OC7F15SO

O C7F15

4.47 (20%)

100

carboxylic acids, including aromatic, heteroaromatic, aliphatic, and nonracemic chiral

substrates, using only a slight excess (2 equiv) of the perfluorinated alcohol. Control

experiments indicated that the reaction does not proceed through the formation of an acyl

fluoride but most likely through a (diethylamino)difluoro-λ4-sulfanyl carboxylate

intermediate.

4.6 ACKNOWLEDGMENTS

This work was supported by the Natural Sciences and Engineering Research Council of

Canada, the Fonds de recherche du Québec – Nature et technologies, OmegaChem, and

Université Laval.

4.7 ANNEXE

4.7.1 Estérification de l’acide 5-phénylvalérique avec des alcools non fluorés

Parallèlement à la synthèse d’esters perfluorés, nous avons montré que l’estérification de

l’acide 5-phénylvalérique avec des alcools non fluorés fonctionnait tout aussi bien (Schéma

4.5). Des rendements modérés ont été obtenus pour des alcools aliphatiques (4.51-4.53), un

alcool allylique (4.55) et un alcool benzylique (4.56). L’encombrement stérique des alcools

a une influence sur le rendement de la réaction, puisque l’utilisation d’isopropanol a fourni

un faible rendement (4.53, 30 %) tandis qu’aucune réaction ne s’est produite avec le tert-

butanol (4.54, 0 %).

Ceci est intéressant afin de souligner que la réaction peut être généralisée à des alcools très

variés. Cependant, de nombreuses méthodes d’estérification utilisant des alcools non

fluorés existent déjà, telles que les estérifications bien connues de Fischer,179 Steglich,180

Mitsunobu181 et Yamaguchi.182

(179) Fischer, E.; Speier, A. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1895, 28, 3252–3258.

101

Schéma 4.5. Estérification de l’acide 5-phénylvalérique (4.2) avec des alcools non fluorés.

4.7.2 Étude du mécanisme par chimie computationnelle

Le mécanisme de la réaction d’estérification a également été étudié grâce à des calculs ab

initio. Deux voies de réaction sont en effet envisageables : une voie directe (voie 1) et une

voie indirecte passant par la formation d’un fluorure d’acyle in situ (voie 2) (Schéma 4.6).

Schéma 4.6. Voies mécanistiques possibles.

(180) Neises, B.; Steglich, W. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1978, 17, 522–524. (181) Mitsunobu, O.; Yamada, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 2380–2382. (182) Inanaga, J.; Hirata, K.; Saeki, H.; Katsuki, T.; Yamaguchi, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989–1993.

Ph

R–OH (2 équiv.)XtalFluor-E (1,1 équiv.)

Et3N (1,5 equiv.)OH

OPh

O

O

CH2Cl2 (0,56 M), t.a., 16 h4 4

4.2 4.51-56

4.51, R = Me (61 %)4.52, R = Et (70 %)4.53, R = iPr (30 %)4.54, R = tBu (0 %)4.55, R = CH2CHCH2 (49 %)4.56, R = Bn (33 %)

R

O

R1 OH

O

R1 OS

N

FFEt3NXtalFluor-E

O

R1 OS

N

F

+ F–

O

R1 O Rf

R

O

R1 O Rf

R

HO Rf

R

- Et2NSOF

HO Rf

R

- Et2NSOF R1

O

F

Voie 1

Voie 2

102

Expérimentalement, nous avions montré qu’en absence de l’alcool, la formation du fluorure

d’acyle était possible mais plus lente, donc pas favorisée. La voie 1 semblait donc

l’explication la plus plausible du mécanisme de la réaction.

Des calculs ab initio ont ainsi été effectués dans le but d’appuyer cette hypothèse. Nous

avons cherché à calculer la variation d’enthalpie libre (ΔG) entre l’intermédiaire 5.57 et sa

forme dissociée 5.58 (Schéma 4.7) par des calculs au niveau de théorie B3LYP/6-

311++G(2d, p)//B3LYP/6-31+G(d) en utilisant le modèle de solvatation SMD pour tenir

compte des effets du dichlorométhane. La valeur obtenue s’élève à 23,0 kcal/mol, indiquant

ainsi que la dissociation ionique de l’intermédiaire 5.57 n’est pas favorable

thermodynamiquement. Par conséquent, ceci nous suggère que la réaction suit le

mécanisme décrit par la voie 1, et renforce ce que nous avions établi expérimentalement.

Schéma 4.7. Équilibre de l’intermédiaire 5.57 avec sa forme dissociée 5.58.



The following includes general experimental procedures, specific details for representative

reactions, and isolation and spectroscopic information for the new compounds prepared. All

reactions were carried out under an argon atmosphere with dry solvents. Et2O, THF,

CH3CN, CH2Cl2 and toluene were purified using a Vacuum Atmospheres Inc. Solvent

Purification System. All other commercially available compounds were used as received.

Thin-layer chromatography (TLC) analysis of reaction mixtures was performed using

Silicycle silica gel 60 Å F254 TLC plates, and visualized under UV or by staining with

O

Ph OS

N

FF O

Ph OS

N

F+ F–

ΔG = 23,0 kcal/mol5.57 5.58

103

either potassium permanganate or phosphomolybdic acid. Flash column chromatography

was carried out on Silicycle silica gel 60 Å, 230–400 mesh. 1H, 13C and 19F NMR spectra

were recorded in CDCl3 at ambient temperature using Agilent DD2 500 spectrometer. 1H

and 13C NMR chemical shifts are reported in ppm downfield of tetramethylsilane and are

respectively referenced to tetramethylsilane (δ = 0.00 ppm) and residual solvent (δ = 77.16

ppm for CDCl3). For 19F NMR, CFCl3 is used as the external standard. High-resolution

mass spectra were obtained on a LC/MS–TOF Agilent 6210 using electrospray ionization

(ESI) or atmospheric pressure photoionization source (APPI). Infrared spectra were

recorded using a Thermo Scientific Nicolet 380 FT-IR spectrometer. Melting points were

recorded on a Stanford Research System OptiMelt capillary melting point apparatus and are

uncorrected. 1-benzylpiperidine-4-carboxylic acid,183 1-((benzyloxy)carbonyl)-piperidine-

4-carboxylic acid,184 2-benzylmalonic acid,185 ((benzyloxy)carbonyl)-L-phenylalanine,186

(S)-2-(benzyloxy)propanoic acid,187 and (R)-2-methoxy-2-phenylacetic acid188 were

prepared according to literature procedures.

4.8.2 Esterification mediated by XtalFluor-E using perfluorinated alcohols

General procedure – To a solution of the carboxylic acid (0.56 mmol, 1 equiv) in CH2Cl2

(1 mL) at rt were successively added the fluorinated alcohol (1.12 mmol, 2 equiv),

triethylamine (0.84 mmol, 1.5 equiv), and XtalFluor-E (0.616 mmol, 1.1 equiv). The

resulting solution was stirred at rt for 16 hours. The reaction mixture was quenched with

water and extracted with CH2Cl2 (3×). The combined organic layers were dried (Na2SO4)

and concentrated under vacuum to give the crude ester, which was purified by flash

chromatography, if required.

(183) Manetti, D.; Di Cesare Mannelli, L.; Dei, S.; Guandalini, L.; Martini, E.; Banchelli, M.; Gherlardini, C. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2224–2229. (184) Imamura, S.; Nishikawa, Y.; Ichikawa, T.; Hattori, T.; Matsushita, Y.; Hashiguchi, S.; Kanzaki, N.; Iizawa, Y.; Baba, M.; Sugihara, Y. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 397–416. (185) Rotthaus, O.; LeRoy, S.; Tomas, A.; Barkigia, K. M.; Artaud, I. Eur. J. Inorg. Chem. 2004, 1545–1551. (186) Shi, H.; Liu, K; Leong, W. W. Y.; Yao, S. Q. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 3945–3948. (187) Matsumura, Y.; Suzuki, T.; Sakakura, A. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 6131–6134. (188) Moreno-Dorado, F. J.; Guerra, F. M.; Ortega, M. J.; Zubia, E.; Massanet, G. M. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 503–510.

104

2,2,2-trifluoroethyl 5-phenylpentanoate (4.3). Using the

general protocol on 5-phenylpentanoic acid and 2,2,2-

trifluoroethan-1-ol, ester 4.3 was obtained as a colorless oil

(84 mg, 84%) after purification by flash chromatography using hexane/EtOAc (95:5) as the

eluent. IR (ATR, ZnSe) ν = 3028, 2937, 2862, 1756, 1709, 1412, 1279, 1162 cm-1; 1H

NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.26 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 4.45 (q, J = 8.5 Hz, 2H),

2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74-1.63 (m, 4H); 13C NMR (126 MHz,

CDCl3) δ 171.9, 141.9, 128.4 (3C), 125.9 (2C), 123.0 (q, J = 277.1 Hz), 60.1 (q, J = 36.5

Hz) 35.5, 33.5, 30.7, 24.3; 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -73.9 (t, J = 8.4 Hz, 3F); HRMS-

ESI calcd for C13H19F3NO2 [M+NH4]+ 278.1362, found 278.1353.

2,2,2-trifluoroethyl [1,1’-biphenyl]-4-carboxylate (4.4). Using

the general protocol on [1,1'-biphenyl]-4-carboxylic acid and

2,2,2-trifluoroethan-1-ol, ester 4.4 was obtained as a white solid

(121 mg, 77%) after purification by flash chromatography using hexane/EtOAc (95:5) as

the eluent. Spectral data for 4.4 were identical to those previously reported.189

2,2,2-trifluoroethyl 4-methoxybenzoate (4.5). Using the

general protocol on 4-methoxybenzoic acid and 2,2,2-

trifluoroethan-1-ol, ester 4.5 was obtained as a colorless oil (65

mg, 50%) after purification by flash chromatography using hexane/EtOAc (95:5) as the

eluent. Spectral data for 4.5 were identical to those previously reported.190

2,2,2-trifluoroethyl 4-nitrobenzoate (4.6). Using the general

protocol on 4-nitrobenzoic acid and 2,2,2-trifluoroethan-1-ol,

(189) Crosignani, S.; Gonzalez, J.; Swinnen, D. Org. Lett. 2004, 6, 4579–4582. (190) Mori, N.; Togo, H. Tetrahedron 2005, 61, 5915–5925.

O

O

CF3

O

O

Ph

CF3

O

O

MeO

CF3

O

O

O2N

CF3

105

ester 4.6 was obtained as a yellow solid (132 mg, 95%) after purification through a pad of

silica using CH2Cl2 as the eluent. When the reaction was carried out on a 5.98 mmol (1.00

g) scale, 1.45 g of ester 4.6 was obtained (97% yield). mp: 48-50 °C; IR (ATR, ZnSe) ν =

3077, 2921, 1724, 1530, 1288, 1167 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35-8.31 (m,

2H), 8.28-8.24 (m, 2H), 4.76 (q, J = 8.3 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.2,

151.1, 133.7, 131.2 (2C), 123.8 (2C), 122.9 (q, J = 277.16 Hz), 61.4 (q, J = 37.0 Hz); 19F

NMR (470 MHz, CDCl3) δ -73.6 (t, J = 8.3 Hz, 3F); HRMS-ESI calcd for C9H6F3NNaO4

[M+Na]+ 272.0141, found 272.0139.

2,2,2-trifluoroethyl 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoate (4.7).

Using the general protocol on 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoic

acid and 2,2,2-trifluoroethan-1-ol, ester 4.7 was obtained as a

colorless oil (127 mg, 67%) after purification by flash

chromatography using hexane/EtOAc (95:5) as the eluent. IR (ATR, ZnSe) ν = 3101, 2983,

1750, 1276, 1232, 1121 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 4.80

(q, J = 8.3 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 162.4, 132.6 (q, J = 34.3 Hz, 2C),

130.5, 130.0 (q, J = 3.4 Hz, 2C), 127.2 (hept, J = 3.6 Hz), 122.6 (q, J = 277.1 Hz, 2C),

122.6 (q, J = 272.9 Hz), 61.4 (q, J = 37.2 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -63.4 (s, 6F),

-73.9 (t, J = 8.2 Hz, 3F); HRMS-ESI calcd for C11H6F9O2 [M+H]+ 341.0219, found

341.0195.

2,2,2-trifluoroethyl 2-bromobenzoate (4.8). Using the general

protocol on 2-bromobenzoic acid and 2,2,2-trifluoroethan-1-ol, ester

4.8 was obtained as a colorless oil (123 mg, 78%) after purification by

flash chromatography using hexane/EtOAc (9:1) as the eluent. IR (ATR, ZnSe) ν = 3070,

2972, 1748, 1268, 1159, 1102 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (m, 1H), 7.70 (m,

1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 4.71 (q, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.1,

134.7, 133.5, 131.9, 129.9, 127.3, 123.0 (q, J = 277.2 Hz), 122.4, 61.0 (q, J = 37.0 Hz); 19F

Br

O

O

CF3

CF3

F3C O

O

CF3

106

NMR (470 MHz, CDCl3) δ -73.4 (t, J = 8.3 Hz, 3F); HRMS-ESI calcd for C9H10BrF3NO2

[M+NH4]+ 299.9841, found 299.9864.

2,2,2-trifluoroethyl isonicotinate (4.9). Using the general protocol

on isonicotinic acid and 2,2,2-trifluoroethan-1-ol, ester 4.9 was

obtained as a colorless oil (82 mg, 71%) after purification by flash


1745, 1410, 1252, 1160, 1114 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.86-8.82 (m, 2H), 7.90-

7.87 (m, 2H), 4.75 (q, J = 8.3 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.6, 150.8 (2C),

135.5, 122.9 (2C), 122.7 (q, J = 277.2 Hz), 61.2 (q, J = 37.0 Hz); 19F NMR (470 MHz,

CDCl3) δ -73.7 (t, J = 8.2 Hz, 3F); HRMS-ESI calcd for C8H7F3NO2 [M+H]+ 206.0423,

found 206.0426.

2,2,2-trifluoroethyl nicotinate (4.10). Using the general protocol on

nicotinic acid and 2,2,2-trifluoroethan-1-ol, ester 4.10 was obtained

as a colorless oil (82 mg, 71%) after purification by flash


1592, 1418, 1294, 1257 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 5.0,

1.7 Hz, 1H), 8.32 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.9, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 4.73

(q, J = 8.3 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.7, 154.3, 151.2, 137.4, 126.2,

123.5, 122.8 (q, J = 277.2 Hz), 60.9 (q, J = 36.8 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -73.7

(t, J = 8.3 Hz, 3F); HRMS-ESI calcd for C8H7F3NO2 [M+H]+ 206.0423, found 206.0418.

2,2,2-trifluoroethyl picolinate (4.11). Using the general protocol on

picolinic acid and 2,2,2-trifluoroethan-1-ol, ester 4.11 was obtained



1738, 1585, 1439, 1414, 1269 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (ddd, J = 4.7, 1.7,

N

O

O CF3

N

O

O CF3

N

O

O CF3

107

0.9 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.90 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 7.7,

4.7, 1.2 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 8.3 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.5, 150.3,

146.5, 137.2, 127.6, 125.8, 122.9 (q, J = 277.5 Hz), 61.3 (q, J = 37.0 Hz); 19F NMR (470

MHz, CDCl3) δ -73.5 (t, J = 8.3 Hz, 3F); HRMS-ESI calcd for C8H7F3NO2 [M+H]+

206.0423, found 206.0423.

2,2,2-trifluoroethyl 2-oxo-2-phenylacetate (4.12). Using the general

protocol on 2-oxo-2-phenylacetic acid and 2,2,2-trifluoroethan-1-ol,

ester 4.12 was obtained as a colorless oil (97 mg, 74%) after

purification by flash chromatography using hexane/EtOAc (95:5) as the eluent. IR (ATR,

ZnSe) ν = 3070, 2977, 1756, 1686, 1270, 1153 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.01-

7.98 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 4.77 (q, J = 8.2 Hz, 2H); 13C NMR (126

MHz, CDCl3) δ 184.3, 161.8, 135.5, 131.9, 130.0 (2C), 129.1 (2C), 122.5 (q, J = 277.4 Hz),

61.0 (q, J = 37.5 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -73.5 (t, J = 7.8 Hz, 3F); HRMS-ESI

calcd for C10H8F3O3 [M+H]+ 233.0420, found 233.0426.

2,2,2-trifluoroethyl 2-phenylacetate (4.13). Using the general

protocol on 2-phenylacetic acid and 2,2,2-trifluoroethan-1-ol, ester

4.13 was obtained as a colorless oil (76 mg, 62%) after purification through a pad of silica

using CH2Cl2 as the eluent. Spectral data for 4.13 were identical to those previously

reported.191

2,2,2-trifluoroethyl 2,2-diphenylacetate (4.14). Using the general

protocol on 2,2-diphenylacetic acid and 2,2,2-trifluoroethan-1-ol,

ester 4.14 was obtained as a colorless oil (147 mg, 89%) after


ZnSe) ν = 3031, 2973, 1754, 1272, 1126 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.27 (m,

(191) Duggan, P. J.; Humphrey, D. G.; McCarl, V. Aust. J. Chem. 2004, 57, 741–745.

Ph

OO

O

CF3

O

O

CF3

O O CF3

108

10H), 5.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.52 (qd, J = 8.4, 1.9 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3)

δ 171.0, 137.6 (2C), 128.7 (4C), 128.5 (4C), 127.6 (2C), 122.8 (q, J = 277.6 Hz), 60.7 (q, J

= 36.7 Hz), 56.4; 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -73.6 (t, J = 8.5 Hz, 3F); HRMS-APPI

calcd for C16H13F3O2 [M*]+ 294.0862, found 294.0872.

2,2,2-trifluoroethyl 1-benzylpiperidine-4-carboxylate (4.15). Using the

general protocol on 1-benzylpiperidine-4-carboxylic acid and 2,2,2-

trifluoroethan-1-ol, ester 4.15 was obtained as a yellow oil (58 mg, 32%)

after purification by flash chromatography using hexane/EtOAc (8:2) as the

eluent. IR (ATR, ZnSe) ν = 2947, 2802, 2761, 1751, 1276, 1142 cm-1; 1H

NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.31 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 4.48 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.51

(s, 2H), 2.88 (dt, J = 12.0, 3.8 Hz, 2H), 2.43 (tt, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 2.07 (td, J = 11.5,

2.7 Hz, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.5,

138.1, 129.1 (2C), 128.2 (2C), 127.1, 123.0 (q, J = 277.3 Hz), 63.1, 60.2 (q, J = 36.6 Hz),

52.6 (2C), 40.7, 28.0 (2C); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -73.9 (t, J = 8.3 Hz, 3F); HRMS-

APPI calcd for C15H18F3NO2 [M*]+ 301.1284, found 301.1286.

1-benzyl 4-(2,2,2-trifluoroethyl) piperidine-1,4-dicarboxylate (4.16).

Using the general protocol on 1-((benzyloxy)carbonyl)piperidine-4-

carboxylic acid and 2,2,2-trifluoroethan-1-ol, ester 4.16 was obtained as a

colorless oil (163 mg, 84%) after purification by flash chromatography using

hexane/EtOAc (8:2) as the eluent. IR (ATR, ZnSe) ν = 2954, 2862, 1752,

1693, 1426, 1145 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.31 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.48

(q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.11 (bs, 2H), 2.96 (bs, 2H), 2.60 (tt, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 1.94 (bs,

2H), 1.73-1.66 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.7, 155.1, 136.7, 128.5 (2C),

128.1, 127.9 (2C), 123.0 (q, J = 277.5 Hz), 67.2, 60.3 (q, J = 36.5 Hz), 43.1 (2C), 40.5,

27.7 (2C); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -73.9 (t, J = 8.4 Hz, 3F); HRMS-ESI calcd for

C16H19F3NO4 [M+H]+ 346.1261, found 346.1261.

NBn

O O

CF3

NCbz

O O

CF3

109

Bis(2,2,2-trifluoroethyl) terephthalate (4.17). Using

the general protocol on terephthalic acid and 2,2,2-

trifluoroethan-1-ol, ester 4.17 was obtained as a white

solid (121 mg, 65%) after purification by flash

chromatography using hexane/EtOAc (9:1) as the eluent. mp: 111-113 °C; IR (ATR, ZnSe)

ν = 2915, 1727, 1417, 1288, 1241 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 4H), 4.75

(q, J = 8.3 Hz, 4H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.9 (2C), 132.9 (2C), 130.1 (4C),

122.9 (q, J = 277.2 Hz, 2C), 61.1 (q, J = 37.0 Hz, 2C); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -73.7

(t, J = 8.4 Hz, 6F); HRMS-ESI calcd for C12H8F6NaO4 [M+Na]+ 353.0219, found

353.0221.

Bis(2,2,2-trifluoroethyl) 2-benzylmalonate (4.18). Using the

general protocol on 2-benzylmalonic acid and 2,2,2-

trifluoroethan-1-ol, ester 4.18 was obtained as a colorless oil


the eluent. IR (ATR, ZnSe) ν = 3035, 2977, 1755, 1411, 1279, 1158 cm-1; 1H NMR (500

MHz, CDCl3) δ 7.32-7.18 (m, 5H), 4.54-4.41 (m, 4H), 3.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J =

7.9 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.5 (2C), 136.4, 128.8 (2C), 128.7 (2C),

127.3, 122.5 (q, J = 277.2 Hz, 2C), 61.1 (q, J = 37.2 Hz, 2C), 52.9, 34.4; 19F NMR (470

MHz, CDCl3) δ -73.9 (t, J = 8.1 Hz, 6F); HRMS-ESI calcd for C14H16F6NO4 [M+NH4]+

376.0978, found 376.0962.

2,2,2-trifluoroethyl ((benzyloxy)carbonyl)-L-phenylalaninate

(4.19). Using the general protocol on ((benzyloxy)carbonyl)-L-

phenylalanine and 2,2,2-trifluoroethan-1-ol, ester 4.19 was

obtained as a white solid (181 mg, 85%) after purification by flash chromatography using

hexane/EtOAc (9:1) as the eluent. mp: 78-79 °C; IR (ATR, ZnSe) ν = 3318, 3032, 2965,

1763, 1685, 1530, 1259 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.23 (m, 8H), 7.10-7.08

(m, 2H), 5.36 (bs, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.14 (dd, J =

O

O

O

O

CF3F3C

O

O

O

O

Ph

CF3F3C

CbzHN O

O

CF3

Ph

110

14.1, 5.7 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), ; 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.4,

155.8, 136.1, 135.2, 129.2 (2C), 128.8 (2C), 128.6 (2C), 128.3, 128.1 (2C), 127.4, 122.7 (q,

J = 277.2 Hz), 61.2, 60.9 (q, J = 36.9 Hz), 54.7, 37.8; 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -73.5

(t, J = 8.3 Hz, 3F); HRMS-ESI calcd for C19H19F3NO4 [M+H]+ 382.1261, found 382.1258;

HPLC: Daicel chiralpak AD-H, 20 °C, 220 nm, hexane-i-PrOH (95:5), 1 mL/min, tR = 16.8

min, >99% ee. Reaction on rac-((benzyloxy)carbonyl)phenylalanine provided the racemic

compound in 83% yield with identical spectroscopic data. HPLC: Daicel chiralpak AD-H,

20 °C, 220 nm, hexane-i-PrOH (95:5), 1 mL/min, tR = 16.8 min and 19.2 min.

2,2,2-trifluoroethyl (S)-2-(benzyloxy)propanoate (4.20). Using the

general protocol on (S)-2-(benzyloxy)propanoic acid and 2,2,2-

trifluoroethan-1-ol, ester 4.20 was obtained as a colorless oil (95 mg,

64%) after purification by flash chromatography using hexane/EtOAc (95:5) as the eluent.

IR (ATR, ZnSe) ν = 3032, 2991, 2872, 1769, 1454, 1280, 1164, 1124 cm-1; 1H NMR (500

MHz, CDCl3) δ 7.40-7.31 (m, 5H), 4.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.63-4.49 (m, 2H), 4.49 (d, J

= 11.5 hz, 1H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz,

CDCl3) δ 171.7, 137.1, 128.5 (2C), 128.0 (3C), 122.8 (q, J = 277.2 Hz), 73.5, 72.2, 60.3 (q,

J = 36.8 Hz), 18.6; 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -73.8 (t, J = 8.3 Hz, 3F); HRMS-ESI

calcd for C12H14F3O3 [M+H]+ 263.0890, found 263.0884; HPLC: Daicel chiralpak OJ-H,

20 °C, 220 nm, hexane-i-PrOH (90:10), 1 mL/min, tR = 10.8 min, >99% ee. Reaction on 2-

(benzyloxy)propanoic acid provided the racemic compound in 63% yield with identical

spectroscopic data. HPLC: Daicel chiralpak OJ-H, 20 °C, 220 nm, hexane-i-PrOH (90:10),

1 mL/min, tR = 7.1 min and 10.8 min.

2,2,2-trifluoroethyl (R)-2-methoxy-2-phenylacetate (4.21).

Using the general protocol on (R)-2-methoxy-2-phenylacetic acid

and 2,2,2-trifluoroethan-1-ol, ester 4.21 was obtained as a colorless

oil (89 mg, 64%) after purification by flash chromatography using hexane/EtOAc (95:5) as


Me

OBnO

O

CF3

O

O

CF3OMe

111

MHz, CDCl3) δ 7.46-7.36 (m, 5H), 4.87 (s, 1H), 4.55 (dq, J = 12.7, 8.3 Hz, 1H), 4.43 (dq, J

= 12.7, 8.3 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.3, 135.2, 129.1, 128.8

(2C), 127.2 (2C), 122.6 (q, J = 277.4 Hz), 82.1, 60.6 (q, J = 37.0 Hz), 57.5; 19F NMR (470

MHz, CDCl3) δ -73.8 (t, J = 8.3 Hz, 3F); HRMS-ESI calcd for C11H15F3NO3 [M+NH4]+

266.0998, found 266.0996; HPLC: Daicel chiralpak AD-H, 20 °C, 220 nm, hexane-i-PrOH

(99:1), 1 mL/min, tR = 5.4 min, >99% ee. Reaction on 2-methoxy-2-phenylacetic acid

provided the racemic compound in 64% yield with identical spectroscopic data. HPLC:

Daicel chiralpak AD-H, 20 °C, 220 nm, hexane-i-PrOH (99:1), 1 mL/min, tR = 4.8 and 5.4

min.

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl [1,1'-biphenyl]-4-

carboxylate (4.27). Using the general protocol on [1,1'-

biphenyl]-4-carboxylic acid and 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-

ol, ester 4.27 was obtained as a white solid (146 mg, 75%) after purification by flash

chromatography using hexane/CH2Cl2 (1:9) as the eluent. mp: 67-69 °C; IR (ATR, ZnSe) ν

= 3029, 2978, 1752, 1357, 1232, 1097 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27-8.05 (m,

2H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 6.06 (hept, J =

6.1 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.1, 147.6, 139.5, 131.0 (2C), 129.1 (2C),

128.6, 127.5 (2C), 127.3 (2C), 125.4, 120.6 (qq, J = 282.4, 2.2 Hz, 2C), 67.0 (hept, J = 35.0

Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -73.2 (d, J = 6.4 Hz, 6F); HRMS-APPI calcd for

C16H10F6O2 [M*]+ 348.0579, found 348.0577.

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl 4-methoxybenzoate

(4.28). Using the general protocol on 4-methoxybenzoic acid

and 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol, ester 4.28 was obtained

as a white solid (77 mg, 45%) after purification by flash chromatography using

hexane/CH2Cl2 (75:25) as the eluent. mp: 39-41 °C; IR (ATR, ZnSe) ν = 2964, 2849, 1746,

1603, 1256, 1096 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.35 (m, 2H), 8.35-8.28 (m,

2H), 6.03 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.8, 162.8,

MeO

O

O

CF3

CF3

112

132.7 (2C), 120.6 (qq, J = 282.7, 2.2 Hz, 2C), 118.9, 114.2 (2C), 66.6 (hept, J = 34.6 Hz),

55.6; 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -73.3 (d, J = 5.4 Hz, 6F); HRMS-APPI calcd for

C11H8F6O3 [M*]+ 302.0372, found 302.0381.

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl 4-nitrobenzoate (4.29).

Using the general protocol on 4-nitrobenzoic acid and

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol, ester 4.29 was obtained as a

yellow solid (160 mg, 90%) after purification by flash chromatography using CH2Cl2 as the

eluent. mp: 37-40 °C; IR (ATR, ZnSe) ν = 3079, 2983, 1754, 1527, 1257, 1182, 1098 cm-1;

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.35 (m, 2H), 8.35-8.28 (m, 2H), 6.03 (hept, J = 6.0

Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 161.7, 151.6, 132.1, 131.7 (2C), 124.0 (2C), 120.3

(qq, J = 282.6, 2.2 Hz, 2C), 67.5 (hept, J = 35.0 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -73.1

(d, J = 6.4 Hz, 6F); HRMS-ESI calcd for C10H4F6NO4 [M-H]- 316.0050, found 316.0059.

2,2,3,3,3-pentafluoropropyl 4-nitrobenzoate (4.30). Using

the general protocol on 4-nitrobenzoic acid and 2,2,3,3,3-

pentafluoropropan-1-ol, ester 4.30 was obtained as a white

solid (151 mg, 90%) after purification by flash chromatography using hexane/EtOAc (9:1)

as the eluent. mp: 61-63 °C; IR (ATR, ZnSe) ν = 3117, 2971, 1739, 1518, 1347, 1274,

1195 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37-8.30 (m, 2H), 8.27-8.22 (m, 2H), 4.83 (tq, J

= 12.6, 1.0 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.1, 151.1, 133.5, 133.1 (2C), 123.8

(2C), 118.4 (qt, J = 286.0, 34.6 Hz), 111.9 (tq, J = 255.6, 38.2 Hz), 60.2 (t, J = 28.5 Hz);

19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -83.8 (s, 3F), -123.4 (t, J = 12.5 Hz, 2F); HRMS-ESI calcd

for C10H6F5NNaO4 [M+Na]+ 322.0109, found 322.0104.

2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl 4-nitrobenzoate (4.31). Using

the general protocol on 4-nitrobenzoic acid and 2,2,3,3,4,4,4-

heptafluorobutan-1-ol, ester 4.31 was obtained as a colorless

O2N

O

O

CF3

CF3

O

O

C2F5

O2N

O2N

O

O

C3F7

113

oil (174 mg, 89%) after purification by flash chromatography using hexane/EtOAc (9:1) as


MHz, CDCl3) δ 8.34-8.31 (m, 2H), 8.26-8.23 (m, 2H), 4.87 (tt, J = 13.1, 1.3 Hz, 2H); 13C

NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.1, 151.0, 133.5, 131.1 (2C), 123.8 (2C), 117.5 (qt, J =

287.4, 33.5 Hz), 113.8 (tt, J = 257.2, 31.1 Hz), 108.6 (tqt, J = 265.3, 38.7, 33.9 Hz), 60.4 (t,

J = 27.9 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -81.0 (t, J = 9.3 Hz, 3F), -120.4 (h, J = 11.7

Hz, 2F), -127.7 (s, 2F); HRMS-ESI calcd for C11H6F7NNaO4 [M+Na]+ 372.0077, found

372.0082.

2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadecafluorooctyl 4-

nitrobenzoate (4.32). Using the general protocol on 4-

nitrobenzoic acid and 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-

pentadecafluorooctan-1-ol, ester 4.32 was obtained as a white solid (294 mg, 95%) after

purification by flash chromatography using hexane/EtOAc (97:3) as the eluent. mp: 64-66

°C; IR (ATR, ZnSe) ν = 3115, 2927, 1737, 1538, 1203, 1141 cm-1; 1H NMR (500 MHz,

CDCl3) δ 8.36-8.33 (m, 2H), 8.26-8.24 (m, 2H), 4.88 (t, J = 13.2 Hz, 2H); 13C NMR (126

MHz, CDCl3) δ 163.2, 151.1, 133.6, 131.2 (2C), 123.9 (2C), 118.6-108.1 (complex weak

signal, 7C), 60.7 (t, J = 27.6 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -80.8 (t, J = 10.1 Hz, 3F),

-119.3 (s, 2F), -122.0 (s, 4F), -122.8 (s, 2F), -123.2 (s, 2F), -126.2 (s, 2F); HRMS-ESI calcd

for C15H5F15NO4 [M-H]- 547.9985, found 548.0001.

2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-heptadecafluorononyl 4-

nitrobenzoate (4.33). Using the general protocol on 4-

nitrobenzoic acid and 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9-

hexadecamethyldecan-1-ol, ester 4.33 was obtained as a white solid (324 mg, 96%) after


°C; IR (ATR, ZnSe) ν = 3113, 2963, 1737, 1607, 1538, 1196 cm-1; 1H NMR (500 MHz,

CDCl3) δ 8.37-8.32 (m, 2H), 8.29-8.24 (m, 2H), 4.89 (t, J = 13.2 Hz, 2H); 13C NMR (126

MHz, CDCl3) δ 163.1, 151.0, 133.5, 131.0 (2C), 123.7 (2C), 120.7-105.7 (complex weak

O2N

O

O

C7F15

O2N

O

O

C8F17

114

signal, 8C), 60.5 (t, J = 27.6 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -81.2 (t, J = 10.0 Hz, 3F),

-119.6 (s, 2F), -122.2 (bs, 6F), -123.0 (s, 2F), -123.4 (s, 2F), -126.5 (s, 2F); HRMS calcd

for C16H6F17NNaO4 [M+Na]+ 621.9918, found 621.9884.

2,2,3,3,3-pentafluoropropyl 2-bromobenzoate (4.34). Using the

general protocol on 2-bromobenzoic acid and 2,2,3,3,3-

pentafluoropropan-1-ol, ester 4.34 was obtained as a colorless oil


the eluent. IR (ATR, ZnSe) ν = 2969, 1749, 1193, 1152 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3)

δ 7.87 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 4.78 (tq, J = 12.8, 1.0 Hz, 2H); 13C NMR

(126 MHz, CDCl3) δ 164.0, 134.9, 133.7, 131.9, 129.7, 127.4, 122.7, 118.6 (qt, J = 285.8,

34.7 Hz), 112.2 (tq, J = 255.5, 38.2 Hz), 59.9 (t, J = 28.0 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3)

δ -83.8 (s, 3F), -123.3 (t, J = 12.8 Hz, 2F); HRMS-ESI calcd for C10H6BrF5O2 [M+H]+

332.9544, found 332.9548.

2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl 3,5-

bis(trifluoromethyl)benzoate (4.35). Using the general

protocol on 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoic acid and

2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutan-1-ol, ester 4.35 was obtained as

a colorless oil (182 mg, 74%) after purification by flash chromatography using

hexane/EtOAc (97:3) as the eluent. IR (ATR, ZnSe) ν = 3096, 1752, 1279, 1225, 1119 cm-

1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 4.91 (tt, J = 13.0, 1.3 Hz, 2H);

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 162.4, 132.6 (q, J = 34.2 Hz, 2C), 130.4, 129.9 (q, J = 3.8

Hz, 2C), 127.2 (hept, J = 3.7 Hz), 122.6 (q, J = 272.7 Hz, 2C), 117.5 (qt, J = 278.1, 33.5

Hz), 113.7 (tt, J = 257.2 Hz, 31.1 Hz), 108.6 (tqt, J = 265.0, 38.8, 33.7 Hz), 60.4 (t, J = 27.7

Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -63.6 (s, 6F), -81.2 (t, J = 9.2 Hz, 3F), -120.6 (h, J =

11.8 Hz, 2F), -127.9 (s, 2F); Under all conditions tested for MS analysis (HRMS-ESI(+).

HRMS-ESI(-), HRMS-APPI, GC-MS-EI and GC-MS-CI), we never could detect any

significant ions.

Br

O

O

C2F5

F3C

CF3

O

O

C3F7

115

2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadecafluorooctyl isonicotinate

(4.36). Using the general protocol on isonicotinic acid and

2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadecafluorooctan-1-ol, ester 4.36

was obtained as a white solid (241 mg, 85%) after purification by flash chromatography

using hexane/EtOAc (8:2) as the eluent. mp: 42-43 °C; IR (ATR, ZnSe) ν = 3059, 2976,

1747, 1411, 1200 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.86-8.84 (m, 2H), 7.88-7.87 (m,

2H), 4.86 (tt, J = 13.2, 1.3 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.5, 150.8 (2C),

135.4, 122.8 (2C), 120.7-105.7 (complex weak signal, 7C), 60.4 (t, J = 27.7 Hz); 19F NMR

(470 MHz, CDCl3) δ -81.2 (t, J = 10.3 Hz, 3F), -119.6 (s, 2F), -122.3 (s, 4F), -123.1 (s, 2F),

-123.5 (s, 2F), -126.5 (s, 2F); HRMS-ESI calcd for C14H7F15NO2 [M+H]+ 506.0232, found

506.0218.

2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-heptadecafluorononyl

isonicotinate (4.37). Using the general protocol on isonicotinic acid

and 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9-hexadecamethyldecan-1-ol, ester

4.37 was obtained as a white solid (213 mg, 69%) after purification by flash

chromatography using hexane/EtOAc (8:2) as the eluent. mp: 60-61 °C; IR (ATR, ZnSe) ν

= 2923, 2359, 1748, 1412, 1333, 1200 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.87-8.83 (m,

2H), 7.89-7.86 (m, 2H), 4.87 (t, J = 13.2 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.6,

150.9 (2C), 135.4, 122.9 (2C), 120.5-106.9 (complex weak signal, 8C), 60.6 (t, J = 27.6

Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -81.2 (t, J = 10.0 Hz, 3F), -119.6 (s, 2F), -122.2 (bs,

6F), -123.0 (s, 2F), -123.4 (s, 2F), -126.5 (s, 2F); HRMS-ESI calcd for C15H7F17NO2

[M+H]+ 556.0200, found 556.0183.

2,2,3,3,3-pentafluoropropyl 2-oxo-2-phenylacetate (4.38). Using

the general protocol on 2-oxo-2-phenylacetic acid and 2,2,3,3,3-

pentafluoropropan-1-ol, ester 4.38 was obtained as a colorless oil (78

mg, 49%) after purification by flash chromatography using hexane/EtOAc (95:5) as the

eluent. IR (ATR, ZnSe) ν = 3073, 2973, 1755, 1689, 1597, 1188, 1151 cm-1; 1H NMR (500

NO

O

C7F15

N

O

O C8F17

Ph

OO

O

C2F5

116

MHz, CDCl3) δ 8.02-7.98 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 4.85 (tq, J = 12.8, 1.0

Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 179.4, 157.0, 130.7, 127.1, 125.3 (2C), 124.3 (2C),

113.5 (qt, J = 286.1, 34.6 Hz), 106.9 (tq, J = 256.2, 38.4 Hz), 55.0 (t, J = 27.5 Hz); 19F

NMR (470 MHz, CDCl3) δ -83.8 (s, 3F), -123.2 (t, J = 12.8 Hz, 2F); HRMS-ESI calcd for

C11H8F5O3 [M+H]+ 283.0388, found 283.0394.

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl 2-phenylacetate (4.39). Using

the general protocol on 2-phenylacetic acid and 1,1,1,3,3,3-

hexafluoropropan-2-ol, ester 4.39 was obtained as a colorless oil (106 mg, 66%) after


ZnSe) ν = 3035, 2968, 1781, 1386, 1287, 1224, 1196, 1105 cm-1; 1H NMR (500 MHz,

CDCl3) δ 7.40-7.28 (m, 5H), 5.78 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H); 13C NMR (126 MHz,

CDCl3) δ 168.4, 131.7, 129.2 (2C), 128.9 (2C), 127.8, 120.4 (qq, J = 281.6, 2.6 Hz, 2C),

66.7 (hept, J = 34.7 Hz), 40.1; 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -73.3 (s, 6F); GC-MS-EI

calcd for C11H8O2F6 [M*]+ 286.04, found 286.00. All other MS analysis (HRMS-ESI(+).

HRMS-ESI(-), HRMS-APPI, and GC-MS-CI) failed.

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl 2,2-diphenylacetate (4.40).

Using the general protocol on 2,2-diphenylacetic acid and 1,1,1,3,3,3-

hexafluoropropan-2-ol, ester 4.40 was obtained as a colorless oil (163

mg, 80%) after purification by flash chromatography using

hexane/EtOAc (96:4) as the eluent. IR (ATR, ZnSe) ν = 3033, 2968, 1777, 1497, 1385,

1357, 1285, 1226, 1199 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.26 (m, 10H), 5.82

(hept, J = 6.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.6, 136.8 (2C),

128.9 (4C), 128.5 (4C), 127.9 (2C), 120.4 (qq, J = 282.3, 2.0 Hz, 2C), 66.9 (hept, J = 34.8

Hz), 56.2; 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -73.1 (d, J = 6.2 Hz, 6F); HRMS-ESI calcd for

C17H12F6NaO2 [M+Na]+ 385.0634, found 385.0628.

O

O

CF3

CF3

O O CF3

CF3

117

2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadecafluorooctyl 2,2-

diphenylacetate (4.41). Using the general protocol on 2,2-

diphenylacetic acid and 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-

pentadecafluorooctan-1-ol, ester 4.41 was obtained as a colorless oil (245 mg, 74%) after

purification by flash chromatography using hexane/toluene (8:2) as the eluent. IR (ATR,

ZnSe) ν = 3033, 2969, 1757, 1201, 1127 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.24 (m,

10H), 5.12 (s, 1H), 4.63 (t, J = 13.6 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.1, 137.6

(2C), 128.7 (4C), 128.5 (4C), 127.6 (2C), 120.8-105.8 (complex weak signal, 7C), 59.9 (t, J

= 26.6 Hz), 56.6; 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -81.0 (t, J = 9.9 Hz, 3F), -119.5 (s, 2F), -

122.2 (s, 4F), -122.9 (s, 2F), -123.5 (s, 2F), -126.3 (s, 2F); HRMS-APPI calcd for

C22H13F15O2 [M*]+ 594.0670, found 594.0661.

1-benzyl 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl) piperidine-1,4-

dicarboxylate (4.42). Using the general protocol on 1-

((benzyloxy)carbonyl)piperidine-4-carboxylic acid and 1,1,1,3,3,3-

hexafluoropropan-2-ol, ester 4.42 was obtained as a white solid (166 mg,

72%) after purification by flash chromatography using CH2Cl2 as the eluent. mp: 46-49 °C;


CDCl3) δ 7.42-7.30 (m, 5H), 5.78 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.12 (bs, 2H), 3.01

(bs, 2H), 2.73 (tt, J = 10.8, 3.9 Hz, 1H), 1.98 (bs, 2H), 1.79-168 (m, 2H); 13C NMR (126

MHz, CDCl3) δ 171.1, 155.1, 136.5, 128.5 (2C), 128.1, 128.0 (2C), 120.3 (qq, J = 282.2,

2.3 Hz, 2C) , 67.3, 66.3 (hept, J = 34.6 Hz), 42.8 (2C), 40.2, 27.4 (2C); 19F NMR (470

MHz, CDCl3) δ -73.4 (d, J = 6.0 Hz, 6F); HRMS-ESI calcd for C17H16F6NO4 [M-H]-

412.0989, found 412.1000.

1-benzyl 4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadecafluorooctyl)

piperidine-1,4-dicarboxylate (4.43). Using the general protocol on 1-

((benzyloxy)carbonyl)piperidine-4-carboxylic acid and

2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadecafluorooctan-1-ol, ester 4.43 was

O O C7F15

NCbz

O O C7F15

118



1693, 1450, 1430 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.62

(t, J = 13.4 Hz, 2H), 4.12 (bs, 2H), 2.97 (bs, 2H), 2.61 (tt, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 1.94 (bs,

2H), 1.77-1.64 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.7, 155.1, 136.7, 128.5 (2C),

128.1, 127.9 (2C), 118.5-107.9 (complex weak signal, 7C), 67.2, 59.6 (t, J = 27.1 Hz), 43.0

(2C), 40.6, 27.6 (2C); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -80.8 (t, J = 10.0 Hz, 3F), -119.5 (s,

2F), -122.0 (s, 4F), -122.7 (s, 2F), -123.3 (s, 2F), -126.1 (s, 2F); HRMS-ESI calcd for

C22H19F15NO4 [M+H]+ 646.1069, found 646.1053.

1-benzyl 4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-heptadecafluorononyl)

piperidine-1,4-dicarboxylate (4.44). Using the general protocol on 1-

((benzyloxy)carbonyl)piperidine-4-carboxylic acid and

2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9-hexadecamethyldecan-1-ol, ester 4.44 was



1685, 1432, 1171, 1140 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.29 (m, 5H), 5.14 (s,

2H), 4.61 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 4.12 (bs, 2H), 2.95 (bs, 2H), 2.59 (tt, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H),

1.92 (bs, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.6, 155.1, 136.7, 128.5

(2C), 128.0, 127.9 (2C), 120.8-105.8 (complex weak signal, 8C), 67.2, 59.4 (t, J = 27.0

Hz), 43.0 (2C), 40.5, 27.6 (2C); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -81.3 (t, J = 10.0 Hz, 3F), -

119.9 (s, 2F), -122.2 (bs, 6F), -123.0 (s, 2F), -123.0 (s, 2F), -123.5 (s, 2F), -126.5 (s, 2F);

HRMS calcd for C23H19F17NO4 [M+H]+ 696.1037, found 696.1024.

Bis(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) terephthalate

(4.45). Using the general protocol on terephthalic acid

and 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol, ester 4.45 was

obtained as a white solid (145 mg, 60%) after


NCbz

O O C8F17

O

O

O

O

C2F5C2F5

119

°C; IR (ATR, ZnSe) ν = 2980, 1728, 1449, 1409, 1352, 1274, 1200 cm-1; 1H NMR (500

MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 4H), 4.81 (t, J = 12.5 Hz, 4H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ

163.8 (2C), 132.8 (2C), 130.1 (4C), 118.47 (qt, J = 285.7, 34.7 Hz, 2C), 112.04 (tq, J =

255.2, 38.2 Hz, 2C), 60.03 (t, J = 28.4 Hz, 2C); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -83.9 (s,

6F), -123.5 (t, J = 12.4 Hz, 4F); HRMS-ESI calcd for C14H8F10NaO4 [M+Na]+ 453.0155,

found 453.0151.

Bis(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-

pentadecafluorooctyl) terephthalate (4.46). Using

the general protocol on terephthalic acid and

2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadecafluorooctan-1-ol, ester 4.46 was obtained as a white

solid (284 mg, 54%) after purification by flash chromatography using hexane/toluene (6:4)

as the eluent. mp: 81-83 °C; IR (ATR, ZnSe) ν = 2924, 2855, 1732, 1199, 1103 cm-1; 1H

NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 4H), 4.87 (t, J = 13.2 Hz, 4H); 13C NMR (126 MHz,

CDCl3) δ 163.9 (2C), 132.9 (2C), 130.2 (4C), 118.5-107.6 (complex weak signal, 14C),

60.4 (t, J = 27.8 Hz, 2C); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -80.8 (t, J = 10.1 Hz, 6F), -119.2

(s, 4F), -122.0 (s, 8F), -122.7 (s, 4F), -123.2 (s, 4F), -126.1 (s, 4F); Under all conditions

tested for MS analysis (HRMS-ESI(+). HRMS-ESI(-), HRMS-APPI, GC-MS-EI and GC-

MS-CI), we never could detect any significant ions.

4.8.3 Control experiments

4.8.3.1 Reaction of perfluorinated alcohol 4.25 with XtalFluor-E

To a solution of 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadecafluorooctan-1-ol (224 mg, 0.56

mmol, 1 equiv) in CH2Cl2 (1 mL) at rt was added XtalFluor-E (141 mg, 0.616 mmol,

CH2Cl2, rt, 16 hca. 66% conversion

OHC7F15

XtalFluor-E (1.1 equiv)

4.25

OC7F15SO

O C7F15

4.47 (20%)

O

O

O

O

C7F15C7F15

120

1.1 equiv). The resulting solution was stirred at rt for 16 hours. The reaction mixture was

quenched with water and extracted with CH2Cl2 (3×). The combined organic layers were

dried (Na2SO4) and 2-fluoro-4-nitrotoluene (87 mg, 0.56 mmol, 1 équiv) was added as a

standard for 1H and 19F NMR analyses. The resulting solution was concentrated under

vacuum to give the crude product. A conversion of 66% was obtained and analysis of the

crude mixture by NMR revealed the formation of sulfinate 4.47 (20%) along with some

unidentified XtalFluor-E related products. The fluoride176 corresponding to 4.25 was not

observed.

4.8.3.2 Formation of an acyl fluoride from 4.48

To a solution of 4-nitrobenzoic acid (94 mg, 0.56 mmol, 1 equiv) in CH2Cl2 (1 mL) at rt

were successively added triethylamine (117 µL, 0.84 mmol, 1.5 equiv) and XtalFluor-E

(141 mg, 0.616 mmol, 1.1 equiv). The resulting solution was stirred at rt for 16 hours, and

then concentrated under vacuum to give the crude product. Ethyltrifluoroacetate (67 µL,

0.56 mmol, 1 equiv) was added as a standard. The corresponding acyl fluoride 4.49177 was

obtained with ca. 40% NMR yield (determined by 1H and 19F NMR).

4.8.3.3 Attempted reaction of acyl fluoride 4.49

OH

O

O2N


CH2Cl2, rt, 16 h

F

O

O2N4.48 4.49

C7F15 OH

CH2Cl2, rt, 16 hF

O

O2N

O

O

O2N

C7F15

4.49 4.32

121

2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadecafluorooctan-1-ol (448 mg, 1.12 mmol, 2 equiv) was

added to a solution of 4-nitrobenzoyl fluoride (95 mg, 0.56 mmol, 1 equiv) in CH2Cl2 (1

mL) at rt. The resulting solution was stirred at rt for 16 hours. The reaction mixture was


dried (Na2SO4) and concentrated under vacuum. Ethyltrifluoroacetate (67 µL, 0.56 mmol,

1 equiv, 67 µL) was added as a standard. 1H and 19F NMR analyses did not show the

appearance of the ester 4.32, but the recovery of the starting material in place.

4.9 PARTIE EXPÉRIMENTALE DES RÉSULTATS NON PUBLIÉS (SECTION 4.7)

4.9.1 Estérification de l’acide 5-phénylvalérique avec des alcools non fluorés

General procedure – To a solution of 5-phenylvaleric acid (100 mg, 0.56 mmol, 1 equiv)

in CH2Cl2 (1 mL) at rt were successively added the alcohol (1.12 mmol, 2 equiv),

triethylamine (117 µL, 0.84 mmol, 1.5 equiv), and XtalFluor-E (141 mg, 0.616 mmol,

1.1 equiv). The resulting solution was stirred at rt for 16 hours. The reaction mixture was


dried (Na2SO4) and concentrated under vacuum to give the crude ester, which was purified

by flash chromatography.

Methyl 5-phenylpentanoate (4.51). Using the general protocol

on 5-phenylvaleric acid and methanol, ester 4.51 was obtained


chromatography using CH2Cl2 as the eluent. Spectral data for 4.51 were identical to those


(192) Mandal, P. K.; McMurray, J. S. J. Org. Chem. 2007, 72, 6599–6601.

OMe

O

122

Ethyl 5-phenylpentanoate (4.52). Using the general protocol

on 5-phenylvaleric acid and ethanol, ester 4.52 was obtained as a

coloreless oil (81 mg, 70%) after purification by flash

chromatography using CH2Cl2 as the eluent. Spectral data for 4.52 were identical to those


Isopropyl 5-phenylpentanoate (4.53). Using the general

protocol on 5-phenylvaleric acid and isopropanol, ester 4.53 was

obtained as a colorless oil (37 mg, 30%) after purification by

flash chromatography using CH2Cl2 as the eluent. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.25

(m, 2H), 7.19-7.16 (m, 3H), 5.00 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.31-2.27 (m,

2H), 1.68-1.64 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.2,

142.2, 128.4 (2C), 128.3 (2C), 125.7, 67.4, 35.6, 34.5, 30.9, 24.7, 21.9 (2C); HRMS-ESI

calcd for C14H20O2 [M+H]+ 221.1536, found 211.1540.

Allyl 5-phenylpentanoate (4.55). Using the general

protocol on 5-phenylvaleric acid and allyl alcohol, ester

4.55 was obtained as a colorless oil (60 mg, 49%) after

purification by flash chromatography using CH2Cl2 as the eluent. Spectral data for 4.55

were identical to those previously reported.194

Benzyl 5-phenylpentanoate (4.56). Using the general protocol

on 5-phenylvaleric acid and benzyl alcohol, ester 4.56 was

obtained as a colorless oil (50 mg, 33%) after purification by

flash chromatography using CH2Cl2 as the eluent. Spectral data for 4.56 were identical to


(193) Amézquita-Valencia, M.; Alper, H. J. Org. Chem. 2016, 81, 3860–3867. (194) Wang, Y.; Kang, Q. Org. Lett. 2014, 16, 4190–4193.

OEt

O

OiPr

O

O

O

OBn

O

123

4.9.2 Méthodes computationnelles

Geometry optimizations, vibrational frequencies, and thermal energy corrections were

performed with the B3LYP functional in conjunction with the standard 6-31+G(d) basis

set.196 The SMD solvatation model197 was used to account for the effects of

dichloromethane solution. To obtain more accurate electronic energies, single-point energy

calculations were performed at the SMD-B3LYP/6-311++G(2d, p) level of theory with the

B3LYP/6-31+G(d) optimized structures. Structures were generated using Avogadro. All

calculations were carried out with GAMESS-US.198

(195) Shukla, P.; Sharma, A.; Pallavi, B.; Cheng, C. H. Tetrahedron 2015, 71, 2260–2266. (196) Hehre, W. J.; Radom, L.; Schleyer, P. v. R.; Pople, J. A. Ab Initio Molecular Orbital Theory; Wiley: New York, 1986. (197) Marenich, A. V.; Cramer, C. J.; Truhlar, D. G. J. Phys. Chem. B 2009, 113, 6378–6396. (198) Schmidt, M.W.; Baldridge, K. K.; Boatz, J. A.; Elbert, S. T.; Gordon, M. S.; Jensen, J. H.; Koseki, S.; Matsuraga, N.; Nguyen, K. A.; Su, S. J.; Windus, T. L.; Dupuis, M.; Montgomery, J. A. J. Comput. Chem. 1993, 14, 1347–1363.

124

CHAPITRE 5

Déoxofluoration éliminatrice au moyen de XtalFluor-E :

Synthèse de monofluoroalcènes en une étape à partir de dérivés de

cyclohexanone

Eliminative Deoxofluorination Using XtalFluor-E: A One-Step

Synthesis of Monofluoroalkenes from Cyclohexanone Derivatives

Mathilde Vandamme and Jean-François Paquin*

CGCC, PROTEO, Département de chimie, Université Laval,

1045 Avenue de la Médecine, Québec, Québec, G1V 0A6, Canada


Reproduit à partir de Organic Letters 2017, 19, 3604–3607.

125

5.1 RÉSUMÉ

La déoxofluoration éliminatrice de dérivés de cyclohexanone au moyen de XtalFluor-E est

décrite. Les monofluoroalcènes correspondants sont obtenus avec des rendements allant

jusqu’à 79 %. Notamment, cette procédure en une étape s’effectue à température ambiante

en utilisant des réactifs facilement accessibles et peu coûteux.

5.2 ABSTRACT

The eliminative deoxofluorination of cyclohexanone derivatives using XtalFluor-E is

described. The corresponding monofluoroalkenes are obtained in up to 79% yield. Notably,

this one-step procedure occurs at room temperature using readily accessible and cost-

effective reagents.

5.3 INTRODUCTION

Alkenes bearing one or more fluorine atoms represent a valuable subclass of fluorine-

containing molecules. Indeed, monofluoroalkenes are utilized in medicinal chemistry as,

among other things, amide isosteres199,200 and enol mimics.201 Fluoroalkenes also have

(199) (a) Taguchi, T.; Yanai, H. In Fluorine in Medicinal Chemistry and Chemical Biology, Ojima, I., Ed.; Blackwell Publishing Inc., 2009; pp 257–290. (b) Choudhary, A.; Raines, R. T. ChemBioChem 2011, 12, 1801–1807. (200) For selected recent applications, see: (a) Villiers, E.; Couve-Bonnaire, S.; Cahard, D.; Pannecoucke, X. Tetrahedron 2015, 71, 7054–7062. (b) Nadon, J.-F.; Rochon, K.; Grastilleur, S.; Langlois, G.; Dao, T. T. H.; Blais, V.; Guérin, B.; Gendron, L.; Dory, Y. L. ACS Chem. Neurosci. 2017, 8, 40–49. (201) Weintraub, P. M.; Holland, A. K.; Gates, C. A.; Moore, W. R.; Resvick, R. J.; Bey, P.; Peet, N. P. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 427–431.

XtalFluor-EEt3N·2HF

DMA, rt X

F

RX

R

O

• one-step transformation• accessible and cost-effective reagents • 15 examples with up to 79% yield

126

potential applications in material sciences,202 and they can be used in synthetic organic

chemistry as fluorinated building blocks for further functionalization.203 The synthesis of

monofluorinated alkenes, despite their potential uses in various fields, still remains a

synthetic challenge.204 An attractive strategy would be the direct conversion of a ketone to

the corresponding fluoroalkene. Toward this end, three synthetic approaches have been

reported. In the first case, an alumina-promoted elimination of difluorocycloalcanes was

described (Scheme 5.1, eq 1).205 In the second approach, the Shapiro reaction was used as

the key step (Scheme 5.1, eq 2).206 Ketones were first transformed into hydrazones using

2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl hydrazide (TrisNHNH2). Reaction with n-BuLi followed

by fluorination of the resulting vinyl lithium species using NFSI afforded the fluoroalkenes.

More recently, the palladium-catalyzed fluorination of cyclic vinyl triflates was reported

(Scheme 5.1, eq 3).207 In this case, ketones were first converted to their corresponding vinyl

triflates, which were then fluorinated using a newly developed phosphine ligand, a

palladium source, TESCF3 as an additive, and KF as the fluoride source. While all reactions

represent key contributions, they suffer from issues limiting their applications. Indeed, in

the first case, the source of alumina was found to be critical. In the last two reactions, the

starting ketone must be transformed into an appropriate precursor which results in a lower

overall yield. Additionally, in the case of the Shapiro reaction, both the hydrazine and

(202) For selected examples, see: (a) Cardone, A.; Martinelli, C.; Losurdo, M.; Dilonardo, E.; Bruno, G.; Scavia, G.; Destri, S.; Cosma, P.; Salamandra, L.; Reale, A.; Di Carlo, A.; Aguirre, A.; Milián-Medina, B.; Gierschnerf, J.; Farinola, G. M. J. Mater. Chem. A 2013, 1, 715–727. (b) Milad, R.; Shi, J.; Aguirre, A.; Cardone, A.; Milián-Medina, B.; Farinola, G. M.; Abderrabba. M.; Gierschner, J. J. Mater. Chem. C 2016, 4, 6900–6906. (203) For selected recent examples, see: (a) Koh, M. J.; Nguyen, T. T.; Zhang, H.; Schrock, R. R.; Hoveyda, A. H. Nature 2016, 531, 459–465. (b) Nguyen, T. T.; Koh, M. J.; Shen, X.; Romiti, F.; Schrock, R. R.; Hoveyda, A. H. Science 2016, 352, 569–575. (c) Guérin, D.; Dez, I.; Gaumont, A.-C.; Pannecoucke, X.; Couve-Bonnaire, S. Org. Lett. 2016, 18, 3606–3609. (d) Rousée, K.; Schneider, C.; Bouillon, J.-P.; Levacher, V.; Hoarau, C.; Couve-Bonnaire, S.; Pannecoucke, X. Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 353–357. (204) For reviews on their synthesis, see: (a) van Steenis, J. H.; van der Gen, A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2002, 2117–2133. (b) Zajc, B.; Kumar, R. Synthesis 2010, 1822–1836. (c) Landelle, G.; Bergeron, M.; Turcotte-Savard, M.-O.; Paquin, J.-F. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 2867–2908. (d) Yanai, H.; Taguchi, T. Eur. J. Org. Chem. 2011, 5939–5954. (e) Hara, S. Top. Curr. Chem. 2012, 327, 59–86. (f) Pfund, E.; Lequeux, T.; Gueyrard, D. Synthesis 2015, 1534–1546. (g) Champagne, P. A.; Desroches, J.; Hamel, J.-D.; Vandamme, M.; Paquin, J.-F. Chem. Rev. 2015, 115, 9073–9174. (205) Strobach, D. R.; Boswell, Jr. G. A. J. Org. Chem. 1971, 36, 818–820. (206) Yang, M.-H.; Matikonda, S. S.; Altman, R. A. Org. Lett. 2013, 15, 3894–3897. (207) Ye, Y.; Takada, T.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 15559–15563.

127

fluorinating agent are expensive208 and the basic conditions employed limit the functional

groups tolerated. In the case of the Pd-catalyzed fluorination, not all the ligands employed

are commercially available, and the reaction requires 30 mol% of TESCF3, an expensive

additive,207 but most importantly, the fluorination step needs to be performed in a glovebox

under strictly anhydrous conditions. Given those limitations, the development of additional

complementary methods is necessary.

Scheme 5.1. Previous and Current Work.

(208) The price per mmol (in American dollars) for the following reagent was calculated using the largest amount available from a single provider (February 2017): TrisNHNH2 ($18.96), NFSI ($4.87), TESCF3 ($17.37), XtalFluor-E ($0.77), Et3N·3HF ($0.21).

Previous work

This work: Eliminative deoxofluorination of cyclohexanone derivatives

Shapiro reaction

R1

OR2

R1

NR2

R1

FR2

NHTris 1) n-BuLi2) NFSITrisNHNH2

25-79%(average 53%)

Palladium-catalyzed fluorination of cyclic enol triflates

0-93%(average 66%)

Pd cat./LKF

XR

O

XR

FXtalFluor-EEt3N·2HF

DMA, rt

(2)

(3)

(4)

R

O

R

OTf

R

F

Tf2O, base

(1)

n n n

Alumina-promoted elimination reaction

FF

n n

F

20-66%(average 48%)

Al2O3

128

Our inspiration for the present work was the report that fluoroalkenes were sometimes

observed as side products for the deoxofluorination of ketones using XtalFluor-E

([Et2NSF2]BF4)209,210 or with other related reagents.211,212,213 We imagine that if conditions

favoring the formation of the fluoroalkene could be found, it would represent a practical

one-step alternative to the above methods. Herein, we report the direct conversion of

cyclohexanone derivatives to monofluoroalkene using XtalFluor-E (Scheme 5.1, eq 4).214

Notably, this one-step procedure occurs at room temperature using readily accessible and

cost-effective reagents206 without the need for a glovebox.

(209) (a) Beaulieu, F.; Beauregard, L.-P.; Courchesne, G.; Couturier, M.; Laflamme, F.; L’Heureux, A. Org. Lett. 2009, 11, 5050–5053. (b) L’Heureux, A.; Beaulieu, F.; Bennett, C.; Bill, D. R.; Clayton, S.; Laflamme, F.; Mirmehrabi, M.; Tadayon, S.; Tovell, D.; Couturier, M. J. Org. Chem. 2010, 75, 3401–3411. (c) Mahe, O.; L’Heureux, A.; Couturier, M.; Bennett, C.; Clayton, S.; Tovell, D.; Beaulieu, F.; Paquin, J.-F. J. Fluorine Chem. 2013, 153, 57−60. (210) For other contributions from our group using XtalFluor-E, see: (a) Pouliot, M.-F.; Angers, L.; Hamel, J.-D.; Paquin, J.-F. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 988−993. (b) Pouliot, M.-F.; Angers, L.; Hamel, J.-D.; Paquin, J.-F. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 4121−4123. (c) Mahé, O.; Desroches, J.; Paquin, J.-F. Eur. J. Org. Chem. 2013, 4325−4331. (d) Pouliot, M.- F.; Mahé, O.; Hamel, J.-D.; Desroches, J.; Paquin, J.-F. Org. Lett. 2012, 14, 5428−5431. (e) Keita, M.; Vandamme, M.; Mahé, O.; Paquin, J.-F. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 461−464. (f) Desroches, J.; Champagne, P. A.; Benhassine, Y.; Paquin, J.-F. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 2243−2246. (g) Keita, M.; Vandamme, M.; Paquin, J.-F. Synthesis 2015, 47, 3758−3766. (h) Vandamme, M.; Bouchard, L.; Gilbert, A.; Keita, M.; Paquin, J.-F. Org. Lett. 2016, 18, 6468–6471. (i) Lebleu, T.; Paquin, J.-F. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 442–444. (211) Monofluoroalkenes were observed when the deoxofluorination of cyclohexanone (72% GC yield) and 4-methoxyacetophenone (15% GC yield) were performed using 2,2-difluoro-1,3-dimethylimidazolidine (DFI); see Hayashi, H.; Sonoda, H.; Fukumura, K.; Nagata, T. Chem. Commun. 2002, 1618–1619. (212) A patent describing the eliminative deoxofluorination using DAST under strong acidic conditions was reported; see: Boswell Jr., G. A. Preparation of vinylene fluorides. U.S. Patent 4,212,815, 1980. (213) The deoxofluorination of β-diketones with N,N-diethyl-α,α-difluoro-m-methylbenzylamine provides β-fluoro-α,β-unsaturated ketones, see: (a) Sano, K.; Fukuhara, T.; Hara, S. J. Fluorine Chem. 2009, 130, 708–713. Reaction of cyclohexanone with the same reagent provides fluorocyclohexane in 58% yield along with 32% of difluorocyclohexane, see: (b) Hara, S.; Fukuhara, T. Method of fluorination. U.S. Patent 20060014972, 2006. (214) For selected recent alternative approaches to monofluoroalkene-containing cyclohexane derivatives, see: (a) Furuya, T.; Ritter, T. Org. Lett. 2009, 11, 2860–2863. (b) Alonso, P.; Pardo, P.; Fañanás, F. J.; Rodríguez, F. Chem. Commun. 2014, 50, 14364–14366. (c) Okoromoba, O. E.; Han, J.; Hammond, G. B.; Xu, B. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 14381−14384. (d) Nihei, T.; Kubo, Y.; Ishihara, T.; Konno, T. J. Fluorine Chem. 2014, 167, 110–121. (e) Lou, S.-J.; Xu, D.-Q.; Xu, Z.-Y. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 10330–10335. (f) Hamel, J.-D.; Cloutier, M.; Paquin, J.-F. Org. Lett. 2016, 18, 1852−1855.

129


An extensive optimization of the reaction conditions was undertaken, and selected key

results are shown in Table 5.1.215 Under conditions reported for the deoxofluorination of

ketone using XtalFluor-E (Table 5.1, entry 1),207 a 13% NMR yield of the

monofluoroalkene 5.2a was observed, yet the major product was the difluoromethylene

compound 5.3a (ratio 5.2a/5.3a = 1:6.7). Next, different solvents were tested including

toluene, EtOAc, Et2O, THF, or CH3CN (Table 5.1, entries 2–6).214 For all of them, low

NMR yields of 5.2a were detected (13–24%), and in all cases, product 5.3a was the major

compound with the best 5.2a/5.3a observed with THF (1:1.8). Interestingly, when DMF

was ratio employed as the solvent, a reversal of the selectivity was observed, as 5.2a was

now the major product (5.2a/5.3a = 2.5:1) with an NMR yield of 33% (Table 5.1, entry 7).

Using a related solvent, dimethylacetamide (DMA), improved the 5.2a/5.3a ratio to 5:1, but

at the expense of the yield (15% by NMR) (Table 5.1, entry 8). Increasing the amount of

XtalFluor-E to 3 equiv (Table 5.1, entries 9–10) resulted in a 75% NMR yield of the

desired monofluoroalkene 5.2a with a 5.2a/5.3a ratio of 6.8:1. Diluting the reaction in

CH2Cl2 using various ratios (9:1, 1:1, or 1:9) of a CH2Cl2/DMA mixture did not furnish

better results (not shown). Similarly, conducting the reaction at 60 °C resulted in a lower

NMR yield of 5.2a (23%) (Table 5.1, entry 11). Reducing the amount Et3N·2HF to

1.5 equiv resulted in a much slower reaction. Nonetheless, after 5 days, a 73% NMR yield

of 5.2a was observed with a higher 5.2a/5.3a ratio of 9.1:1 (Table 5.1, entry 12). When

Et3N·3HF was used as the fluoride source, a slightly inferior NMR yield was observed

(70%) (Table 5.1, entry 13) most likely due to the lower nucleophilicity of Et3N·3HF

compared to Et3N·2HF.216 Replacing the added Et3N by other amine bases (DBU, i-Pr2EtN

or Me-imidazole) had limited effect on conversion and on the 5.2a/5.3a ratio (Table 5.1,

entries 14–16). Other fluoride sources such as TBAF (1 M soln in THF), TBAF·3H2O, or

DMPU·HF217 (with or without added Et3N) were ineffective (not shown). Also, various

additives214 were tested, but none offered significantly better results (not shown). Finally,

for comparison, Me-DAST and Deoxo-Fluor, two classical deoxofluorinating agents, were

(215) Additional optimization results can be found in the Supporting Information. (216) Giudicelli, M. B.; Picq, D.; Veyron, B. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6527–6530. (217) Okoromoba, O. E.; Han, J.; Hammond, G. B.; Xu, B. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 14381–14384.

130

tested (Table 5.1, entries 17–18). In both cases, a low yield (19–29%) and lower selectivity

(up to 3.2:1) were obtained, demonstrating the unique reactivity of XtalFluor-E. Overall,

the conditions shown in Table 5.1, entry 10 were chosen to be optimal.

Table 5.1. Key Optimization Results for the Eliminative Deoxofluorination of 5.1a Using XtalFluor-E.a

Entry XtalFluor-E (equiv)

Fluoride source (equiv)b

Solvent Additive (equiv)

Temperature (°C)

Time (h)

Conversion (%)c

Ratio 5.2a/5.3ac

Yield (%)d

1 1.5 Et3N·2HF (3) CH2Cl2 – rt 16 100 1:6.7 13 2 1.5 Et3N·2HF (3) toluene – rt 16 100 1:2.4 22 3 1.5 Et3N·2HF (3) EtOAc – rt 16 90 1:4.7 14 4 1.5 Et3N·2HF (3) Et2O – rt 16 100 1:5.5 13 5 1.5 Et3N·2HF (3) THF – rt 16 86 1:1.8 24 6 1.5 Et3N·2HF (3) CH3CN – rt 16 100 1:2.9 12 7 1.5 Et3N·2HF (3) DMF – rt 16 100 2.5:1 33 8 1.5 Et3N·2HF (3) DMA – rt 16 100 5:1 15 9 2 Et3N·2HF (3) DMA – rt 16 87 5.7:1 34 10 3 Et3N·2HF (3) DMA – rt 16 100 6.8:1 75 (79)e 11 3 Et3N·2HF (3) DMA – 60 2 100 4.6:1 23 12 3 Et3N·2HF (1.5) DMA – rt 120 98 9.1:1 73 13 3 Et3N·3HF (3) DMA – rt 16 100 5.4:1 70 14 3 Et3N·3HF (2) DMA DBU (1) rt 16 94 5.5:1 60 15 3 Et3N·3HF (2) DMA i-Pr2EtN (1) rt 16 97 5.8:1 70 16 3 Et3N·3HF (2) DMA Me-imidazole (1) rt 16 97 5.5:1 44 17f 3 Et3N·3HF (2) DMA – rt 16 97 3.2:1 19 18g 3 Et3N·3HF (2) DMA – rt 16 89 2.9:1 29

a See the Supporting Information for the detailed experimental procedures. b Et3N·2HF is generated in situ by adding Et3N (1 equiv) to Et3N·3HF (2 equiv). c Determined by 19F NMR analysis of the crude mixture after workup. d Yield of 5.2a determined by 19F NMR analysis of the crude mixture after workup. e Isolated yield of 5.2a contaminated with inseparable 5.3a (5.2a/5.3a = 5.9:1). f Me-DAST was used instead of XtalFluor-E. g Deoxo-Fluor was used instead of XtalFluor-E.

5.1a 5.2a

solvent

XtalFluor-E ([Et2NSF2]BF4)fluoride source

additive

NCbz

O

NCbz

F

+

5.3a

NCbz

FF

131

We next evaluated the reactivity of various cyclohexanone derivatives under the optimized

conditions (Scheme 5.2). 4-Piperidone bearing various amine protecting groups performed

well. In this case, monofluoroalkenes bearing a carbamate or sulfonyl-based protecting

groups (5.2a–c) were isolated in better yields than the one having a benzyl group (5.2d).

Cbz-, Boc-, or Ts-protected 4-aminocyclohexanone also provided the corresponding

monofluoroalkenes (5.2e–g) in moderate yields. In the case of protected 4-

hydroxycyclohexanone, the use of a benzoyl group furnished the monofluoroalkene 5.2h in

a better yield than when using a benzyl group (5.2i). An ethyl ester substituent is well

tolerated at both the 4- and 3-position. In the former, monofluoalkene 5.2j is isolated in

76% yield. In the latter, the product 5.2k is isolated in moderate yield as a mixture of

inseparable monofluoroalkenes in a ratio of 1.2:1 favoring the alkene distal to the ester

moiety. Monofluoroalkenes derived from 1,4-cyclohexanedione monoacetal (5.2l and

5.2m) were obtained in good yield. Finally, cyclohexanone bearing a phenyl group or a n-

pentyl chain at the 4-position provided the desired products 5.2n and 5.2o in 38% and 14%

respectively.

132

Scheme 5.2. Eliminative Deoxofluorination of Various Cyclohexanone Derivatives Using XtalFluor-E.a,b

NCbz

F

5.2a (79%, 5.9:1)c,d

F

NHBoc

5.2f (48%)

F

Ph

5.2n (38%)

F

C5H11

5.2o (14%)

F

NHCbz

5.2e (53%)

F

5.2m (62%, 34:1)c

O O

F

5.2l (76%, 20:1)c

O O

F

CO2Et

5.2j (76%)

NBoc

F

5.2b (66%, 4.5:1)c

X

F

X

O

F

OBz

5.2h (49%)

NBn

F

5.2d (14%, 1.6:1)c

DMA, rt, 16 h

XtalFluor-E (3 equiv)Et3N·2HF (3 equiv)

NTs

F

5.1a-o 5.2a-o

5.2c (75%, 19:1)c

F

OBn

5.2i (27%)

O

n

5.4a (n = 1 or 2)

O

Me

O2N5.4b; R = Me5.4c; R = Ph 5.4d 5.4e

unsuitable ketones

F

5.2k (42%, 1.1:1)

CO2Et

F

CO2Et

F

NHTs

5.2g (51%)

R R

OR

NCbz

O

CO2Me

133

a See the Supporting Information for the detailed experimental procedures. b Isolated yield. c Monofluoroalkene/difluoromethylene ratio determined by 19F NMR in the purified product when complete separation by flash chromatography was not possible. d On a 1 mmol scale, 75% (ratio 5.2a/5.3a = 6.1:1) of 5.2a was obtained.

A number of other ketones were also tested, but did not provide the desired

monofluoroalkenes. For instance, for 1-tetralone, no conversion was observed whereas, for

1-indanone, < 20% conversion was observed by NMR, but no fluorinated products were

formed. When using α-substituted cyclohexanones, some conversion (23% and 72% for

5.4b and 5.4c respectively) was observed, but no fluorinated products could be detected. A

moderate conversion (69%) was obtained for a five-membered ring derivative (5.4d), but

no fluorinated products were formed. Finally, when using an acyclic ketone such as 5.4e,

only degradation was observed and no fluorinated products were observed.

Our current mechanistic hypothesis is shown in Scheme 5.3. First, the ketone (5.5) would

get converted to the fluoroalkoxy-N,N-diethylaminodifluorosulfane (5.6).218 This could

occur either through HF addition to the carbonyl and reaction of the resulting α-fluoro

alcohol with XtalFluor-E as claimed for DAST219 or, alternatively, via reaction of the

ketone with XtalFluor-E followed by addition of HF as proposed for SF4.220 In any case,

from intermediate 5.6, two related pathways would be possible for the formation of

difluoromethylene 5.7 and monofluoroalkene 5.9. For difluoromethylene 5.7, an SN2

reaction on intermediate 5.6 with HF would produce 5.7 directly. Alternatively, ionization

would lead to the fluorine-stabilized carbocation 5.8,221 which could then react with HF to

produce 5.7. For monofluoroalkene 5.9, the first possibility would involve an E2

mechanism triggered by Et3N conducting directly to 5.9. Or else, ionization to carbocation

5.8 followed by elimination (E1 pathway) would also lead to monofluoroalkene 5.9. While

(218) A related alkoxy-N,N-dialkylaminodifluorosulfane has been isolated and characterized; see: Sutherland, A.; Vederas, J. C. Chem. Commun. 1999, 1739–1740. (219) (a) Middleton, W. J. J. Org. Chem. 1975, 40, 574–578. (b) Singh, R. P.; Shreeve, J. M. Synthesis 2002, 2561–2578. (220) Pustovit, Y. M.; Nazaretian, V. P. J. Fluorine Chem. 1991, 55, 29–36. (221) (a) Blint, R. J.; McMahon, T. B.; Beauchamp, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 1269–1278. (b) Williamson, A. D.; LeBreton, P. R.; Beauchamp, T. B. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 2705–2709.

134

the current conditions do not allow us to discriminate between the two pathways, the

observation that substrates bearing an electron-withdrawing substituent performed better

suggest that the mechanism involving the carbocation is likely not the main pathway.

Concerning the role of DMA (or DMF) for the control of the selectivity between

monofluoroalkene (5.9) and difluoromethylene (5.7), our current hypothesis222 points

toward a possible role for the hydrogen bond acceptor ability of the solvent. Indeed, both

DMA and DMF are strong hydrogen bond acceptors (pKBHX = 2.44 and 2.10 respectively)

whereas all the other solvents are a significantly weaker hydrogen bond acceptor (pKBHX =

–0.36 (toluene) to 1.28 (EtOAc)).223 Hence, with HF being an excellent hydrogen bond

donor, a significant interaction between HF with DMA would slow down the SN2 attack of

HF onto intermediate 5.6 (to produce 5.7) and would thus favor the elimination pathway

instead (leading to 5.9).

Scheme 5.3. Mechanistic Hypothesis.a

a The BF4– counterion has been omitted for clarity.

(222) We cannot exclude the potential role of DMA (or DMF) as a weak base; see ref 217. (223) Laurence, C.; Brameld, K. A.; Graton, J.; Le Questel, J.-Y.; Renault, E. J. Med. Chem. 2009, 52, 4073–4086.

Et2NSF2, HF

XR

O

5.5X

R

FO

5.6

SEt2N

FF

SN2

HF

XR

FF

5.7

XR

5.9

F

E2Et3N

E1 XR

5.8

F

HF

Et3N

135

5.5 CONCLUSION

In summary, we have described the eliminative deoxofluorination of cyclohexanone

derivatives using XtalFluor-E. Notably, this one-step procedure for the synthesis of

monofluoroalkenes occurs at room temperature using readily accessible and cost-effective

reagents without the need for a glovebox. Overall, this new approach complements the

previous reported methods. Mechanistic studies and extension of the reaction to other

ketones, including acyclic ones, are currently underway and will be reported in due course.

5.6 ACKNOWLEDGMENTS

This work was supported by the Natural Sciences and Engineering Research Council of

Canada, the Fonds de recherche du Quebec–Nature et technologies, OmegaChem, and the

Université Laval. Eliane Soligo (Université Laval) is thanked for preliminary experiments.

5.7 ANNEXE

5.7.1 Optimisation : Résultats complémentaires

En plus des résultats d’optimisation décrits dans les sections 5.4 et 5.8.2, quelques

expériences supplémentaires ont été réalisées. Ainsi, l’influence de la température a été

étudiée pour divers solvants, et pas uniquement pour les réactions effectuées dans le DMA

(Tableau 5.2). Nous avions montré que dans le cas du DMA, une augmentation de la

température diminuait le rendement de la réaction de manière draconienne (entrée 11, Table

5.1). Concernant le toluène, l’AcOEt, le THF, le DMF, le DCE (1,2-dichloroéthane) et le

DME (1,2-diméthoxyéthane), les rendements ne sont globalement pas améliorés lors du

chauffage du milieu réactionnel, et le produit difluoré est même davantage favorisé.

136

Tableau 5.2. Étude de l’influence de la température.

Entrée Solvant Température (°C)

Temps (h)

Conversion (%)a

Ratio 5.2a/5.3aa

Rendement (%)b

1 toluène

t.a. 16 100 1 : 2,4 22 2 100 °C 2 100 1 : 4,1 14 3

AcOEt t.a. 16 90 1 : 4,7 14

4 reflux 2 97 1 : 4,6 14 5

THF t.a. 16 86 1 : 1,8 24

6 reflux 2 95 1 : 2 21 7

DMF t.a. 16 100 2,5 : 1 33

8 100 °C 2 96 3,7 : 1 11 9

DCE t.a. 16 100 1 : 3,2 14

10 reflux 2 99 1 : 3,6 15 11

DME t.a. 16 59 1 : 1,9 8

12 reflux 16 78 1 : 2,6 7 a Déterminé par une analyse RMN 19F du mélange réactionnel brut après traitement. b Rendement de 5.2a déterminé par une analyse RMN 19F du mélange réactionnel brut après traitement.

Nous avons également changé le nombre d’équivalents de XtalFluor-E, passant ainsi de 1,5

à 3 (Tableau 5.3). Pour le toluène et le THF, le rendement en fluoroalcène a diminué, tandis

que pour le DMF et le DME, celui-ci a augmenté. Par ailleurs, le ratio 5.2a/5.3a s’est

accentué dans tous les cas, rendant ainsi le toluène, le THF et le DME plus enclins à la

formation des produits difluorés, et le DMF à celle des fluoroalcènes.

5.1a 5.2a

solvant, temp., temps

XtalFluor-E (1,5 équiv.)Et3N⋅2HF (3 équiv.)

NCbz

O

NCbz

F

+

5.3a

NCbz

FF

137

Tableau 5.3. Étude de l’influence du nombre d’équivalents de XtalFluor-E.

Entrée Solvant XtalFluor-E (équiv.)

Conversion (%)a

Ratio 5.2a/5.3aa

Rendement (%)b

1 toluène

1,5 100 1 : 2,4 22 2 3 100 1 : 8 10 3

THF 1,5 86 1 : 1,8 24

4 3 91 1 : 2,4 19 5

DMF 1,5 100 2,5 : 1 33

6 3 96 5,3 : 1 42 7

DME 1,5 59 1 : 1,9 8

8 3 92 1 : 3,3 15 a Déterminé par une analyse RMN 19F du mélange réactionnel brut après traitement. b Rendement de 5.2a déterminé par une analyse RMN 19F du mélange réactionnel brut après traitement.

Enfin, nous avons étudié l’influence de l’ordre d’ajout des réactifs sur le rendement de la

réaction (Tableau 5.4). Dans les conditions optimales (entrée 1), un rendement de 75 %

avait été obtenu. En retardant l’ajout du XtalFluor-E d’une heure (entrée 2), le fluoroalcène

est formé avec 64 % de rendement. En commençant par l’ajout de la cétone 5.1a, le

rendement s’élève à 44 %, tandis que lorsque 5.1a est le dernier réactif ajouté, un

rendement de 8 % est observé.

5.1a 5.2a

solvant, t.a., 16 h

XtalFluor-EEt3N⋅2HF (3 équiv.)

NCbz

O

NCbz

F

+

5.3a

NCbz

FF

138

Tableau 5.4. Étude de l’influence de l’ordre et du temps d’ajout des réactifs.

Entrée Ordre d’addition Conversion (%)a

Ratio 5.2a/5.3aa

Rendement (%)b

1 Et3N·3HF + solvant + Et3N + 5.1a + XtalFluor-E 100 6,8 : 1 75

2 Le XtalFluor-E est ajouté 1 h après l’ajout de 5.1a 92 6,4 : 1 64

3 5.1a + solvant + Et3N·3HF + Et3N + XtalFluor-E 93 5,5 : 1 44

4 Et3N·3HF + solvant + Et3N + XtalFluor-E + 5.1a 99 4 : 1 8

a Déterminé par une analyse RMN 19F du mélange réactionnel brut après traitement. b Rendement de 5.2a déterminé par une analyse RMN 19F du mélange réactionnel brut après traitement.

5.7.2 Étendue de la réaction : discussion

La méthode de fluoration développée ci-dessus comporte l’inconvénient majeur de ne

pouvoir être généralisée qu’à une faible diversité de substrats. En effet, les cétones doivent

être incluses dans des cycles à 6 carbones, les substituants en position 2 sont à éviter, et les

substituants en position 3 ou 4 ne doivent pas posséder un effet inductif donneur trop

important. Pour arriver à cette conclusion, de nombreux substrats qui n’apparaissent pas

dans l’article ont été testés. Ceux-ci sont reportés à la Figure 5.1, accompagnés de leur

conversion, ratio fluoroalcène/produit difluoré et rendement RMN. Lorsque de faibles

conversions sont indiquées, les cétones correspondantes ne sont pas ou peu réactives. Bien

souvent dans ces cas-là, un groupement électrodonneur est présent sur la molécule, et

diminue le caractère électrophile du carbone du carbonyle. Cela rend ainsi l’attaque du

fluorure peu favorable. Quant aux conversions élevées, elles représentent dans tous les cas

la dégradation du produit de départ. Aucun produit difluoré et aucun produit secondaire

5.1a 5.2a

DMA, t.a., 16 h

XtalFluor-E (3 équiv.)Et3N⋅2HF (3 équiv.)

NCbz

O

NCbz

F

+

5.3a

NCbz

FF

139

identifiable n’ont été observés. Les sous-produits formés ont été éliminés lors du traitement

nécessaire au retrait du DMA (solvant de la réaction) et n’ont donc pas pu être identifiés. Il

s’agit probablement de dérivés d’intermédiaires réactionnels.

Figure 5.1. Ensemble des cétones pour lesquelles la fluoration n’a pas été possible. a Déterminé par une analyse RMN 19F du mélange réactionnel brut après traitement. b Ratio fluoroalcène/produit difluoré déterminé par une analyse RMN 19F du mélange réactionnel brut après traitement. c Rendement du fluoroalcène correspondant déterminé par une analyse RMN 19F du mélange réactionnel brut après traitement.

O O

O

N

O

Bn

OOPh

O

MeO

Me

H

HH

O

O

O

OEtPh

O2N

O

OO

NCbz

O

CO2MeN

O H

Cbz

O

Ph

ConversionaRatiobRendement RMNc



1 %-

0 %

100 %-

0 %

52 %-

0 %

23 %-

0 %

100 %-

0 %

8 %-

0 %

100 %6,1 : 13 %

21 %-

0 %

46 %-

0 %

100 %-

0 %

69 %-

0 %

100 %-

0 %

100 %-

0 %

3 %-

0 %

140

Lors de la déoxofluoration classique de cétones, les chimistes de chez OmegaChem avaient

observé des produits secondaires d’élimination uniquement pour des cas de cétones

incluses dans des cycles à 6 carbones.209b La formation de fluoroalcènes pour d’autres types

de cétones était donc un défi de taille majeure, qui n’a malheureusement pu être relevé. La

réactivité unique des cycles à 6 carbones s’explique par un positionnement forcé des

atomes, qui est favorable à une élimination de type E2. Dans la forme B de l’équilibre

conformationnel (Schéma 5.4), H2ax et H6ax sont parfaitement antipériplanaires au groupe

partant OSF2NEt2, facilitant ainsi grandement la réaction d’élimination. Ceci n’est pas le

cas pour les cycles à 5 carbones, et les cétones non cycliques n’ont pas de contrainte

géométrique. D’autre part, nous avons pu remarquer que les cétones possédant des

groupements électroattracteurs en position 4 (CO2Et, NCbz, etc.) fournissaient de meilleurs

rendements que celles qui comportent des groupements donneurs (chaîne alkyle, phényle,

etc.). Les groupements attracteurs rendent H2 et H6 plus acides, ce qui les rend par

conséquent plus enclins à être déprotonnés par la triéthylamine.

Schéma 5.4. Équilibre conformationnel entre les formes A et B de l’intermédiaire 5.6.



The following includes additional optimization results, general experimental procedures,

specific details for representative reactions, and isolation and spectroscopic information for

XH2

OSF2NEt2

H6

F

Et3N

XOSF2NEt2

F

A B

141

the new compounds prepared. All reactions were carried out under an argon atmosphere

with dry solvents. Et2O, THF, CH3CN, CH2Cl2 and toluene were purified using a Vacuum

Atmospheres Inc. Solvent Purification System. All other commercially available

compounds were used as received. Thin-layer chromatography (TLC) analysis of reaction

mixtures was performed using Silicycle silica gel 60 Å F254 TLC plates, and visualized

under UV or by staining with potassium permanganate. Flash column chromatography was

carried out on Silicycle silica gel 60 Å, 230–400 mesh. 1H, 13C and 19F NMR spectra were

recorded in CDCl3 at ambient temperature using Agilent DD2 500 spectrometer. 1H and 13C

NMR chemical shifts are reported in ppm downfield of tetramethylsilane and are

respectively referenced to tetramethylsilane (δ = 0.00 ppm) and residual solvent (δ = 77.16

ppm for CDCl3). For 19F NMR, CFCl3 is used as the external standard. High-resolution

mass spectra were obtained on a LC/MS–TOF Agilent 6210 using electrospray ionization

(ESI). Infrared spectra were recorded using a Thermo Scientific Nicolet 380 FT-IR

spectrometer. Melting points were recorded on a Stanford Research System OptiMelt

capillary melting point apparatus and are uncorrected. Benzyl 4-oxopiperidine-1-

carboxylate (5.1a),224 tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (5.1b),225 1-tosyl-piperidin-

4-one (5.1c),226 4-methyl-N-(4-oxo-cyclohexyl)benzenesulfonamide (5.1g),227 4-

oxocyclohexyl benzoate (5.1h),228 4-(benzyloxy)-cyclohexan-1-one (5.1i),229 and ethyl 3-

oxocyclohexane-1-carboxylate (5.1k)230 were prepared according to literature procedures.

(224) Masse, J.; Langlois, N. Heterocycles 2009, 77, 417–432. (225) Wang, Z.; Miller, E. J.; Scalia, S. J. Org. Lett. 2011, 13, 6540–6543. (226) Jiang, Z.; Zhao, J.; Gao, B.; Chen, S.; Qu, W.; Mei, X.; Rui, C.; Ning, J.; She, D. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2013, 188, 1026–1037. (227) Tsuchiya, D.; Moriyama, K.; Togo, H. Synlett 2011, 2701–2704. (228) Kamijo, S.; Amaoka, Y.; Inoue, M. Synthesis 2010, 2475–2489. (229) Dibble, D. J.; Ziller, J. W.; Woerpel, K. A. J. Org. Chem. 2011, 76, 7706–7719. (230) De Lucca, G. V. et al. J. Med. Chem. 2016, 59, 7915–7935.

142

5.8.2 Additional optimization results

Table 5.5. Additional Optimization Results for the Eliminative Deoxofluorination of 5.1a Using XtalFluor-E.

Entry XtalFluor-E (equiv)

Fluoride source (equiv)a

Solvent Additive (equiv)

Conversion (%)b

Ratio 5.2a/5.3ab

Yield (%)c

1 1.5 Et3N·2HF (3) DCEd - 100 1:3.2 14 2 1.5 Et3N·2HF (3) DMEe - 59 1:1.9 8 3 1.5 Et3N·2HF (3) TFE - 48 - 0 4 1.5 Et3N·2HF (3) HFIP - 31 - 0 5 3 Et3N·2HF (3) NMP - 90 6:1 42 6 3 Et3N·2HF (3) DMPU - 80 13:1 39 7f 3 Et3N·2HF (3) DMA - 52 18:1 18 8 3 Et3N·2HF (3) CH2Cl2/DMA (9:1) - 100 1:2.4 25 9 3 Et3N·2HF (3) CH2Cl2/DMA (1:1) - 100 2.2:1 55 10 3 Et3N·2HF (3) CH2Cl2/DMA (1:9) - 100 5.3:1 64 11 3 TBAFg (3) DMA - 97 - 0 12 3 TBAF·3H2O (3) DMA - 71 - 0 13 3 DMPU·HF (3)h DMA - 28 2.7:1 16 14i 3 Et3N·2HF (3) DMA - 80 5.8:1 46 15 3 Et3N·2HF (3) DMA NaOAc (1) 79 8.4:1 42 16 3 Et3N·2HF (3) DMA NH4OAc (1) 1 - 0 17 3 Et3N·2HF (3) DMA AgOTf (1) 93 8:1 80 18 3 Et3N·2HF (3) DMA LiOTf (1) 91 10.4:1 73 19 3 Et3N·2HF (3) DMA AgOCOCF3 (1) 88 6.6:1 53 20 3 Et3N·2HF (3) DMA AcOH (1 drop) 79 6.8:1 56 21 3 Et3N·2HF (3) DMA AcOH (1) 67 9.4:1 15 22 3 Et3N·2HF (3) DMA TFA (1 drop) 88 7.6:1 55 23 3 Et3N·2HF (3) DMA TFA (1) 90 9.5:1 38 24 3 Et3N·2HF (3) DMA conc. H2SO4 (1 drop) 89 7.8:1 52 25 3 Et3N·2HF (3) DMA conc. H2SO4 (1) 81 12:1 31

5.1a 5.2a

solvent, rt, 16 h

XtalFluor-Efluoride source

additive

NCbz

O

NCbz

F

+

5.3a

NCbz

FF

143

a Et3N·2HF is generated in situ by adding Et3N (1 equiv) to Et3N·3HF (2 equiv). b Determined by 19F NMR analysis of the crude mixture after workup. c Yield of 5.2a determined by 19F NMR analysis of the crude mixture after workup. d 1,2-Dichloroethane. e 1,2-Dimethoxyethane. f Reaction was performed at 0.1 M concentration. g A 1 M solution in THF was used. h 3 Equiv. of Et3N was also added. i XtalFluor-M was used instead of XtalFluor-E.

5.8.3 Synthesis of monofluoroalkenes from cyclohexanone derivatives

General procedure – To a solution of Et3N·3HF (218 µL, 1.33 mmol, 2 equiv) in DMA (2

mL) were successively added triethylamine (94 µL, 0.67 mmol, 1 equiv), XtalFluor-E (460

mg, 2.00 mmol, 3 equiv) and the ketone (0.67 mmol, 1 equiv). After 16 hours stirring at

room temperature under inert atmosphere, the reaction mixture was quenched with an

aqueous saturated solution of NaHCO3 and extracted with CH2Cl2 (3×). The combined

organic layers were washed with brine and water, dried over Na2SO4 and filtered through a

pad of silica gel. Solvents were evaporated, and the resulting crude material was purified by

silica gel flash chromatography.

Benzyl 4-fluoro-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (5.2a). Using the

general procedure on benzyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (0.67 mmol),

fluoroalkene 5.2a was obtained as a colorless oil (124 mg, 79%) after purification

by flash chromatography using hexane/EtOAc (85:15) as the eluent. The title

compound was contaminated with benzyl 4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate in a 5.9:1

ratio. Major compound: IR (ATR, ZnSe) ν = 2941, 1697, 1425, 1234, 1210, 1108 cm-1; 1H

NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.30 (m, 5H), 5.21-5.12 (m, 3H), 4.00 (bs, 2H), 3.68 (bs,

2H), 2.31 (bs, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158.0 (d, J = 258.3 Hz), 155.3, 136.5,

128.5 (2C), 128.1, 128.0 (2C), 99.5 (d, J = 15.9 Hz), 67.4, 41.1, 40.5, 25.9 (d, J = 22.6 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -101.6 (s, 1F); HRMS-ESI calcd for C13H15FNO2 [M+H]+

236.1081, found 236.1098.

Procedure for the 1 mmol scale of benzyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate. To a solution of

Et3N·3HF (326 µL, 2.00 mmol, 2 equiv) in DMA (3 mL) were successively added

N

F

Cbz

144

triethylamine (139 µL, 1.00 mmol, 1 equiv), XtalFluor-E (690 mg, 3.00 mmol, 3 equiv) and

benzyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (233 mg, 1.00 mmol, 1 equiv). After 16 hours

stirring at room temperature under inert atmosphere, the reaction mixture was quenched

with an aqueous saturated solution of NaHCO3 and extracted with CH2Cl2 (3×). The

combined organic layers were washed with brine and water, dried over Na2SO4 and filtered

through a pad of silica gel. Solvents were evaporated, and the resulting crude material was

purified by silica gel flash chromatography using hexane/EtOAc (85:15) as the eluent.

Benzyl 4-fluoro-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (5.2a) was obtained as a colorless

oil (177 mg, 75%) and was contaminated with benzyl 4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate

in a 6.1:1 ratio. Spectral data for 5.2a were identical to those described above.

tert-Butyl 4-fluoro-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (5.2b). Using the

general procedure on tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (0.67 mmol),

fluoroalkene 5.2b was obtained as a colorless oil (60 mg, 66%) after purification

by flash chromatography using hexane/EtOAc (9:1) as the eluent. The title

compound was contaminated with tert-butyl 4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate in a 4.5:1

ratio. Major compound: IR (ATR, ZnSe) ν = 2977, 2934, 1724, 1670, 1597, 1302 1147 cm-

1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.19 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.92 (bs, 2H), 3.60 (bs, 2H),

2.29 (bs, 2H), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158.0 (d, J = 251.9 Hz), 154.6,

100.0 (d, J = 39.6 Hz), 80.0, 41.0, 40.6, 28.4 (3C), 26.1 (d, J = 14.1 Hz); 19F NMR (470

MHz, CDCl3) δ -102.1 (s, 1F); HRMS-ESI calcd for C10H16FNNaO2 [M+Na]+ 224.1057,

found 224.1082.

4-Fluoro-1-tosyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (5.2c). Using the general procedure

on 1-tosyl-piperidin-4-one (0.67 mmol), fluoroalkene 5.2c was obtained as a white

solid (128 mg, 75%) after purification by flash chromatography using

hexane/EtOAc (9:1) as the eluent. The title compound was contaminated with 4,4-

difluoro-1-tosylpiperidine in a 19:1 ratio. Major compound: mp: 85-86 °C; IR (ATR, ZnSe)

ν = 3044, 2924, 2857, 1712, 1596, 1462, 1337, 1145 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ

N

F

Boc

NTs

F

145

7.69-7.66 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 5.17 (dtt, J = 14.8, 3.5, 1.3 Hz, 1H), 3.64 (ddt, J =

5.3, 3.6, 2.6 Hz, 2H), 3.31 (td, J = 5.9, 1.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.37-2.33 (m, 2H); 13C

NMR (126 MHz, CDCl3) δ 157.4 (d, J = 258.2 Hz), 143.9, 133.4, 129.8 (2C), 127.5 (2C),

98.8 (d, J = 17.9 Hz), 42.8 (d, J = 3.3 Hz), 42.7 (d, J = 4.1 Hz), 26.0 (d, J = 24.2 Hz), 21.5; 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -102.2 (d, J = 14.8 Hz, 1F); HRMS-ESI calcd for

C12H14FNNaO2S [M+Na]+ 278.0621, found 278.0634.

1-Benzyl-4-fluoro-1,2,3,6-tetrahydropyridine (5.2d). Using the general

procedure on 1-benzylpiperidine-4-one (0.67 mmol), fluoroalkene 5.2d was

obtained as a colorless oil (18 mg, 14%) after purification by flash chromatography

using hexane/EtOAc (95:5) as the eluent. The title compound was contaminated

with 1-benzyl-4,4-difluoropiperidine in a 1.6:1 ratio. Spectral data for 5.2d were identical

to those previously reported.231

Benzyl (4-fluorocyclohex-3-en-1-yl)carbamate (5.2e). Using the general

procedure on benzyl (4-oxocyclohexyl)carbamate (0.67 mmol), fluoroalkene

5.2e was obtained as a white solid (87 mg, 53%) after purification by flash

chromatography using hexane/EtOAc (85:15) as the eluent. mp: 49-50 °C; IR

(ATR, ZnSe) ν = 3003, 2950, 2849, 1682, 1541, 1264, 1131 cm-1; 1H NMR (500 MHz,

CDCl3) δ 7.35-7.28 (m, 5H), 5.11-5.06 (m, 3H), 4.90 (bs, 1H), 3.86 (bs, 1H), 2.40-2.19 (m,

3H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158.9 (d, J =

255.5 Hz), 155.7, 136.5, 128.5 (3C), 128.2 (2C), 99.4 (d, J = 17.0 Hz), 66.7, 45.4, 29.1 (d, J

= 8.0 Hz), 27.8 (d, J = 9.1 Hz), 23.4 (d, J = 24.7 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -102.1

(d, J = 15.6 Hz, 1F); HRMS-ESI calcd for C14H16FNNaO2 [M+Na]+ 272.1057, found

272.1060.

(231) Yang, M.-H.; Matikonda, S. S.; Altman, R. A. Org. Lett. 2013, 15, 3894–3897.

NBn

F

F

NHCbz

146

tert-Butyl (4-fluorocyclohex-3-en-1-yl)carbamate (5.2f). Using the general

procedure on tert-butyl (4-oxocyclohexyl)carbamate (0.67 mmol), fluoroalkene

5.2f was obtained as a white solid (69 mg, 48%) after purification by flash

chromatography using hexane/EtOAc (9:1) as the eluent. mp: 79-80 °C; IR

(ATR, ZnSe) ν = 3306, 2969, 2930, 1673, 1521, 1364, 1124 cm-1; 1H NMR (500 MHz,

CDCl3) δ 5.13-5.08 (m, 1H), 4.62 (bs, 1H), 3.79 (bs, 1H), 2.40-2.22 (m, 3H), 1.96-1.92 (m,

2H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.45 (s, 9H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158.9 (d, J = 255.3

Hz), 155.3, 99.5 (d, J = 19.0 Hz), 79.3, 44.9, 29.2 (d, J = 8.1 Hz), 28.4 (3C), 28.0 (d, J =

8.9 Hz), 23.50 (d, J = 24.7 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -102.4 (d, J = 14.4 Hz, 1F);

HRMS-ESI calcd for C11H19FNO2 [M+H]+ 216.1394, found 216.1392.

N-(4-fluorocyclohex-3-en-1-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (5.2g). Using

the general procedure on 4-methyl-N-(4-oxocyclohexyl)benzenesulfonamide

(0.329 mmol) scale, fluoroalkene 5.2g was obtained as a white solid (45 mg,

51%) after purification by flash chromatography using hexane/EtOAc (8:2) as the

eluent. mp: 95-96 °C; IR (ATR, ZnSe) ν = 3235, 2931, 2903, 2845, 1705, 1425, 1322 cm-1;

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.75 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.01 (dt, J =

16.1, 4.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24-2.21 (m,

3H), 1.91-186 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz,

CDCl3) δ 158.8 (d, J = 256.0 Hz), 143.5, 137.8, 129.8 (2C), 127.0 (2C), 99.1 (d, J = 17.5

Hz), 48.0 (d, J = 1.9 Hz), 29.6 (d, J = 8.1 Hz), 28.5 (d, J = 9.3 Hz), 23.3 (d, J = 25.0 Hz),

21.5; 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -101.8 (d, J = 11.8 Hz, 1F); HRMS-ESI calcd for

C13H16FNNaO2S [M+Na]+ 292.0778, found 292.0777.

4-Fluorocyclohex-3-en-1-yl benzoate (5.2h). Using the general procedure on 4-

oxocyclohexyl benzoate (0.67 mmol), fluoroalkene 5.2h was obtained as a


hexane/EtOAc (97:3) as the eluent. IR (ATR, ZnSe) ν = 2934, 2851, 1712, 1269,

1109 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.02 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.45-7.42

F

NHBoc

F

NHTs

OBz

F

147

(m, 2H), 5.31-5.27 (m, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H), 2.53-2.40 (m, 2H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.14-

2.06 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.0, 158.7 (d, J = 254.9

Hz), 133.0, 130.4, 129.6 (2C), 128.4 (2C), 98.7 (d, J = 17.5 Hz), 68.4, 28.2 (d, J = 8.0 Hz),

26.9 (d, J = 9.1 Hz), 22.7 (d, J = 25.3 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -102.2 (d, J =

16.0 Hz, 1F); HRMS-ESI calcd for C13H14FO2 [M+H]+ 221.0972, found 221.0972.

(((4-Fluorocyclohex-3-en-1-yl)oxy)methyl)benzene (5.2i). Using the general

procedure on 4-(benzyloxy)cyclohexan-1-one (0.67 mmol), fluoroalkene 5.2i was

obtained as a colorless oil (38 mg, 27%) after purification by flash

chromatography using hexane/EtOAc (95:5) as the eluent. IR (ATR, ZnSe) ν =


4H), 7.33-7.29 (m, 1H), 5.10 (dtd, J = 16.1, 3.4, 1.7 Hz, 1H), 4.62-4.55 (m, 2H), 3.71-3.67

(m, 1H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.94-189 (m, 1H); 13C

NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.0 (d, J = 254.8 Hz), 138.7, 128.4 (2C), 127.6, 127.5 (2C),

99.0 (d, J = 17.2 Hz), 72.4 (d, J = 2.0 Hz), 70.3, 28.6 (d, J = 8.1 Hz), 27.3 (d, J = 9.4 Hz),

23.4 (d, J = 25.0 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -103.1 (d, J = 16.3 Hz, 1F); HRMS-

ESI calcd for C13H16FO [M+H]+ 207.1179, found 207.1144.

Ethyl 4-fluorocyclohex-3-ene-1-carboxylate (5.2j). Using the general

procedure on ethyl 4-oxocyclohexane-1-carboxylate (0.67 mmol), fluoroalkene

5.2j was obtained as a colorless oil (87 mg, 76%) after purification by flash

chromatography using hexane/EtOAc (85:15) as the eluent. Spectral data for

5.2j were identical to those previously reported.232

Ethyl 3-fluorocyclohexene-1-carboxylate (5.2k). Using

the general procedure on ethyl 3-oxocyclohexane-1-

(232) Umemoto, T.; Singh, R. P.; Xu, Y.; Saito, N. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 18199–18205.

F

OBn

F

CO2Et

CO2Et

F

CO2Et

F

+

148

carboxylate (0.67 mmol), fluoroalkenes 5.2k were obtained in a 1.1:1 ratio as a colorless oil

(48 mg, 42%) after purification by flash chromatography using hexane/EtOAc (95:5) as the

eluent. The title compounds were contaminated with traces of unidentified side-products.


CDCl3) δ 5.34 (ddt, J = 16.8, 3.3, 1.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 16.8 Hz, 1.1H), 4.16 (q, J = 7.3

Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 2.2H), 3.16 (bs, 1H), 2.72-2.66 (m, 1.1H), 2.49-1.59 (m,

12.6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3.3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3)

δ 174.3, 173.8, 161.3 (d, J = 257.4 Hz), 157.9 (d, J = 252.8 Hz), 101.5 (d, J = 14.9 Hz),

100.9 (d, J = 19.2 Hz), 60.7, 60.6, 39.6 (d, J = 7.2 Hz), 39.5 (d, J = 8.1 Hz), 27.7, 27.5,

25.3, 25.1, 21.6, 21.5, 20.8, 20.7, 14.2; 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -98.8 (d, J = 16.7

Hz, 1F), -102.8 (dd, J = 16.7, 5.9 Hz, 1.1F); HRMS-ESI calcd for C9H14FO2 [M+H]+

173.0972, found 173.0959.

8-Fluoro-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-ene (5.2l). Using the general procedure on

1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one (0.67 mmol), fluoroalkene 5.2l was obtained as a


pentane/Et2O (9:1) as the eluent. The title compound was contaminated with 8,8-

difluoro-1,4-dioxaspiro[4.5]decane in a 20:1 ratio. Spectral data for 5.2l were identical to


9-Fluoro-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undec-8-ene (5.2m). Using the

general procedure on 3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-9-one (0.67

mmol), fluoroalkene 5.2m was obtained as a white solid (82 mg, 62%) after

purification by flash chromatography using hexane/EtOAc (9:1) as the eluent.

The title compound was contaminated with 9,9-difluoro-3,3-dimethyl-1,5-

dioxaspiro[5.5]undecane in a 34:1 ratio. Spectral data for 5.2m were identical to those


(233) Tius, M. A.; Kawakami, J. K. Synth. Commun. 1992, 22, 1461–1471.

F

O O

F

O O

149

4-Fluoro-1,2,3,6-tetrahydro-1,1’-biphenyl (5.2n). Using the general procedure

on 4-phenylcyclohexan-1-one (0.67 mmol), fluoroalkene 5.2n was obtained as a

colorless oil (44 mg, 38%) after purification by flash chromatography using hexane

as the eluent. Spectral data for 5.2n were identical to those previously reported.234

1-Fluoro-4-pentylcyclohex-1-ene (5.2o). Using the general procedure on 4-

pentylcyclohexan-1-one (0.67 mmol), fluoroalkene 5.2o was obtained as a


pentane as the eluent. Spectral data for 5.2o were identical to those previously

reported.234

(234) Ye, Y.; Takada, T.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 15559–15563.

F

Ph

F

C5H11

150

CHAPITRE 6

Vers la synthèse de N-fluorosquaramides en tant que

nouveaux réactifs de fluoration électrophile

6.1 INTRODUCTION

Étant donné l’intérêt des molécules organofluorées (voir section 1.1) ainsi que les limites

des réactifs de fluoration électrophile actuels (voir section 1.2.2), nous avons réfléchi à une

nouvelle classe de réactifs de fluoration. Les caractéristiques recherchées de ces nouveaux

composés sont principalement : une grande réactivité envers des substrats variés, une bonne

solubilité dans les solvants organiques couramment utilisés en fluoration électrophile (THF,

toluène), et la possibilité de fluorer de manière énantiosélective par l’utilisation de variantes

chirales. Dans ce contexte, nous avons envisagé l’utilisation de N-fluorosquaramides

comme nouvelle classe de réactifs de fluoration électrophile.

6.1.1 Propriétés des squaramides

Les squaramides sont des amides vinylogues aromatiques dérivés de l’acide squarique

(Figure 6.1). Ce sont d’excellents accepteurs (C=O) et donneurs (N–H) de liaisons

hydrogène, mais également de très bons acides et bases de Lewis, puisque l’aromaticité des

squaramides augmente lorsqu’ils établissent des liaisons hydrogène ou qu’ils se complexent

avec des cations ou des anions.235 Ainsi, le caractère d’acide/base de Brønsted et Lewis de

ces molécules a souvent été utilisé dans le domaine de la reconnaissance moléculaire, mais

(235) Quiñonero, D.; Prohens, R.; Garau, C.; Frontera, A.; Ballester, P.; Costa, A.; Deyà, P. M. Chem. Phys. Lett. 2002, 351, 115–120.

151

aussi plus récemment en catalyse organique.236 En termes de pKa, les squaramides ont le

même pKa que les ions ammonium (pKa = 10) et sont plus acides que les amides (pKa =

15).

Figure 6.1. Structure des squaramides.

6.1.2 N-fluorosquaramides

En prenant tout cela en compte, nous pouvons raisonnablement émettre l’hypothèse que des

dérivés N-fluorés des squaramides pourraient également être utilisés comme agents de

fluoration électrophile. Les amides237 et les amines quaternaires238,239 sont d’ailleurs déjà

utilisés à cet effet (Figure 6.2). Cependant, bien que les sels d’amines quaternaires, comme

le Selectfluor, soient de bons réactifs de fluoration, ils sont très peu solubles dans les

solvants organiques habituels. Les squaramides, dont la forme acide est neutre, devraient

quant à eux pouvoir bénéficier d’une bonne solubilité dans les solvants organiques, tout en

montrant une réactivité comparable au Selectfluor et à ses dérivés.

(236) (a) Aleman, J.; Parra, A.; Jiang, H.; Jørgensen, K. A. Chem. Eur. J. 2011, 17, 6890–6899. (b) Tsakos, M.; Kokotos, C. G. Tetrahedron 2013, 69, 10199–10222. (c) Chauhan, P.; Mahajan, S.; Kaya, U.; Hack, D.; Enders, D. Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 253–281. (d) Žabka, M.; Šebesta, R. Molecules 2015, 20, 15500. (e) Held, F. E.; Tsogoeva, S. B. Catal. Sci. Technol. 2016, 6, 645–667. (f) Han, X.; Zhou, H.-B.; Dong, C. Chem. Rec. 2016, 16, 897–906. (g) Zhao, B.-L.; Li, J.-H.; Du, D.-M. Chem. Rec. 2017, 17, 1–26. (237) Tee, O. S.; Iyengar, N. R.; Paventi, M. J. Org. Chem. 1983, 48, 761–762. (238) Selectfluor: (a) Banks, R. E.; Mohialdin-Khaffaf, S. N.; Lal, G. S.; Sharif, L.; Syvret, R. G. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992, 595–596. (b) Nyffeler, P. T.; Duron, S. G.; Burkart, M. D.; Vincent, S. P.; Wong, C. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 192–212. (239) Accufluor: Stavber, S.; Zupan, M.; Poss, A. J.; Shia, G. A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6769–6772.

OO

NNHH

R R

accepteur de liaison H

donneur de liaison H

152

Figure 6.2. N-Fluorosquaramides et autres réactifs de fluoration électrophile.

D’un point de vue réactionnel, notons que les N-fluorosquaramides peuvent potentiellement

montrer des réactivités élevées envers les énolates (Schéma 6.1). On s’attend en effet à ce

que les N-fluorosquaramides, en tant que bases de Lewis, se coordonnent à l’énolate lithié,

pour qu’il en résulte ainsi la fluorocétone et l’anion lithié du squaramide. Cette

méthodologie pourrait être étendue à des exemples asymétriques en utilisant des

squaramides chiraux qui peuvent être obtenus à partir d’amines chirales relativement bon

marché.

Schéma 6.1. Réactivité attendue des N-fluorosquaramides envers les énolates.

6.1.3 Potentiel de fluoration électrophile des N-fluorosquaramides

En plus de ces considérations d’ordre physico-chimique, il est possible d’évaluer

quantitativement la force de fluoration d’un réactif donné par le calcul de l’énergie de

dissociation hétérolytique de la liaison N–F (Schéma 6.2).240,241 Ce paramètre est appelé

(240) Christe, K. O.; Dixon, D. A. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 2978–2985. (241) Xue, X.-S.; Wang, Y.; Li, M.; Cheng, J.-P. J. Org. Chem. 2016, 81, 4280–4289.

NN

Cl

FNNOH

F2 BF4– 2 BF4–

Selectfluor Accufluor

OO

NNFR

R R

N-Fluorosquaramides

NF

O

1-Fluoro-2-pyridone

O O

R3R2N NR1

F

OLiO O

R3R2N NR1

Li+

OF

153

Fluorine Plus Detachment (FPD) et permet ainsi une conception rationnelle de nouveaux

réactifs de fluoration électrophile, qui peuvent ensuite être utilisés dans des cas spécifiques

selon la réactivité désirée.

Schéma 6.2. Dissociation hétérolytique de réactifs de fluoration électrophile de type N–F.

De cette manière, le groupe de Xue et Cheng a calculé l’énergie de dissociation de 130

réactifs de fluoration électrophile.241 Ils ont obtenu des valeurs de FPD variant de 112,3 à

290,4 kcal/mol dans le dichlorométhane et de 110,9 à 278,4 kcal/mol dans l’acétonitrile

(Figure 6.3).

Figure 6.3. Valeurs de FPD des principales classes de réactifs de fluoration électrophile dans le dichlorométhane. Reproduced with permission from Xue, X.-S.; Wang, Y.; Li, M.; Cheng, J.-P. J. Org. Chem. 2016, 81, 4280–4289. Copyright 2017 American Chemical Society.

L’objectif poursuivi consiste ainsi à calculer les valeurs des FPD de N-fluorosquaramides

afin de les comparer à celles de réactifs bien connus et largement répandus tels que le N-

fluorobenzènesulfonimide (NFSI) et le Selectfluor (Figure 6.4). Les énergies de

N FR

RN

R

RF+

ΔH298

FPD

154

dissociation hétérolytique (FPD) ont été obtenues par des calculs ab initio au niveau de

théorie M06-2X/6-311++G(2d, p)//M05-2X/6-31+G(d) en utilisant le modèle de solvatation

SMD pour tenir compte des effets du dichlorométhane et de l’acétonitrile.

Figure 6.4. Comparaison des valeurs calculées de FPD (kcal/mol) des N-fluorosquaramides avec celles du NFSI et du Selectfluor dans le dichlorométhane et l’acétonitrile.

Les valeurs de FPD pour le NFSI et le Selectfluor, deux des réactifs de fluoration

électrophile les plus communs, s’élèvent respectivement à 242,4 et 225,5 kcal/mol dans le

dichlorométhane, et respectivement 229,6 et 229,8 kcal/mol dans l’acétonitrile. Dans le cas

du NFSI, une valeur moins élevée dans l’acétonitrile indique que le transfert du fluor

électrophile est plus favorable dans un solvant à constante diélectrique élevée, alors que la

tendance est inversée dans le cas du Selectfluor. Les calculs effectués sur les N-

fluorosquaramides 6.1 et 6.2 ont donné des résultats de respectivement 280,3 et

259,3 kcal/mol dans le dichlorométhane, et 268,5 et 253,7 kcal/mol dans l’acétonitrile. Les

meilleurs résultats obtenus pour le squaramide 6.2 comportant un phényle peuvent

s’expliquer par une meilleure stabilisation de l’anion résultant de la perte du fluor

électrophile par le groupement phényle. De la même manière, on peut imaginer que des

substituants électroattracteurs pourraient stabiliser l’anion et abaisser par conséquent

l’énergie de dissociation hétérolytique. Cela a d’ailleurs été démontré pour des dérivés de

N-fluorobenzènesulfonimides.241

OO

NNFMe

Me Me

OO

NNFMe

Me PhNF

SSO O O O

NN

F

Cl

NFSI Selectfluor

CH2Cl2 242,4 225,5 280,3 259,3

6.1 6.2

CH3CN 229,6 229,8 268,5 253,7

155

6.1.4 Potentiel de fluoration radicalaire des N-fluorosquaramides

En plus de pouvoir être impliqués dans des réactions de fluoration électrophile, les réactifs

de type N–F peuvent être utilisés en fluoration radicalaire.242 Dans le but de mieux

comprendre leur réactivité, le groupe de Xue et Cheng a calculé les enthalpies de

dissociation homolytique (Bond Dissociation Enthalpies, BDE) de 88 réactifs de fluoration

N–F (Schéma 6.3, Figure 6.5).243 Les valeurs obtenues oscillent entre 49,3 et 80,0 kcal/mol

dans l’acétonitrile, mais ne suivent pas les mêmes tendances que celles obtenues en

fluoration électrophile. Par exemple, ils ont montré que des N-fluorosulfonamides sont

potentiellement de bons réactifs en fluoration radicalaire, alors qu’ils se trouvent parmi les

plus faibles en fluoration électrophile.

Schéma 6.3. Dissociation homolytique de réactifs de fluoration électrophile de type N–F.

Figure 6.5. Valeurs de BDE des principales classes de réactifs de fluoration N–F dans l’acétonitrile. Reproduced with permission from Yang, J.-D.; Wang, Y.; Xue, X.-S.; Cheng, J.-P. J. Org. Chem. 2017, 82, 4129–4135. Copyright 2017 American Chemical Society.

(242) (a) Rueda-Becerril, M.; Chatalova Sazepin, C.; Leung, J. C. T.; Okbinoglu, T.; Kennepohl, P.; Paquin, J.-F.; Sammis, G. M. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 4026–4029. (b) Chatalova Sazepin, C.; Hemelaere, R.; Paquin, J.-F.; Sammis, G. Synthesis 2015, 47, 2554–2569. (243) Yang, J.-D.; Wang, Y.; Xue, X.-S.; Cheng, J.-P. J. Org. Chem. 2017, 82, 4129–4135.

N FR

RN

R

RF+

ΔH298

BDE

156

De la même manière que précédemment, les enthalpies de dissociation homolytique des N-

fluorosquaramides 6.1 et 6.2 ont été calculées pour être comparées au NFSI et au

Selectfluor, qui affichent des valeurs de respectivement 63,4 et 64,0 kcal/mol dans

l’acétonitrile (Figure 6.6). Les résultats obtenus pour les N-fluorosquaramides sont bien

meilleurs : 55,5 kcal/mol pour le squaramide 6.1 et 46,5 pour le squaramide 6.2. Ceci

s’explique principalement par l’importante stabilisation des radicaux par résonance avec le

noyau du squaramide, ainsi qu’avec le phényle dans le second cas.

Figure 6.6. Comparaison des valeurs calculées de BDE (kcal/mol) des N-fluorosquaramides avec celles du NFSI et du Selectfluor dans l’acétonitrile.

Pour finir, cela vaut la peine de mentionner que les paramètres FPD et BDE sont des

paramètres thermodynamiques et peuvent donc seulement être bien appliqués dans des

réactions contrôlées thermodynamiquement. Dans le cas de l’intervention de facteurs

cinétiques, une analyse détaillée des états de transition est nécessaire.

6.2 RÉSULTATS ET DISCUSSION

Les squaramides sont aisément accessibles par une synthèse en deux étapes à partir de

l’acide squarique (Schéma 6.4).244 La première étape est la condensation de l’acide avec un

solvant alcool, puis les deux alcoolates sont substitués par des amines. Cette synthèse est

(244) Tietze, W. F. ; Arlt, M. ; Beller, M. ; Glüsenkamp, K.-H. ; Jähde, E. ; Rajewky, M. F. Chem. Ber. 1991, 124, 1215–1221.

OO

NNFMe

Me Me

OO

NNFMe

Me PhNF

SSO O O O

NN

F

Cl

NFSI Selectfluor

CH3CN 63,4 64,0 55,5 46,5

6.1 6.2

157

modulaire, puisqu’un équivalent d’amine peut être ajouté, suivi d’un autre équivalent d’une

amine différente.

Schéma 6.4. Stratégie de synthèse des squaramides.

De cette manière, trois squaramides modèles ont été synthétisés pour servir de substrat de

départ à la mise au point d’une méthode de fluoration (Figure 6.7). Ces squaramides ont été

choisis de telle sorte que le carbone porté par l’amine secondaire ne soit pas lié à un

hydrogène, puisque ceci pourrait engendrer une libération de HF lors de la réaction de

fluoration.

Figure 6.7. Squaramides modèles.

Deux manières d’introduire l’atome de fluor peuvent être envisagées (Schéma 6.5). La

première voie repose sur l’utilisation de fluor élémentaire après déprotonation préalable du

squaramide,245 tandis que la deuxième voie serait une fluoration par transfert en utilisant le

Selectfluor238 ou le XeF2246 comme source de fluor. Ces deux approches sont

(245) Sandford, G. J. Fluorine Chem. 2007, 128, 90–104. (246) Tius, M. A. Tetrahedron 1995, 51, 6605–6634.

O O

N NR2

R1

HR3

O O

HO OH

O O

N OEtR2

R1

O O

EtO OEt

EtOHR1R2NH(1 équiv.) R3NH2

OO

NEt2NH

Ph

6.3

OO

NPh2NH

Ph

OO

NNHPh

6.4 6.5

158

complémentaires en termes d’échelle et d’équipement nécessaire. Bien que la fluoration

directe soit souhaitable à grande échelle, elle nécessite des équipements spécialisés. La

fluoration par transfert, quant à elle, est limitée aux petites échelles (< 1 g), mais ne

nécessite pas de verrerie spéciale. Dans le cadre de ce projet, c’est la méthode par transfert

qui a initialement été explorée.

Schéma 6.5. Voies de fluoration des squaramides.

Un long travail d’optimisation pour l’introduction de l’atome de fluor a été réalisé et

quelques résultats clés ont été reportés dans le Tableau 6.1. Les conditions choisies

initialement correspondent à l’entrée 1 (entrées 9 et 10 pour les squaramides 6.4 et 6.5), où

la réaction a été effectuée dans l’acétonitrile pendant 16 heures en utilisant le NaH comme

base et le Selectfluor comme agent de fluoration. Des conversions de 0 à 54 % ont été

obtenues, mais aucun squaramide fluoré n’a été formé. D’autres solvants ont ensuite été

utilisés, à savoir le THF, le DMF et le DMA (diméthylacétamide) (entrées 2-4). Ceux-ci ont

donné des conversions de 32 à 64 %, mais aucun produit fluoré n’a été observé.

L’optimisation a été poursuivie en effectuant la réaction par chauffage aux micro-ondes

(entrée 5), en changeant de base (LiHMDS et NaHMDS, entrées 6 et 7), ainsi qu’en

utilisant le NFSI à la place du Selectfluor (entrée 8). Dans tous les cas, les spectres

RMN 19F n’ont pas montré l’apparition de squaramide fluoré. Les spectres RMN 1H

indiquent que les squaramides de départ ont été retrouvés en fin de réaction, en plus de

quelques dégradations.

O O

N NR2

R1

H

R3

O O

N NR2

R1

F

R3

1) NaH2) 10 % F2/N2

1) NaH2) Selectfluor

Fluorationdirecte

Fluorationpar transfert

159

Tableau 6.1. Tentatives de fluoration des squaramides.

a Déterminé par analyses RMN 1H et 19F du produit brut en utilisant le 2-fluoro-4-nitrotoluène comme standard interne. b Le NFSI est utilisé à la place du Selectfluor.

La réactivité de ces squaramides a ensuite été étudiée en les faisant réagir avec d’autres

électrophiles. Les réactions de méthylation ont montré de bons résultats, avec des

rendements isolés compris entre 47 et 82 % (Schéma 6.6), indiquant de cette manière le

potentiel caractère nucléophile des squaramides 6.3-6.5.

Selectfluor (1,1 équiv.)base (1,1 équiv.)

solvant (0,2 M)temps, temp.

OO

NNHR2

R1 R3

6.3-6.5

OO

NNFR2

R1 R3

Entrée Substrat Base Solvant Temps Température Conversion (%)a

Rendement RMN (%)a

1 6.3 NaH CH3CN 16 h 0 °C à t.a. 54 0 2 6.3 NaH THF 16 h 0 °C à t.a. 56 0 3 6.3 NaH DMF 16 h 0 °C à t.a. 64 0 4 6.3 NaH DMA 16 h 0 °C à t.a. 32 0 5 6.3 - CH3CN 10 min 150 °C (µW) 66 0 6 6.3 LiHMDS THF 16 h 0 °C à t.a. 54 0 7 6.3 NaHMDS THF 16 h 0 °C à t.a. 59 0 8b 6.3 NaH THF 16 h 0 °C à t.a. 70 0 9 6.4 NaH CH3CN 16 h 0 °C à t.a. 0 0

10 6.5 NaH CH3CN 16 h 0 °C à t.a. 30 0

160

Schéma 6.6. Méthylation des squaramides.

La chloration et la bromation des squaramides ont également été tentées, mais aucun

résultat fructueux n’a été obtenu (Schéma 6.7 et Schéma 6.8).247,248

Schéma 6.7. Chloration des squaramides.

(247) Conditions de chloration tirées de : Xu, C.; Ma, B.; Shen, Q. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 9316–9320. (248) Conditions de bromation tirées de : Duhamel, L.; Plé, G.; Angibaud, P.; Desmurs, J. R. Synth. Commun. 1993, 23, 2423–2433.

OO

Et2N NPh

Me

OO

Ph2N NMe

Ph

OO

N NPh Me

MeI (1 équiv.)NaH (1,1 équiv.)

DMF, 0 °C à t.a., 6 h

OO

NNHR2

R1 R3

6.3-6.5

OO

NNMeR2

R1 R3

6.6-6.8

6.6; 47 % 6.7; 64 % 6.8; 82 %

t-BuOCl (1,35 équiv.)

MeOH, t.a., 24 h

OO

NNHR2

R1 R3

6.3-6.5

OO

NNClR2

R1 R3

161

Schéma 6.8. Bromation du squaramide 6.4.

En plus de cela, des expériences de deutération ont été réalisées. Celles-ci ont montré une

déprotonation quantitative quand le squaramide 6.4 réagit avec le NaH dans l’acétonitrile

ou le DMF (Schéma 6.9).

Schéma 6.9. Deutération du squaramide 6.4.

6.3 CONCLUSION

Nous avons pu calculer par des calculs ab initio les énergies de dissociation hétérolytique et

homolytique de dérivés de N-fluorosquaramides. Les valeurs obtenues nous ont encouragés

à consacrer nos efforts à la synthèse de ces composés dans le but de les utiliser comme

réactifs de fluoration électrophile. Malheureusement, aucune fluoration n’a été possible.

Seules la méthylation et la deutération se sont avérées fructueuses. D’autres types de

structures, telles que des N-fluorosulfonylhydrazines, restent encore à étudier.

AcOBr (1,5 équiv.)

CH2Cl2, t.a., 3 h

OO

NNHPh

6.4

OO

NNBrPh

1) NaH (1,1 équiv.)solvant, 0 °C, 30 min

2) D2O, 0 °C, 5 min

OO

NNHPh

6.4

OO

NNDPh

6.9quant.

162

6.4 MÉTHODES COMPUTATIONNELLES

Geometry optimizations, vibrational frequencies, and thermal energy corrections were

performed with the M05-2X functional249 in conjunction with the standard 6-31+G(d)250

basis set. The SMD solvatation model251 was used to account for the effects of

dichloromethane and acetonitrile solutions. To obtain more accurate electronic energies,

single-point energy calculations were performed at the SMD-M06-2X/6-311++G(2d, p)

level of theory with the M05-2X/6-31+G(d) optimized structures. The spin state of each

structure is a singlet except for that of F+, which is triplet, and for that of radicalar

compounds, which is a doublet. Structures were generated using Avogadro. All calculations

were carried out with GAMESS-US.252

6.5 PARTIE EXPÉRIMENTALE

6.5.1 Informations générales

All reactions were carried out under an argon atmosphere with dry solvents. THF, CH3CN

and CH2Cl2 were purified using a Vacuum Atmospheres Inc. Solvent Purification System.

All other commercially available compounds were used as received. Thin-layer

chromatography (TLC) analysis of reaction mixtures was performed using Silicycle silica

gel 60 Å F254 TLC plates, and visualized under UV or by staining with potassium

permanganate. Flash column chromatography was carried out on Silicycle silica gel 60 Å,

230–400 mesh. 1H, 13C and 19F NMR spectra were recorded in CDCl3 at ambient

temperature using Agilent DD2 500 spectrometer. 1H and 13C NMR chemical shifts are

reported in ppm downfield of tetramethylsilane and are respectively referenced to

(249) (a) Zhao, Y.; Truhlar, D. G. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 157–167. (b) Zhao, Y.; Truhlar, D. G. Chem. Phys. Lett. 2011, 502, 1–13. (250) Hehre, W. J.; Radom, L.; Schleyer, P. v. R.; Pople, J. A. Ab Initio Molecular Orbital Theory; Wiley: New York, 1986. (251) Marenich, A. V.; Cramer, C. J.; Truhlar, D. G. J. Phys. Chem. B 2009, 113, 6378–6396. (252) Schmidt, M.W.; Baldridge, K. K.; Boatz, J. A.; Elbert, S. T.; Gordon, M. S.; Jensen, J. H.; Koseki, S.; Matsuraga, N.; Nguyen, K. A.; Su, S. J.; Windus, T. L.; Dupuis, M.; Montgomery, J. A. J. Comput. Chem. 1993, 14, 1347–1363.

163

tetramethylsilane (δ = 0.00 ppm) and residual solvent (δ = 77.16 ppm for CDCl3). For 19F

NMR, CFCl3 is used as the external standard. High-resolution mass spectra were obtained

on a LC/MS–TOF Agilent 6210 using electrospray ionization (ESI). Infrared spectra were

recorded using a Thermo Scientific Nicolet 380 FT-IR spectrometer. Melting points were

recorded on a Stanford Research System OptiMelt capillary melting point apparatus and are

uncorrected.

6.5.2 Synthèse des produits de départ

6.5.2.1 Synthèse du squaramide 6.3

3,4-Diethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione. Squaric acid (1.00 g, 8.77 mmol)

was refluxed in EtOH (10 mL) for 3 hours after which the solvent was

removed under vacuum. Another 10 mL of EtOH was added and it was

refluxed for another 30 min. This procedure was repeated 3 times to give the 3,4-

diethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione as a colorless oil. The crude product was used without

purification for the second step.

3-(Diethylamino)-4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione. A solution of

diethylamine (0.333 mL, 3.22 mmol, 1.1 equiv) in diethyl ether (15 mL)

was added dropwise to a solution of 3,4-diethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione

(500 mg, 2.93 mmol, 1 equiv) in 5 mL of diethyl ether, and the reaction was stirred at room

temperature for 20 hours. Then, the solvent was evaporated and the title compound was

obtained as a pale yellow solid (527 mg, 91% over 2 steps) after purification by flash

chromatography using EtOAc as the eluent. Spectral data were identical to those previously

reported.253

(253) Sanna, E.; López, C.; Ballester, P.; Rotger, C.; Costa, A. Eur. J. Org. Chem. 2015, 2015, 7656–7660.

OO

EtO OEt

OO

Et2N OEt

164

3-(Diethylamino)-4-(phenylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione (6.3). To

a solution of 3-(diethylamino)-4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (2.29 g,

11.6 mmol, 1 equiv) in MeOH (100 mL) was added aniline (1.59 mL,

17.4 mmol, 1.5 equiv) and N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (15.2 mL, 87 mmol,

5 equiv). The reaction was stirred at 60 °C for 24 hours. Then, the solvent was evaporated

and the squaramide 6.3 was obtained as a pale yellow solid (1.791 g, 63%) after


°C; IR (ATR, ZnSe) ν = 3170, 2968, 2930, 1782, 1662, 1589, 1510, 1417, 1297 cm-1; 1H

NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.07-

7.03 (m, 1H), 3.67 (bs, 4H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 6H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ

186.0, 181.0, 169.2, 163.8, 139.2, 128.9 (2C), 123.4, 120.9 (2C), 44.2 (2C), 15.2 (2C);

HRMS calcd for C14H16N2NaO2 [M+Na]+ 267.1104, found 267.1091.


3,4-Bis(tert-butylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione. Diethyl squarate

(1.00 g, 5.88 mmol) was cooled to 0 °C, followed by the addition of 2

M tert-butyl amine in THF (8 mL). After the complete addition of tert-

butyl amine, the reaction was stirred at room temperature for 24 hours.

The precipitated solid was filtered, washed with diethyl ether (2×), and dried under vacuum

to give the pure title product as a pale yellow solid (926 mg, 70%). Spectral data were

identical to those previously reported.254

3-(tert-Butyl(phenyl)amino)-4-(tert-butylamino)cyclobut-3-ene-1,2-

dione (6.4). To a solution of CuI (189 mg, 0.99 mmol, 0.5 equiv) in

anhydrous DMF (2 mL) were added L-proline (114 mg, 0.99 mmol,

0.5 equiv) and K2CO3 (820 mg, 5.94 mmol, 3 equiv). The mixture was

stirred at room temperature for 20 minutes. Then, bromobenzene (633 µL, 5.94 mmol,

(254) Ramalingam, V.; Bhagirath, N.; Muthyala, R. S. J. Org. Chem. 2007, 72, 3976–3979.

OO

N NPh H

OO

N NH H

OO

Et2N N Ph

H

165

3 equiv) and 3,4-bis(tert-butylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione (444 mg, 1.98 mmol,

1 equiv) were added. The reaction temperature was increased to 120 °C and maintained for

18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc,

filtered, and concentrated under vacuum. The squaramide 6.4 was obtained as a pale yellow

solid (386 mg, 65%) after purification by flash chromatography using hexane/EtOAc (6:4)

as the eluent. Spectral data for 6.4 were identical to those previously reported.254


3,4-Diisopropoxycyclobut-3-ene-1,2-dione. Squaric acid (1.00 g, 8.77

mmol) was refluxed in i-PrOH (20 mL) for 3 days after which the

solvent was removed under vacuum. Another 20 mL of i-PrOH was

added and it was refluxed for another 16 hours. After evaporation of the solvent, crude 3,4-

diisopropoxycyclobut-3-ene-1,2-dione was obtained as a colorless oil and used without

purification for the second step.

3-(Diphenylamino)-4-isopropoxycyclobut-3-ene-1,2-dione. A solution

of diphenylamine (1.63 g, 9.65 mmol, 1.1 equiv) in i-PrOH was added to

a solution of 3,4-diisopropoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (1.74 g, 8.77

mmol, 1 equiv) in the same solvent. Concentrated hydrochloric acid (0.18 mL) was added

to the mixture, which was refluxed for 7 days. Then, the solvent was evaporated and the

title compound was obtained as a yellow solid (2.172 g, 81% over 2 steps) after purification

by flash chromatography using hexane/EtOAc (6:4) as the eluent. mp: 153-154 °C; IR

(ATR, ZnSe) ν = 2985, 1796, 1720, 1576, 1488, 1392, 1348, 1268 cm-1; 1H NMR (500

MHz, DMSO-d6) δ 7.44-7.39 (m, 4H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 4H), 5.25 (hept, J

= 6.2 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 187.3, 186.2,

179.2, 170.4, 141.3 (2C), 129.3 (4C), 127.3 (2C), 125.6 (2C), 78.0, 22.9 (2C); HRMS calcd

for C19H17NNaO3 [M+Na]+ 330.1101, found 330.1075.

OO

i-PrO Oi-Pr

OO

Ph2N Oi-Pr

166

3-(Diphenylamino)-4-(phenylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione (6.5).

To a solution of 3-(diphenylamino)-4-isopropoxycyclobut-3-ene-1,2-

dione (1.00 g, 3.26 mmol, 1 equiv) in MeOH (25 mL) was added aniline

(445 µL, 4.88 mmol, 1.5 equiv) and DIPEA (2.84 mL, 16.3 mmol,

5 equiv). The reaction was stirred at 60 °C for 4 days. Then, the solvent was evaporated and

the squaramide 6.5 was obtained as a yellow solid (352 mg, 32%) after purification by flash

chromatography using hexane/EtOAc (1:1) as the eluent. mp: 220-224 °C; IR (ATR, ZnSe)

ν = 3361, 1785, 1739, 1721, 1569, 1489, 1433 cm-1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.56

(bs, 1H), 7.32-7.28 (m, 4H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.09-7.06 (m,

4H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ

187.7, 185.3, 168.1, 165.6, 141.6 (2C), 138.7, 129.4 (4C), 129.0 (2C), 126.2 (2C), 124.5

(4C), 124.1, 120.8 (2C); HRMS calcd for C22H17N2O2 [M+H]+ 341.1284, found 341.1290.

6.5.3 Tentatives de fluoration, chloration et bromation des squaramides

6.5.3.1 Fluoration des squaramides

Typical procedure (entries 1, 9, 10) – To a solution of the squaramide (0.20 mmol,

1 equiv) in acetonitrile (1 mL) was added NaH 60% dispersion in mineral oil (0.22 mmol,

1.1 equiv) at 0 °C under inert atmosphere. After 1 hour of stirring at room temperature,

Selectfluor was added and stirring was continued at room temperature for 16 hours. The

reaction mixture was quenched with H2O and extracted with EtOAc (3×). The combined

organic layers were washed with brine and water, dried over Na2SO4, filtered and

concentrated under vacuum. 1H and 19F NMR analyses did not show the appearance of the

fluorinated product, but the recovery of the starting material with some degradations.

6.5.3.2 Chloration des squaramides

To a suspension of the squaramide (0.5 mmol, 1 equiv) in MeOH (1 mL) was added

tBuOCl (0.67 mmol, 1.35 equiv) under inert atmosphere. After 24 hours of stirring at room

OO

Ph2N NH

Ph

167

temperature, the reaction mixture was quenched with water and extracted with CH2Cl2

(3×). The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated under vacuum. 1H NMR analysis did not show the appearance of the chlorinated product, but the recovery

of the starting material with some degradations.

6.5.3.3 Bromation des squaramides

The squaramide 6.4 (50 mg, 0.166 mmol, 1 equiv) was dissolved in 1.9 mL of a solution

0.13 M of AcOBr in CH2Cl2 (0.250 mmol, 1.5 equiv) under inert atmosphere. After 3 hours

of stirring at room temperature and away from light, the reaction mixture was concentrated

under vacuum. 1H NMR analysis did not show the appearance of the brominated product,

but the recovery of the starting material in place.

6.5.4 Méthylation des squaramides

General procedure – To a solution of the squaramide (1 equiv) in DMF (0.2 M) was

added NaH 60% dispersion in mineral oil (1.1 equiv) at 0 °C under inert atmosphere. After

30 minutes of stirring at room temperature, iodomethane was added at 0 °C and stirring was

continued at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was quenched with H2O

and extracted with EtOAc (3×). The combined organic layers were washed with brine and

water, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The resulting crude

material was purified by silica gel flash chromatography.

3-(Diethylamino)-4-(methyl(phenyl)amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione

(6.6). Using the general procedure on squaramide 6.3 (100 mg, 0.409

mmol), the methylated squaramide 6.6 was obtained as a pale yellow

solid (49 mg, 47%) after purification by flash chromatography using



OO

Et2N N Ph

Me

168

2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.15 (bs, 4H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz,

6H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 186.6, 185.2, 170.6, 166.0, 144.8, 129.7 (2C), 125.1,

121.0 (2C), 44.1, 39.1 (2C), 13.8 (2C); HRMS-ESI calcd for C15H18N2NaO2 [M+Na]+

281.1260, found 281.1255.

3-(tert-Butyl(methyl)amino)-4-(tert-butyl(phenyl)amino)cyclobut-

3-ene-1,2-dione (6.7). Using the general procedure on squaramide 6.4

(100 mg, 0.333 mmol), the methylated squaramide 6.7 was obtained as

a pale yellow solid (67 mg, 64%) after purification by flash

chromatography using hexane/EtOAc (75:25) as the eluent. mp: 141-142 °C; IR (ATR,

ZnSe) ν = 2978, 2916, 1766, 1686, 1537, 1380, 1363, 1159 cm-1; 1H NMR (400 MHz,

CDCl3) δ 7.36-7.32 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.17 (s, 9H); 13C

NMR (126 MHz, CDCl3) δ 187.0; 185.7, 177.5, 176.0, 141.1, 130.4 (2C), 128.2 (2C),

127.6, 59.9, 57.2, 35.8, 29.8 (3C), 28.0 (3C); HRMS-ESI calcd for C19H26N2NaO2 [M+Na]+

337.1886, found 377.1875.

3-(Diphenylamino)-4-(methyl(phenyl)amino)cyclobut-3-ene-1,2-

dione (6.8). Using the general procedure on squaramide 6.5 (100 mg,

0.294 mmol), the methylated squaramide 6.8 was obtained as a yellow

solid (85 mg, 82%) after purification by flash chromatography using hexane/EtOAc (7:3) as

the eluent. mp: 213-216 °C; IR (ATR, ZnSe) ν = 2927, 1777, 1703, 1570, 1486, 1409 cm-1;

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17-6.9 (m, 9H), 6.79-6.75 (m, 4H), 6.63-6.60 (m, 2H),

3.70 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 188.7, 185.3, 169.8, 166.0, 142.6, 141.3 (2C),

128.97 (4C), 128.95 (2C), 125.8 (2C), 125.4, 123.6 (4C), 121.7 (2C), 39.4; HRMS-ESI

calcd for C23H18N2NaO2 [M+Na]+ 377.1260, found 377.1239.

OO

N NPh Me

OO

Ph2N NMe

Ph

169

6.5.5 Expériences de deutération

To a solution of the squaramide 6.4 (50 mg, 0.166 mmol, 1 equiv) in the solvent (DMF or

THF) was added NaH 60% dispersion in mineral oil (7.3 mg, 0.183 mmol, 1.1 equiv) at 0

°C under inert atmosphere. After 30 minutes of stirring at 0 °C, 1 mL of D2O was added at

0 °C and stirring was continued for 5 minutes. The reaction mixture was extracted with

CH2Cl2 (3×) and the combined organic layers were washed with brine and water, dried

(Na2SO4) and concentrated under vacuum. The corresponding deuterated squaramide 6.9

was obtained with ca. 99% NMR yield.

170

CHAPITRE 7

Conclusion et perspectives

7.1 RETOUR SUR LES OBJECTIFS

7.1.1 Utilisation du XtalFluor-E en synthèse organique

Une grande partie des travaux de doctorat a été consacrée à la mise au point de nouvelles

méthodes de synthèse utilisant le XtalFluor-E comme agent activant. Les avantages de ce

réactif sont principalement une facilité d’utilisation, ainsi qu’un coût relativement faible en

comparaison avec d’autres agents activants.

Des méthodes simples ont été développées pour la synthèse d’isonitriles, de nitriles,

d’esters perfluorés et de monofluoroalcènes cycliques (Schéma 7.1). Des rendements

modérés à excellents ont été obtenus dans des conditions relativement douces, et ces

réactions ont été effectuées sur toutes sortes de substrats, que ce soit des aromatiques,

aliphatiques, benzyliques, vinyliques, etc.. Des produits chiraux énantiopurs ont également

pu être obtenus lors de la synthèse des nitriles et des esters perfluorés. Ainsi, le nombre

élevé d’exemples décrits dans chacun des cas souligne l’étendue des quatre réactions

développées.

Par ailleurs, nous avons démontré une fois de plus la grande utilité du XtalFluor en

synthèse organique et nous avons contribué à l’étude de sa réactivité avec des substrats

variés.

171

Schéma 7.1. Utilisation du XtalFluor-E pour la synthèse d’isonitriles, nitriles, esters perfluorés et monofluoroalcènes cycliques.

7.1.2 Développement de nouveaux réactifs de fluoration électrophile

La deuxième partie de cette thèse consistait à développer de nouvelles sources de fluor

électrophile, et plus particulièrement des N-fluorosquaramides. Par chimie

computationnelle, nous avons pu mettre en évidence le pouvoir de fluoration de ces

composés, mais la synthèse de ceux-ci a échoué. De la même manière, la chloration et la

bromation des squaramides n’ont pas été fructueuses, tandis que la méthylation et la

deutération ont montré de bons résultats. Ceci nous indique ainsi que la déprotonation est

possible, mais l’halogénation demeure problématique.

7.2 PERSPECTIVES

7.2.1 Étendre la liste des réactions utilisant le XtalFluor-E comme agent activant

Les perspectives relatives à l’utilisation du XtalFluor comme agent activant sont très

nombreuses. Une grande variété de fonctionnalités peuvent être activées et réagir avec

toutes sortes d’autres nucléophiles. Parmi les nombreuses possibilités, nous pouvons mettre

en évidence deux exemples de réactions envisageables.

R O

ORf

22-96 %40 exemples

C NR

N CR

R = aryle, alkyle, benzyle, vinyleRf = CH2CF3, CH(CF3)2, CH2C2F5, CH2C3F7, CH2C7F15, CH2C8F17

34-99 %14 exemples

38-99 %26 exemples

R OH

ORf OH+

NH

O

HR

R

O

NH2 R H

N OHou

N SF

F

BF4XtalFluor-E

X XO F14-79 %

15 exemples

172

Tout d’abord, il serait intéressant de se pencher sur la synthèse de monofluoroalcènes à

partir de cétones pour des composés non cycliques (Schéma 7.2). Des méthodes pour

effectuer cette transformation ont déjà été décrites dans la littérature, mais aucune d’entre

elles ne combine à la fois une facilité d’exécution, l’utilisation de réactifs peu coûteux, de

bons rendements et des conditions douces. Pour parvenir à cet objectif, une réoptimisation

complète de la réaction de déxofluoration éliminatrice décrite au Chapitre 5 serait

nécessaire. Le point de départ de cette nouvelle optimisation pourrait être l’ajout d’additifs,

étant donné les résultats positifs obtenus avec l’ajout de AgOTf.

Schéma 7.2. Synthèse de monofluoroalcènes à partir de cétones.

Ensuite, dans la continuité des travaux de benzylation de Friedel-Crafts par activation

d’alcools benzyliques,255 nous pourrions tenter la même réaction à partir de dérivés de

phénylcyclopropanol (Schéma 7.3). Le motif cyclopropyle est d’ailleurs très utile en chimie

médicinale puisqu’il apparaît fréquemment dans les médicaments de stades préclinique et

clinique.256

Schéma 7.3. Benzylation de Friedel-Crafts par activation de dérivés de phénylcyclopropanol.

(255) Desroches, J.; Champagne, P. A.; Benhassine, Y.; Paquin, J.-F. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 2243–2246. (256) Talele, T. T. J. Med. Chem. 2016, 59, 8712–8756.

R1 R1R2

OR2

FXtalFluor-E

X

OH

X

ArAr–H

XtalFluor-ERR

173

7.2.2 Réactifs de fluoration électrophile : concevoir de nouvelles structures

Alors que la synthèse des N-fluorosquaramides n’a pas été fructueuse, d’autres réactifs de

fluoration électrophile pourraient être proposés. Nous envisageons ainsi la synthèse de

dérivés de N-fluorosulfonylhydrazine (Figure 7.1). Il a en effet été démontré précédemment

dans la littérature que des N-chlorohydrazines trisubstituées étaient de bonnes sources de

« Cl+ ».257 Sachant cela, nous émettons l’hypothèse que des dérivés de N-

fluorosulfonylhydrazine pourraient, de la même manière, s’avérer être de bonnes sources de

fluor électrophile. Les avantages attendus de ces composés sont une réactivité ajustable par

la nature hautement modulaire de ce type de structure et une solubilité accrue dans les

solvants organiques courants dans lesquels les réactions de fluoration électrophile sont

généralement effectuées (THF, toluène, etc.).

Figure 7.1. Dérivés de N-fluorosulfonylhydrazine.

Comme travail préliminaire et de la même manière que nous l’avions fait pour les N-

fluorosquaramides (section 6.1.3), nous avons calculé l’énergie de dissociation

hétérolytique (FPD) (Schéma 7.4).258 Dans l’acétonitrile, une valeur de 234,3 kcal/mol a été

obtenue pour la dissociation du composé 7.1, alors que les valeurs de FPD du NFSI et du

Selectfluor s’élèvent à respectivement 229,6 et 229,8 kcal/mol. Ainsi, les dérivés de N-

fluorosulfonylhydrazine décrits à la Figure 7.1 constituent des réactifs de fluoration

(257) Benin, V.; Kaszynski, P.; Radziszewski, J. G. Tetrahedron 2002, 58, 2085–2090. (258) Xue, X.-S.; Wang, Y.; Li, M.; Cheng, J.-P. J. Org. Chem. 2016, 81, 4280–4289.

SNN

S

F

SR2

O OO O

O O

R1

modulations stériqueset électroniques

174

électrophile très prometteurs. Par ailleurs, l’ajout de substituants électroattracteurs pourrait

encore abaisser davantage leur valeur de FPD.

Schéma 7.4. Dissociation hétérolytique d’un dérivé de N-fluorosulfonylhydrazine.

SNN

S

F

SMe

O OO O

O OSNN

S SMe

O OO O

O O

F+ΔH298 = 234,3 kcal/mol

CH3CN

7.1

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