Urgences dans la prise en charge des cytopénies auto-immunes de l’adulte

M. Michel, Médecine Interne, centre

national de référence des cytopénies auto-immunes de l’adulte, CHU Henri Mondor, Créteil

PTI: diagnostic

Thrombopénie VRAIE = plaquettes < 100 x 109 /L sans agglutinats (tube citraté, frottis)

Thrombopénie ISOLEE:

=> Autres lignées et formule NORMALES, VGM normal

=> Frottis sanguin normal

=> Hémostase (TP, TCA, fibrinogène) normale

Examen clinique NORMAL (en dehors des signes hém.)

Après exclusion des autres causes =

DIAGNOSTIC D’ELIMINATION +++

* Ac. Anti-plaquettes => peu/pas de valeur diagnostique

Indications du Myélogramme ?

PAS D’INDICATION SAUF SI:

Autre anomalie sur NFS (macrocytose,

leucopénie…) ou le frottis

Patient > 60 ans* (éliminer SMD)

Non réponse au traitement de 1ère

ligne (cortic. IgIV)

(Avant splénectomie)

•Provan D et al. ICR Blood 2009, PNDS * Même pas pour guidelines ASH 2011

PTI: Histoire naturelle

Enfants Adultes

• Sexe ratio F = H F > H (2/1)

• Age 3-6 ans ~ 50 ans

• Début Rapide Insidieux

• Prodromes Fréquents rares (8-10%)

infectieux

• Evolution > 80% aigu ~ 70% chronique

• Pronostic ICH ~ 0.17% Mortalité ~ 1-2%

First Author Design Number of

patients Median follow-up Mortality related to ITP

Neylon Prospective 245 60 months 1.6%

Vianelli Retrospective 310 121 months 0.3%

Portjieldge Retrospective 138 126 months (mean) 4%

Pamuk Retrospective 150 30 months 0%

Zimmer Retrospective 201 1.7 to 84 months 1.5 %

Cohen Pooled retrospective 1817 1258 to 3023 patient-yrs 2.7%

Bourgeois Prospective 183 90 months 1.6%

Vianelli Retrospective 402 92 months 0.7%

Kumar Retrospective 140 37.5 months 2.9%

Balague Prospective 119 33 months 0.9%

McMillan Prospective* 105 142 months 12%*

* patients refractory to splenectomy

PTI de l’adulte: mortalité ?

PTI: Objectifs du traitement ?

Phase initiale (« aigue »): obtenir de façon rapide un

nbre de plaquettes

≥ 20-30 G/L afin de prévenir la survenue d’une

complication hémorragique (~ 1% Hémorragie intra-

cranienne)

Phase persistante (3-12 mois) ou chronique (>12

mois) : maintenir durablement un Nbre de plaquettes

> 20-30 G/L chez les patients symptômatiques ++

Indication d’un tt chez les patients avec

plaq. entre 30 et 50 G/L ?

OUI si:

Sujet âgé > 70-75 ans ± comorbidités

Traitement anti-aggrégant ou anticoagulant en cours

Préparation à un geste invasif (ou post-op)

A titre de « test thérapeutique » ou parfois en cas de

doute diagnostique à la phase initiale (grossesse par

exple)

Corrélation plaquettes et risque

hémorragique ?

N = 300 pts Vus au dg

(Henri Mondor)

Décés d’hémorragie N = 2 (0,7%)

Score hémorragique (CHU Henri Mondor)

1. Age > 65 ans

Age > 75 ans

2

5

5. Hémorragie digest. sans anémie

Hémorragie digest. avec – 2g Hb

4

10

2. Purpura cutané localisé*

Purpura ecchymotique localisé*

Purpura pétéchial 2 localisations

Purpura généralisé ou extensif sous

traitement*

Purpura ecchymotique diffus*

1

2

2

3

4

6. Saignement au FO

Hémorragie cerebro-meningée

Score Total =

5

15

3. Epistaxis unilatérale*

Epistaxis bilatérale*

Lésion purpurique intrabuccale isolée

Bulles hémorragiques endobuccales et/ou

gingivorragies

2

3

2

5

* L’atteinte la plus grave détermine le

score

4.Hématurie macroscopique

Hématurie macr. avec perte Hb > 2g/dl

Ménométroraggies sans anémie

Ménométrorragies + perte Hb> 2g

4

10

4

10

Khellaf M et al. Haematologica 2005; 90:829

Influence de l’âge ?

Group 1 (n=54 ≥70 y) Group2 (n=97) p value

Sex ratio

33 F/ 21 M (1.6) 74 F/23 M (3.2) < 0.05

Age at diagnosis

77.7 [70-93] 39.5 [18-67] -

Median Plt ct at diagnosis

13.5 x 109/L [1-48] 14.2 [1-50] 0.7

Bleeding score 5.7 [0-36]

32 [0-15] 0.001

Mortality rate

11% 1% 0.005

Follow-up (months)

21 [1-100]

25 [1-120]

0.18

Chronic ITP (> 6 months) 63% 69% 0.49

Complete remission* 44% 57% 0.15

* CR: plt ct > 150x109/L

Michel M et al. Am J Hematol 2011, 86:980-4

Analyse rétrospective sur 300 pts PTI vus à H

Mondor: Caractéristiques

Score hémorragique médian = 2 [0 à 36]

Score hémorragique

– 35% score = 0

– 48% score compris entre 1 et 8

– 17% score > 8

Syndrome hémorragique + au diagnostic dans

55%

PTI de découverte fortuite dans 45% des cas

Age et sexe lors HIC

Description de 40 cas d’HIC (étude rétrospective

Multicentrique) Dr S Melboucy

Age moyen Non différent des controles

(n=58)

3 mois 12 mois

Délai PTI-HIC 3,5 j [0-48] 7 M [5-12] 7A [1,1-37]

Phase du PTI au moment de l’HIC

Description des 40 cas d’HIC

diagnostiqué

Score

hémorragiqu

e lors HIC

Age

HIC

Plaquettes

lors HIC

Facteurs associé lors

HIC

0 29 132 000 Anévrisme de

l’artère communicante

antérieure (ACA)

0 38 4000 Cavernomatose

0 45 54 000 Anévrisme ACA +

Aspegic + Héparine

0 65 37 000 Prostatite à E Coli +

Héparine

2 72 64 000 Traumatisme

crânien

2 69 26 000 Traumatisme

crânien

3 18 16 000 0

Cas

0

1 0

2 0

3 0

4 0

Sc

ore

hé

mo

rra

giq

ue

lo

rs H

IC

Plaq <30 000/mm3

Le score hémorragique/ la présence de sg

Cutanéo-muqueux est elle prédictive

d’HIC ?

Signes/syndromes

neurologiques

Nombre

HTIC 28 (70%)

Signes déficitaires 23 (57,5%)

Coma 14 (35%)

Crise convulsive 11 (27,5%)

Syndrome confusionnel 6 (15%)

Syndrome méningé 6 (15%)

Trouble visuel (CV, POM,

autres)

6 (15%)

Céphalée isolée 5 (12,5%)

Syndrome cérébelleux 3 (5%)

Présentation neurologique

Description des 40 cas d’HIC

Type d’HIC Nombre

Hémorragie intra-parenchymateuse 26 (65%)

Hémorragie sous arachnoïdienne 17 (42,5%)

Hématome sous dural 13 (32,5%)

Hémorragie intraventriculaire 12 (30%)

Microbleed 11 (27,5%)

Hématome extradural 0

Présentation radiologique

Description des 40 cas d’HIC

Médiane: 6 000 [1000-230000]

Plaquettes lors HIC

Plaquettes Nombre %

<10 000/mm3 25 62,5

10 000-20 000 7 17,5

21 000-30 000 1 2,5

>30 000 7 17,5

Description des 40 cas d’HIC

Etude rétrospective multicentrique

cas/contôles HIC-PTI (n = 40 cas)

Atcd d’AVC ischémique

Traumatisme crânien

Perdus de vue

Hématurie

Hémorragie viscérale

Evènement hémorragique grave

Non réponse aux CT

Non réponse aux IgIV

Une infection précédait l’HIC dans 40 % des cas

L’âge >60 ans n’était pas associé au risque d’HIC

Un patient thrombopénique ayant un faible score hemorragique et pas de facteurs associés a très peu de risque de faire une HIC.

Mortalité élévé (42%) mais seul 42% des pts ont reçu un tt maximal

Facteurs de risque

de survenue d’une HIC

Urgence vitale IVIg (2g/kg) + HDMP (15 mg/kg J1-J3) + transfusions plaq. +/- anti-D +/- vinca alkaloids (vinblastine, vincristine) voir F.VIIa

IVIg (1 à 2 g/kg) et/ou

HDMP (Solumedrol® i.v) ou

Dexamethasone (40 mg/j J1-J4)

PRDN po x 3 semaines*

ou DXM 40mg/j J1-J4

Sd hémor mineur ou absent

*Godeau B et al, Lancet 2002

Tt du PTI de l’adulte : phase initiale

ou rechute symptomatique (plaq < 30 G/L)

PTI de l’enfant ?

Vers un consensus pour une attitude « wait and watch » dans la majorité des cas indépendamment du chiffre de plaquettes

Provan et al Blood 2009, Kuhne T et al. Haematologica 2011; 96:1831

CAT Hémorragie intra-crânienne

Transfusion plaquettes (CPA) fractionnées (2 à 3/ 24h) jusqu’à obtention plaquettes > 100 G/L

IgIV 1g/kg J1 et J2 (2g/kg au total)

Solumédrol 500 mg J1-J3

rF VIIa ± fibrinogène* ?

=> pas de niveau de preuve suffisant

*Larsen OH et al. Br J Haematol 2012

Une place pour les agonistes

Tpo-R en urgence ?

NON sauf si sd hémorragique menaçant le pronotic vital chez patient notoirement peu ou pas sensible à corticoides et IgIV

Nplate 1 injection sc à 10 mg/kg d’emblée (sauf si atcd thrombose)

Ou Revolade 75 mg/j

Pas d’effet attendu avant 7j….

II. Anemie Hémolytique aux

Urgences

Interrogatoire +++ (Médicaments, Sd infectieux,

atcd familiaux, lithiase biliaire…)

2 EXAMENS CLES POUR LE DIAGNOSTIC EN

URGENCE +++

1. Frottis sanguin

2. Test de Coombs direct (= test direct à

l’antiglobuline)

Hémolyse aigue:

présentation clinique

Intra-vasculaire Extra-vasculaire

Fiévre± frissons

Douleurs lombaires

Début brutal ++

Hémoglobinurie

(urines “rouge porto”)

Bio: anémie profonde

Hapto effondrée ++

Hémoglobinurie / némie

Hémosidérinurie

± Ins. rénale aigue

Peu ou pas de fièvre

Mode subaigu

Ictère

Splénomégalie

Urines foncées si ictère

Anémie régénérative sans macrocytose et/ou sans hémolyse - Phase de régénération post– hémorragie aigue (VGM Nl) - Anémie par carence martiale substituée (crise réticulocytaire à J10) (VGM bas) - Post correction d’une inflammation sur anémie infl. - Régénération post chimio - Malade sous EPO - Drépanocytose / thalassémies (VGM nl ou bas)

Guillaud et al. Exp Rev Hematol 2012

Les « pièges » diagnostiques

MAT

Paludisme Frottis normal

Sphérocytes Fréquents (30-40%) au cours des AHAI

Test de Coombs direct = test direct à

l’antiglobuline (TDA)

2. Antiglobulines

(sérum de détection

constitué d’anti-IgG

humaine, anti C3 inclus

dans une gélose)

1. GR autologues

sensibilisés (auto-ac.) 3. Agglutination =

test + + en IgG

Test de Cbs direct

technique sur gel

Technique

classique

sur tube

Sensibilité pour AHAI ≥ 95%

Anémie hémolytique

Frottis sanguin + test de Coombs direct

Anomalies morphos des GR

test de Coombs neg.

Anémies corpusculaires

(anomalie d’Hb ou mbane)

Microspherocytose

Elliptocytose

Drépanocytose..

Test de résistance osm.

ektacytométrie

Electrophorèse Hb..

Schizocytes* ++

Coombs neg.

MAT (PTT,

SHU, HELLP..)

Frottis Nl (ou corps de

Heinz ± ponct. basos…

Coombs neg.

Frottis Nl

ou sphéro.

Coombs +

AHAI

*Anémie macrocytaire avec hémolyse (LDH élevées ++ ) et

Schizos +++ avec retic. Nx = Biermer « pseudo MAT

Déficit G6PD, PK

NON

AHAI à

Coombs - HPN

CD55/59 Hb instable

Pb, Wilson

AHAI chaude

Maladie des agglutines

froides

AHAI à Ac « froids »

transitoires

Hémoglobinurie paroxystique « a frigore »

AHAI mixte

Clinique, terrain

- Adulte > enfant - Hémolyse intra-tissulaire - Subaiguë

> 50 ans -Hémolyse intra-vasculaire -acrocyanose

-Enfant, jeune adulte -Hémolyse intra-vasculaire

Enfant +++ Adulte

Fréquence >60% 15 – 25% Rare ++ (1%) Exceptionelle (1%) 7%

Formes secondaires ~50%

- IgM MGUS (90%) - +/- Lymphome bas grade

Infection (mycoplasma

pneumoniae, EBV…)

Infection (mycoplasma pneumoniae,

syphilis, EBV…)

Lymphome

Isotype auto Ac IgG >>>

IgA,IgM - IgM >>> IgA, IgG - Agglu froide >1/500

-IgM polyclonale -Agglu froide ≥ 1/64

IgG (hémolysine biphasique)

IgG et IgM et agglu froides ≥1/500

Optimum thermique de l’Ac

37°C 4°C 4°C > 30°C Large amplitude

(4-37°C)

TDA spécificité IgG +/- C3d C3 C3 C3 IgG +/- C3

Eluat IgG négatif negatif negatif IgG

Spécificité de l’Ac

Pan-specific (anti-Rh/D)

I>i>Pr I>i P+c Pan-specifique

AHAI induites par les médicaments

Evénement rare, incidence ~ 1/ 106/an

Céphalosphorines = 80% du total C3G: ceftriaxone, cefotetan

teicoplanine, rifampicine, sulfamides

AINS (diclofenac, ibuprofen), fludarabine, cladribine, cisplatine/oxaliplatine, IFNa..

=> 3 mécanismes:

- Auto-immun: Aldomet®, Fludarabine, 2Cda

- A complexes immuns (néoAg-GR) = « penicillin type »

- Adsorption (haptène dependant) par les GR.: tazobactam, cefotetan..

Arndt PA et al. Sem Hematol 2005; 42:137-44

Traitement des AHAI

Données essentiellement rétrospectives (< 1980)

Aucune essai contrôlé randomisé disponible

Seules 3 études prospectives à ce jour dont 2 dans la MAF*

La CAT doit tenir compte:

1. Du type d’AHAI: AHAI « chaudes » versus « froides »

2. De l’âge et du terrain (tolérance de l’anémie, risque infectieux ++)

3. De la présence ou non d’une maladie sous-jacente (n’influe pas ou peu dans l’urgence)

*Berentsen S et al. Blood. 2004;103: 2925-8.

Traitement symptomatique (1) : à ne

pas négliger +++

Apports de folates

Ne pas retarder la Transfusion si anémie sévère et mal tolérée’ ++ et/ou sujet âgé ± comorbidités

En collaboration étroite avec l’EFS ++

CGR les « moins incompatibles » avec le

profil des auto-Ac. (RAI ++)

Classiquement CGR infusés à 37°C à l’aide d’une tubulure adéquate (réchauffeur) si AHAI à Ac. froids

Transfusion et AHAI

Problème n°1 : caractériser le groupe sanguin du patient

• Les réactifs sérologiques ne peuvent pas toujours être utilisés car les

GR sont déjà saturés d’anticorps

• Pour l’ ABO : Transfusion de CGR O sans hémolysines

• Pour les autres groupes sanguins : RH, KEL, FY, JK, MNS

− Génotypage +++

• La RAI

− Les auto-anticorps peuvent masquer les allo-anticorps

− Solution : Si le patient n’a jamais été transfusé, en l’absence d’ATCD

obstétricaux : compatibilité ABO/RH/KEL. Si ATCD obstétricaux ou

transfusionnels

Utilisation de techniques d’absorption des auto-anticorps pour révéler les

allo-anticorps (de 4 à 8H !!)

− Si possible tenir compte de la spécificité de l’auto Ac pour améliorer le

rendement

Traitement symptomatique (2)

Intérêt des ASE pour passer un cap aigu à la phase initiale (?) en l’absence de rendement transfusionnel si rétics < 250 G/L (ou périodiquement en cas de MAF

Exple: Aranesp 75-125 mg/semaine) à visée « d’épargne transfusionnelle »

=> hors AMM, à évaluer en prospectif ++

Les échanges plasmatiques n’ont pas d’intérêt* dans les formes graves

Marc Ruivard et al. J Clin Apheresis Oct 2006

Haemoglobin level

0

2

4

6

8

10

12

14

16

g/d

l

Patient A

Patient B

Patient C

mean

diagnosis

before EPO

three months

after EPO

introduction

one year after

EPO initiation

Hb

lev

el

ASE et AHAI

AHAI à Ac. froids

Sujet jeune, forme post-infectieuse

Tt symptomatique ± courte corticothérapie (1mg/kg/j x 2 à 3 semaines) « pour passer le cap »± macrolide si infection à Myc. Pneum.

Sujet > 50 ans, MAF => Corticoides inutiles ++Traitement épisode infectieux éventuel

+ tt symptomatique. Tt « spécifique » (ritux ± fludarabine à discuter dans un 2eme tps)

IVIg à discuter dans forme graves

Interêt Eculizumab en cas de mise en jeu du pronostic

vital (case reports) ?

N = 29 pts

76%

Ritux 375 mg/m2 J1, J29, J57, J85 +

Fluda 40 mg/m2 J1-5, 29-34, 57-61 85-89

Blood, Oct 2010

Durée médiane de R

= 66 semaines

Limite = toxicité ++

Incidence infections grade 1-3 = 57%

1 décès par pneumopathie à M9

3 infections HSV

4 épisodes (14%) de neutropénie de grade 4, grade 3-4 dans 41%

M Michel Exp Rev Haematol 2011

CAT AHAI à Ac froids

Eculizumab si formes sévères et

Réfractaires ++ Interêt des Ig IV ?

AHAI à Ac. chauds

Corticothérapie 1 mg/kg/j, si pas de réponse au bout de 10-15j, augmenter la dose

Interêt bolus ? Déxaméthasone ?

Tt symptomatique idem ac. froids (mais CGR non réchauffés)

Pas d’indication en règle générale aux Ig IV

Corticothérapie 1-1.5 mg/kg/j pendant

2 semaines (+/- bolus J1-J3)

Echec

2 mg/k/j (x 2 semaines) ± danazol

Echec

Splénectomie

Réponse

Réponse

Décroissance à S4

Echec

ou rechute Succès

Succès = Hb Nle

avec < 10 mg/j

prednisone

à 1 an

Corticodépendance

Immunosupresseurs

rituximab?

rituximab

ou

rituximab

Echec

ou rechute

CAT AHAI

« chaudes »

Formes Iaires

ETUDE PROSPECTIVE MULTICENTRIQUE, RANDOMISÉE EN DOUBLE INSU VISANT À

ÉVALUER L’EFFICACITÉ DU RITUXIMAB (MABTHERA®) DANS LES ANÉMIES HÉMOLYTIQUES

AUTO-IMMUNES À ANTICORPS « CHAUDS » DE L’ADULTE

RAIHA

INVESTIGATEUR COORDINNATEUR

Pr Marc MICHEL

Service de Médecine Interne

Centre de Référence pour la prise en charge

et la recherche sur les Cytopénies Auto-immunes

CHU Henri MONDOR CRÉTEIL

Clinical Trials.gov identifier: NCT01181154

marc.michel@hmn.aphp.fr

Traitement AHAI de la LLC ?

Statut 1ere ligne 2ème ligne

AHAI de novo

LLC stade A (non

active)

corticoides Ritux ou RCD

AHAI cortico-

resistante ou

dépendante, LLC non

active

Rituximab,

(cyclosporine)

(Splénectomie)

RCD (80-90%

de réponse)**

RFC

AHAI de novo

Avec LLC active

Corticoides +

chlorambucil

RCD*

ou R-CVP

AHAI réfractaire

LLC stade avancée

Alemtuzumab

R-Bendamustine ?

Lechner K, Blood Sept 2010 *Rossignol et al. Leukemia 2011; 25:473-78

**Michallet AS et al Leukemia Lymphoma 2011