Urgences diagnostiques et thérapeutiques au cours du...
Transcript of Urgences diagnostiques et thérapeutiques au cours du...
Urgences diagnostiques et thérapeutiques
au cours du myélome multiple
B Arnulf
Immuno-Hématologie,
Hôpital Saint-Louis
Prolifération
Apoptose
(IL6, IGFs, …
VEGF, FGFs, HGFs)
Survie des cellules tumorales
néo -vaisseaux
stroma Fibronectine ...
Ostéoclaste (RANKL, MIP)
Ostéoblaste (DKK)
Lyse osseuse
TGF , VEGF, MIP
Anémie
Déficit immunitaire
Myélome:diagnostic
douleurs osseuses,
hypercalcémie,
anémie,
insuffisance rénale …
examen systématique
(élévation VS, hématies en rouleaux)
électrophorèse (EP) des protides sériques, protéinurie/EP des urines
Immunofixation des protides sériques et urinaires
hémogramme, calcémie, créatininémie
Rx du squelette axial
Myélogramme
Myélome:diagnostic
douleurs osseuses,
hypercalcémie,
anémie,
insuffisance rénale …
examen systématique
(élévation VS, hématies en rouleaux) Critères
CRAB
Myélome symptomatique
EP/IF des protides sériques et urinaires
NFS, calcémie, créatininémie,
Rx du squelette axial, Myélogramme
A visée pronostique:
-2 microglobuline sérique, albuminémie, LDH (ISS, masse tumorale)
Caryotype / FISH sur plasmocytes purifiés [(t(4;14), del(17p)]
Complément imagerie (en dehors des Rx standards):
IRM/TDM: diagnostic des complications (compressions neurologiques)
PET-Scan: en évaluation
Myélome: diagnostic
Myélome « symptomatique »: MDEs (Myéloma Defining Events)
Le CRAB revisité….(IMWG2011) Calcémie: Ca co>2,75 mmol/l ou ionisée >0,25 mmol/L
Reliée au myélome (Attention hyperParathyroïdie)
Insuffisance Rénale: creatinine >173 mol/l. Clairance (MDRD) - variation > 35% sur 1 an ou Cl < 50 ml/mm sans autres causes Anémie: 2g/dl Hb en dessous des valeurs limite inférieure <10 g/dl en rapport avec MM (Eliminer autres causes +++) Lésions osseuses:
Munshi et al,, Consensus report, IMW 2011
Radio standard avec lésions lytiques (reste la référence)
IRM soit > 3 lésions hypersignal, soit 1 lesion « macrofocale » PET/CT soit 1 lésion lytique >1 cm soit > 3 lésions (fixation + ou-)
Myélome:diagnostic
douleurs osseuses,
hypercalcémie,
anémie,
insuffisance rénale …
examen systématique
(élévation VS, hématies en rouleaux)
Critères
CRAB
Myélome symptomatique
EP/IF des protides sériques et urinaires
NFS, calcémie, créatininémie,
Rx du squelette axial, Myélogramme
Myélome asymptomatique ou MGUS: Surveillance
Myélome Asymptomatique MGUS (ou GMSI)
gammapathie monoclonale
de signification indéterminée Intérêt pronostique
de l’IRM du rachis
hémogramme,
calcémie
créatininémie
EP, protéinurie, (
CLL)
Au terme des examens initiaux
Induction
traitement intensif autogreffe
Consolidation
Entretien ?
Myélome non symptomatique
(stade I)
surveillance
chimiothérapie
« classique »
Myélome symptomatique
(stade II&III)
âge
< 65 ans ≥ 65 ans Hémogramme
Calcémie
Créatininémie
EP, protéinurie
(± CLL)
Au terme des examens initiaux
Induction
traitement intensif autogreffe
Consolidation
Entretien ?
Myélome non symptomatique
(stade I)
surveillance
chimiothérapie
« classique »
Myélome symptomatique
(stade II&III)
âge
< 65 ans ≥ 65 ans Combinaison Velcade: VTD,VCD
(x3)
EDX mobilisation
MLP 200 mg/m2
Consolidation VTD (x2)
Entretien Revlimid ?
Induction
traitement intensif autogreffe
Consolidation
Entretien ?
Combinaison MP+ « …… »:
MP+Thalidomide
MP+Velcade Bientôt Revlimid/Dex
Durée 18 mois ou +
Entretien Revlimid ?
Myélome: complications
Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses
Tassement vertébral
Lésions lytiques « à l’emporte pièce »
Lésions osteolytiques
Déséqulibre Ostéoblaste/Ostéoclaste
OS
Ostéoclaste Ostéoblaste
Lésions osteolytiques
Déséqulibre Ostéoblaste/Ostéoclaste
OS
>
Ostéoclaste Ostéoblaste
Hypercalcémie: Urgence
Clinique
Nausées, vomissement, douleurs abdominales
Déshydratation, soif, somnolence, confusion, coma
Biologie
Insuffisance rénale, acidose
ECG:
raccourcissement QT, troubles du rythme (fibrillation ventriculaire)
calcémie corrigée > 2.75 mmol/L, urgence surtout si Ca > 3 mmol/L (120 mg/L)
– bisphosphonate IV:
» zometa* 4 mg (dans 100 ml physio ou G5% en 15 ’)
» ostepam* 90 mg (dans 250 à 500 ml physio ou G5%, en au moins 2 h)
– réhydratation
alcaline, furosémide (lasilix*) déconseillé initialement
– autres mesures
corticoïdes à fortes doses, chimiothérapie
Hypercalcémie: Traitement
calcémie corrigée > 2.75 mmol/L, urgence surtout si Ca > 3 mmol/L (120 mg/L)
Hypercalcémie
Traitement par Bisphosphonates
OS
>
Ostéoclaste Ostéoblaste
Bisphosphonates
Principaux Bisphosphonates
Bisphosphonates activité anti-ostéoclastique
Etidronate (Didronel*) 1
Clodronate (Clastoban*) 10
Pamidronate (Aredia*, ostepam*) 100
Alendronate (Fosamax*) 1000
Risedronate (Actonel*) 5000
Zoledronate (Zometa*) 10000
Hypercalcémie des myélomes et bisphosphonates
Efficacité quasi constante
– retardée: baisse significative à partir du 2ième jour
– normalisation au 4-5ième jour
– effet maximal au 7ième jour
– durée variable, de l ’ordre de 3 semaines
administration répétée possible, après délai de 48 h
pas d ’adaptation des doses en cas d ’insuffisance rénale
Bisphosphonates et Hypercalcémie
Excellente tolérance des bisphosphonates intra-veineux
– fièvre transitoire post-perfusion (24-48h)
– hypo-calcémie symptomatique rares
Toxicité digestive des bisphosphonates oraux
Ostéo-nécroses de la machoire
Supplémentation par vitamine D et Calcium:
attention au risque d ’hypercalcémie!
Myélome symptomatique: intérêt des bisphosphonates
(en dehors du traitement de l’hypercalcémie)
Réduction de l ’incidence des évènements osseux
(24 vs 41% à 9 mois, 38 vs 51% à 21 mois)
Réduction des douleurs
Augmentation de l ’espérance de vie des malades en rechute
pamidronate 90 mg IV/mois
Dose optimale?: équivalence ostepam 30 et 90 mg
Effet anti-tumoral ?
Morgan et al. Lancet, 12/2010
MRC Myeloma IX
MRC Myeloma IX
Morgan et al. Lancet, 12/2010
ostéoblaste
ostéoclaste
résorption osseuse
RANK
RANKL
cellule stromale
plasmocyte
OPG
Bortezomib Thalidomide Revlimid
DKK
Effets des « nouveaux médicaments » sur le tissu osseux
DKK
Anti DKK Anti RankL (Denosumab)
Compressions médullaires
Urgence Diagnostique
Diagnostic facile si myélome déjà connu
Souvent précédée de signes radiculaires (NCB…)
Accompagnées de douleurs du rachis, diminution force musculaire
et/ou sensibilité
Parfois plusieurs niveaux (épidurite étendue)
Syndrome pyramidal +++
Radiographies standard et surtout: IRM +++ et TDM pour apprécier stabilité
Apprécier rapidité d’installation, degré du déficit, contexte (âge, date du Dg, ATCD)
Compressions médullaires
Traitement = Urgence
Corticothérapie à fortes doses IV (Solumedrol 400 mg, Dexamethasone 40 mg)
Radiothérapie (tumeur plasmocytaire, lymphome, métastase tumeur solide….)
Chirurgie (instabilité rachidienne, rapidité d’installation, troubles respiratoires…)
+ Antalgiques, immobilisation (Corset)
Myélome: complications
Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses
Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire)
Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall)
Cryoglobulinémie
Hyperviscosité
Protéinurie: EP/IF des protides urinaires
Alb
Chaîne légère
Insuffisance rénale par
tubulopathie myélomateuse
(cylindres) = Urgence
Glomérulopathie par
Dépôts (amylose AL, Randall) Ou cryoglobuline…
Myélome: complications rénales
Insuffisance rénale
HTA ? Hématurie ?
signes extra rénaux
Protéinurie
EPU Alb
Albuminurie >40%
(>1g/24h)
Albuminurie < 30-40%
(<1g/day)
Alb
Pas toujours facile…
pathologies associées
(hypertension,diabète… )
association possible de ≠
type de dépôts: NCM +
LCDD, AL + LCDD ….
examen histologique rénal
Rein et Ig monoclonale :
glomérulopathie ou tubulopathie?
Chaines légères
(PM ~ 22 kDa)
Myeloma cast
nephropathy
Light chains filtered
(MW ~ 22 kDa)
proteine Tamm-
Horsfall
précipitation
Chaines légères
X 200
Anti-lambda X 200
ME x 4.000
Néphropathie à cylindres myélomateux
Traitement = Urgence
Réhydratation alcaline (sérum physiologique et bicarbonates 14°/00, éviter
diurétiques): objectif pH urinaire>7 et RA >28 meq/L
Arrêt des AINS et médicaments néphrotoxiques
Corticothérapie IV à forte dose (solumedrol 400 mg)+ chimiothérapie
bortezomib Velcade°)
Epuration extra-rénale si critères de dialyse (membranes haute perméabilité?)
Investigateurs coordonnateurs
Pr J.P. Fermand Hôpital St Louis
Pr F. Bridoux CHU Poitiers
Biostatistiques
Pr S. Chevret, D.B.I.M, Hopital St Louis,
URC St Louis F.Prieur, M. Yahmi, A. Gabsi, H. Ghorbel, M. de Moucheron, A. Lea
Promoteur AP-HP
Rein & immunoglobuline (Ig) monoclonale
Etude MYRE
> 18 ans
MYRE
MIg (¥ isotype)
(≤ une cure de chimio)
insuffisance rénale (IR)
(créatininémie > 170 µmol/L et
eDFG < 40 ml/mn/1,73m2)
Mesures symptomatiques
Diagnostic de la gammapathie
Diagnostic de la néphropathie
INCLUSION
(https://cleanweb.aphp.fr/Ctms-02/portal/)
Randomisation
NCM prouvée ou probable +
IR persistante
Etude épidémiologique
Autres cas
Myélome + NCM (prouvée ou probable) + IR persistante
Vérification des critères de
Randomisation
(Via eCRF cleanweb) Entre J4 & J16
MYRE: étude « thérapeutique »
random chimio
Bortezomib + Dex (BD)
Cyclophosphamide +
Bortezomib + Dex (C-BD)
vs
random membrane
HCO dialyseur vs
Dialyseur « classique »
Myeloma cast
nephropathy
Light chains filtered
(MW ~ 22 kDa)
proteine Tamm-
Horsfall
amylose AL, Randall
précipitation
Chaines légères
Amylose AL
macroglossie
Purpura
Quand doit-on évoquer le diagnostic ?
• Mais souvent clinique peu spécifique :
– asthénie
– dyspnée
– œdèmes
– amaigrissement
– dégout alimentaire
– saignements digestifs
– paresthésies
– hépatomégalie isolée
Recherche d ’une immunoglobuline monoclonale +++
Amylose: atteinte rénale
Atteinte la plus fréquente, au diagnostic :
Présente chez 2/3 des patients
prédominante chez 50%
syndrome néphrotique inaugural
insuffisance rénale progressive avec protéinurie persistant
très longtemps
reins de taille normale même si insuffisance rénale terminale
septum
Amylose AL: atteinte cardiaque
• 40 % des patients au diagnostic
symptomatique chez 20%
• facteur majeur pour le pronostic
Amylose AL: score pronostique
NT-proBNP
Troponine
Cryo svt abondante (1-30g/l),
précipité d’apparition rapide,
floculat, gélatineux ou cristallin
Cryoglobulinémie
monoclonale (type I)
EP/IF: le + svt IgM monoclonale,
pfs IgG ou IgA
Pas de facteur rhumatoïde
Hypocomplémentémie = inconstante
obstruction vasculaire « mécanique » avec
ischémie d’aval
Cryoglobulinémie mixte
(type II)
EP/IF: IgM monoclonale, quasi tjrs , =
auto-anticorps anti IgG =
facteur rhumatoïde + +
Vascularite par immuns complexes
Cryo svt peu abondante ≤ 1 g/l
Hypocomplémentémie par
consommation « classique »
(CH50, C4 C3
)
Hépatite C ++
Cryoglobulinémie
monoclonale (type I)
obstruction vasculaire « mécanique » avec
ischémie d’aval
Cryoglobulinémie mixte
(type II)
Vascularite par immuns complexes
Cryoglobuline type I
thrombose dermique sans vasculite
TT = adapté à la
gammapathie
Pas de Rituximab si
MGUS ou Myélome IgG
ou IgA!!!!
lésions ischémiques et ulcerées
due à une cryo. de type II
TT de l’hépatite C svt
associée
+ Rituximab
TT symptomatique
d’une vascularite
Leung et al., Blood 2012
MGRS
Myélome: complications
Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses
Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire)
Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall)
Cryoglobulinémie
Hyperviscosité
Syndrome des « grosses molécules »
[IgM] > 30 g/l
IgG, IgA concentration élevée + tendance à polymériser (IgG3)
Hyperviscosité sanguine
- Fond d ’oeil +++
Fausse anémie par hémodilution
- Masse sanguine
Syndrome hémorragique
- Temps de thrombine
Hyperviscosité plasmatique
Signes neurologiques +++:
troubles vigilance, coma
Baisse acuité visuelle
Hypo-acousie
Vertiges
Fond d’œil +++: œdème papillaire, hémorragies rétiniennes,
dilatation veineuse, courant granuleux
Rq: Mesure viscosité plasmatique: laboratoire spécialisés, >4N pour
symptomes cliniques
Echanges plasmatiques
Myélome: complications
Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses
Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire)
Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall)
Cryoglobulinémie
Hyperviscosité
Déficit
immunitaire
humoral Hypogammaglobulinémie
• Electrophorèse des protides
hypogammaglobulinémie
secondaire
Risque d’infections sévères à bactéries
encapsulées
Streptococcus Pneumoniae
Haemophilus Influenzae
Myélome: complications
Déficit immunitaire humoral
Infections
Pneumopathies souvent inaugurales
Urgence antibiothérapie
Pneumocoque
Pneumopathie
Bactériémie
Méningite
Purpura Fulminans
100 000
10 000
1000
100
Myélome: complications
Déficit immunitaire humoral
Myélome: complications
Déficit immunitaire humoral
Apprécier risque (degré hypogammaglobulinémie, aggravé par traitement)
Antibiothérapie à visée anti-pneumocoque si fièvre
Antibioprophylaxie (amoxicilline 500 mg x2/j, Bactrim 800 m/j)
Traitement substitutif par Ig polyvalentes IV, sc
Vaccinations aux stades précoces et phases de rémission (post auto)
vaccins antipneumocoques non conjugués (Pneumo 23)
vaccins antipneumocoques conjugués (Prevenar 13)
Vaccination anti-grippale (+ entourage)
Prophylaxie antivirale (Zelitrex°) systématique si Velcade° ++++
Traitement des complications du Myélome: Urgence
Traitement « symptomatique » (associé à la chimiothérapie)
Anémie (érythropoïétine), Neutropénie (G-CSF), Thrombopénie (transfusion)
Infections: antibiothérapie, prophylaxie (Bactrim, amoxicilline, Ig, vaccins)
Hypercalcémie => Bisphosphonates, hydratation, corticoïdes (CTC)
Compressions médullaire et lésions osseuses => RadioT, Chir, CTC
Hyperviscosité => échange plasmatique
Insuffisance rénale: réhydratation alcaline, arrêt AINS…pas d’injection iodée
Insuffisance
médullaire
et déficit
humoral
Destruction
osseuse
Propriétés
« d’aval »
de l’Ig
Traitement des complications des traitements du
Myélome:
Imids:
Thromboses veineuses
Cytopénies (Revlimid°, Pomalidomide°)
Constipation, rash cutané
Inhibiteurs du proteasome
Neuropathies périphériques (Velcade°)
Thrombopénie, diarrhée
Insuffisance rénale (Carfilzomib°)
Communes:
Infections: Bacteriennes (neutropénie); virales (Velcade°)
Syndrome de Lyse (rare)
Si épisode de thrombose
Traitement par anti-coagulant pendant toute la durée de la chimiothérapie
Reprise possible des Imids (évaluation du bénéfice/risque)
Surveillance accrue des plaquettes lors du traitement
En cas de thrombopénie < 30-50 000 /µl : arrêt de la prophylaxie
Traitement par Imids Prévention des thromboses
Dimopoulos et al. Optimizing the use of lenalidomide in relapsed or refractory myeloma. Consensus statement. Leukemia 2011;1-12
Facteurs liés au patient Facteurs liés au myélome Facteurs liés au traitement
Antécédent de thrombose veineuse
Obésité
Immobilité
Déficit neurologique
Comorbidités
(diabète,infections, maladie cardiaque ou rénale)
Anomalies constitutionnelles de l’hémostase
Hyperviscosité
Diagnostic récent
Importance de la masse tumorale
Augmentation de la production des cytokines
inflammatoires (IL6, TNF, CRP)
Cathéter veineux central
Dexaméthasone à forte dose
Chirurgie associée (y compris vertébroplastie ou
cyphoplastie)
EPO
Anthracyclines
Evaluation du risque thrombo-embolique
Risque
Standard
Haut
Risque
Prophylaxie par
Aspirine
pendant toute la durée
du traitement
par Imid/Dex
Prophylaxie par HBPM à
dose préventive pendant 6
mois
Réévaluation du risque à 6
mois
Traitement à réadapter en
fonction du niveau de risque
Conclusions
Myélome: complications
Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses
Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire)
Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall)
Cryoglobulinémie
Hyperviscosité….fuite capillaire
Importance de
l’examen clinique (peau, ROT)
recherche protéinurie
(analyse des protéines urinaires)
Syndrome de fuite capillaire
Associé à immunoglobuline monoclonale:
POEMS syndrome
Clarkson (SFCI)
- Polyneuropathie
- Organomégalie
- Endocrinopathie
- gammapathie Monoclonale
lésions osseuses condensantes ou mixtes
Ig monoclonale quasi toujours (V 1)
- Signes cutanés
Neuropathie périphérique et IgG/A monoclonale
POEMS syndrome
Fréquence des différentes manifestations
POEMS : critères diagnostiques
• Critères majeurs
• Critères mineurs
• associations reconnues
• possibles
Polyneuropathie
« dyscrasie » plasmocytaire
lésions osseuses condensantes
Castleman
organomégalie (splénomégalie, hépatomégalie, adénomégalies)
oedèmes, épanchement pleural, ascite
endocrinopathie
atteinte cutanée (mélanodermie, hypertrichose, angiomes, ongles
blancs)
oedème papillaire
hippocratisme digital, amaigrissement, thrombocytose, polyglobulie,
HTAP, pneumopathie restrictive
thromboses, arthralgies, cardiopathie, fièvre, carence B12, diarrhée
Au moins 2 critères majeurs et 1 critère mineur
Polyneuropathie
Aspect de décompaction de la myéline (50%)
POEMS
Multiple osteosclerotic
lesions of the pelvis
Lésions cutanées
Angiomes
Lésions osseuses
plasmocytome unique (ou multiple ds zones limitées) irradiation
loco-régionale (au moins 40 grays)
POEMS syndrome: traitement
Traitement efficace amélioration des ≠ manifestations
lente pour les signes neuro., rapide pour les autres
même en l’absence d’une réponse immuno-chimique complète
correlée au taux de VEGF
lésions osseuses disséminées (ou infiltr. plasmocytaire médullaire diffuse)
high dose melphalan +
autotransplantation
Standard dose chemo (alkylating agents,
dexamethasone, lenalidomide)
traitement “systémique”
+++ diagnostic précoce
pour prévenir évolution
neuro irréversible
• Pas d’activité auto-anticorps connu
• Pas de dépôt d’Ig
• +++ augmentation du taux sérique de VEGF ds la majorité des cas
critère de diagnostic « majeur » (Mayo clinic)
POEMS syndrome: physiopathologie un syndrome « VEGF » (vascular endothelium growth factor)?
Angiogenesis
angiomas
VEGF
Osteoblast sclerotic
bone lesions
Endothelial lesion arteriopathy,
pulmonary hypertension
Vascular permeability neuropathy,
edema
J Neurol, 2007
Pourquoi tjrs CL lambda?
Pourquoi utilisation
préférentielle de 2 gènes V (V 1 40*01 ou V 1 44*01)?
Syndrome de fuite capillaire: Clarkson
Syndrome de fuite capillaire: Clarkson