Université de Nice Sophia Antipolis

Faculté de Médecine de Nice

Cardiopathie de stress ou Tako Tsubo :

Caractéristiques cliniques et paracliniques à propos

d’une série rétrospective de 46 patients.

Etude prospective de la copeptine comme marqueur du terrain

Thèse de médecine soutenue le 28/10/10

par Denis DOYEN

Interne des hôpitaux

Cardiopathie de stress ou Tako Tsubo :

Caractéristiques cliniques et paracliniques à propos

d’une série rétrospective de 46 patients.

Etude prospective de la copeptine comme marqueur du terrain

Thèse présentée et publiquement soutenue

à la faculté de médecine de Nice

pour obtenir le grade de Docteur en Médecine

Le 28 Octobre 2010

Par Mr Denis DOYEN

Né le 14 juin 1981 à Nice

Président du jury et Directeur de Thèse :

Mr le Professeur Emile FERRARI

Assesseurs :

Mr le Professeur Gilles BERNARDIN

Mr le Professeur Jacques LEVRAUT

Mr le Docteur Thierry TIBI

Mr le Docteur Sébastien MOSCHIETTO

UNIVERSITE DE NICE-SOPHIA ANTIPOLIS

FACULTE DE MEDECINE

Liste des professeurs au 1er septembre 2010 à la Faculté de Médecine de Nice

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~ 6 ~

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~ 7 ~

Remerciements

~ 8 ~

A Mr le Professeur Emile FERRARI,

Je suis très fier et honoré de pouvoir encore travailler avec vous,

J’espère pouvoir participer à la dynamique scientifique que vous avez instaurée dans votre

service,

A Mr le Professeur Gilles BERNARDIN,

J’ai gardé un très bon souvenir de mon passage en réanimation médicale,

Vos connaissances physiologiques sont impressionnantes,

J’ai beaucoup appris à vos côtés,

J’espère pouvoir poursuivre notre collaboration,

A Mr le Professeur Jacques LEVRAUT,

Je vous remercie d’avoir accepté de juger mon travail,

Je suis passé externe dans votre service, et j’ai été frappé par votre humilité, votre

pédagogie et vos compétences,

J’espère poursuivre la bonne entente qui s’est créée avec le service des Urgences,

A Mr le Docteur Thierry TIBI,

Votre implication dans votre service et votre disponibilité sont exemplaires,

J’ai passé un très bon semestre à Cannes, où j’ai pu énormément progresser grâce à vous,

L’ambiance dans votre service est unique,

Merci d’avoir accepté de juger mon travail

Au Docteur Sébastien MOSCHIETTO,

Aussi un de mes meilleurs amis,

Nous avons partagé une bonne partie de notre internat ensemble et vécu de très bons

moments,

Ton caractère difficile était souvent complémentaire avec le mien,

Je te dois beaucoup,

J’espère que nous aurons encore la possibilité de travailler ensemble

~ 9 ~

A ma mère et mon père, mon frère, ma sœur, mes grands-parents, ma grand-mère de

Bielefeld et le reste de ma famille allemande, les êtres qui me sont le plus chers,

A mes amis les plus proches : Vinh, Jérôme, Mathieu, Frédérique et Guillaume

Aux Docteurs Mustapha BENHAMOU et Christophe CROUZET avec qui j’ai passé des bons

moments à Antibes,

Au Docteur David BERTORA, unique en son genre, c’est un plaisir de travailler avec toi

Au Docteur Michel THIRY, brillant et drôle,

Au Docteur Pierre CERBONI, pour sa sympathie et sa disponibilité,

Au Docteur Hervé HIVERNAT et au reste de l’équipe de la réanimation médicale, pour leur

gentillesse et la bonne ambiance dans votre service

Au Docteur François BERNASCONI et l’équipe infirmière d’Antibes pour leur accueil

agréable,

Au Docteur Laurent DROGOUL, qui maintenant me surclasse en plongée,

Au Docteur Pamela MOCERI, avec qui je partagerai le bureau et l’écran plat,

Au Docteur Philippe LANFRANCHI, pour son humour et sa bonne humeur,

Aux Docteurs Laurent LIPRANDI, Edouard LAMMENS, Gilles ZEMMOUR, Nathalie BERKANE,

Anne TALBODEC, Jammil TANNOUS, et les infirmiers de Cannes

A mes co-internes : Olivier et Benjamin qui m’ont bien aidé ces derniers temps ! Delphine,

Carine, Aurélia et Chérine co-rythmologues depuis La Clusaz, Redouane, Didier, Laurent

Mira, Frédérique et Fabien

Aux Infirmiers de Pasteur : Cathy, Aurore, Guillaume, Laurent, Amandine et Amandine,

Steeve, Milène, Laobé, Stéphanie et Stéfania, les Caroline du bloc, Anita, Christelle,

Danièle, Sylvaine, Marc, Sidonie, Valérie du A, Karine, Marie-Claire, Françoise, Virginie,

Yvette, Annick, Laurette …

Et aux secrétaires : Corinne, Aurélie, Aurélia, Vanessa, Patricia et Martine à Antibes, sans

oublier Anne-Marie de la réanimation

~ 10 ~

Sommaire

I. Introduction ................................................................................................................................. 14

II. Généralités ................................................................................................................................... 17

A) Cardiopathie de stress .................................................................................................................. 17

1. Définition ..................................................................................................................................... 17

2. Epidémiologie .............................................................................................................................. 17

3. Physiopathologie......................................................................................................................... 18

4. Le facteur déclenchant ................................................................................................................ 19

5. Présentation clinique................................................................................................................... 20

6. L’électrocardiogramme ............................................................................................................... 20

7. L’échocardiographie transthoracique ......................................................................................... 22

8. Coronarographie et ventriculographie ........................................................................................ 25

9. L’IRM myocardique ..................................................................................................................... 28

10. Biologie ........................................................................................................................................ 29

11. Complications .............................................................................................................................. 29

12. Pronostic ...................................................................................................................................... 29

13. Traitement ................................................................................................................................... 30

B) La copeptine ................................................................................................................................ 31

C) L’échocardiographie de stress ..................................................................................................... 34

III. Objectifs de l’étude...................................................................................................................... 36

IV. Méthodologie .............................................................................................................................. 38

A) Etude rétrospective ..................................................................................................................... 38

B) Etude prospective ........................................................................................................................ 40

1. Critères d’inclusion ...................................................................................................................... 40

2. Critères d’exclusion ..................................................................................................................... 41

3. Dosage de la copeptine ............................................................................................................... 41

4. Réalisation de l’échocardiographie de stress .............................................................................. 42

~ 11 ~

V. Analyse statistique ...................................................................................................................... 45

VI. Résultats ...................................................................................................................................... 47

A) Etude rétrospective ..................................................................................................................... 47

1. Analyse univariée ........................................................................................................................ 47

Epidémiologie et terrain .............................................................................................................. 47

Traitements à l’entrée ................................................................................................................. 50

Facteur déclenchant et présentation clinique initiale ................................................................ 52

L’électrocardiogramme ............................................................................................................... 55

L’échocardiographie .................................................................................................................... 58

Bilan biologique ........................................................................................................................... 60

Coronarographie et ventriculographie ........................................................................................ 64

IRM myocardique ........................................................................................................................ 64

Complications et pronostic.......................................................................................................... 64

2. Analyse multivariée ...................................................................................................................... 67

B) Etude prospective ........................................................................................................................ 68

1. Caractéristiques de la population ............................................................................................... 68

2. Résultats des échocardiographies de stress................................................................................ 70

3. Dosage de la copeptine et des autres hormones de stress ........................................................ 70

VII. Discussion .................................................................................................................................... 79

A) Etude rétrospective ..................................................................................................................... 79

B) Etude prospective ........................................................................................................................ 84

VIII. Conclusion ................................................................................................................................... 87

IX. Annexes ....................................................................................................................................... 89

A) La cardiopathie ischémique ......................................................................................................... 89

B) L’échocardiographie de stress ..................................................................................................... 91

1. Principes et objectifs ................................................................................................................... 91

2. Modalités de réalisation .............................................................................................................. 92

~ 12 ~

C) Consentement à la réalisation de l’échocardiographie de stress ............................................... 93

D) Consentement éclairé au dosage de la copeptine ...................................................................... 96

X. Bibliographie ............................................................................................................................... 98

Résumé - Etude rétrospective ........................................................................................................... 104

Résumé - Etude prospective.............................................................................................................. 105

Serment d’Hippocrate ....................................................................................................................... 106

~ 13 ~

I. Introduction

~ 14 ~

I. Introduction

La cardiopathie de stress est une entité récente identifiée pour la première fois en 1990

par Sato et al [1-2], mais bien décrite seulement depuis quelques années. Elle correspond à

une dysfonction ventriculaire gauche transitoire faisant suite en général à un stress

psychique ou physique. Le tableau initial clinique et électrocardiographique peut mimer un

syndrome coronarien aigu, mais sans que l’on ne retrouve de lésions coronaires à

l’angiographie [3]. Les patients touchés sont essentiellement des femmes en post-

ménopause, souvent porteuses d’un trouble psychiatrique [4]. C’est un diagnostic de plus

en plus posé puisqu’il représente 7% des causes de syndrome coronarien aigu chez les

femmes [5], et 1% tout sexe confondu [6].

Ce syndrome est également retrouvé dans la littérature sous le terme de « Tako Tsubo »

(« piège à poulpe » en japonais, du fait de son aspect similaire retrouvé en

échocardiographie transthoracique ; voir Figures 1 et 2), « maladie du cœur brisé », ou

« syndrome de ballonisation apicale ».

La physiopathologie n’est pas encore clairement élucidée. Une décharge catécholergique

disproportionnée en réponse au stress est sans doute le phénomène physiopathologique

impliqué [7] . Cette inondation en catécholamines viendrait saturer les récepteurs

adrénergiques et « sidérer » ainsi littéralement le myocarde [4].

Sa présentation initiale tant clinique que paraclinique est souvent prise pour un syndrome

coronarien aigu (SCA), mais le traitement n’en est pas le même puisqu’il ne s’agit pas d’une

thrombose coronaire. L’administration d’antiagrégants ou d’anticoagulants est donc inutile

voire délétère, notamment dans certaines situations très pourvoyeuses de Tako-Tsubo

comme les hémorragies méningées [8] ou les actes de chirurgie [9].

La copeptine est une hormone sécrétée par la post-hypophyse en quantités

stoïchométriques avec l’ADH [10]. Son dosage n’est que récemment développé. Elle est

utilisée comme marqueur pronostique dans de nombreuses situations de stress (infarctus

du myocarde [11], insuffisance cardiaque [12], sepsis généralisés [13] …). Son implication

dans le stress est probable. Elle en est un reflet fiable.

~ 15 ~

Figure 1 : Pièges à poulpes utilisés au Japon

Figure 2 : Aspect de piège à poulpe en systole lors de la ventriculographie

~ 16 ~

II. Généralités

~ 17 ~

II. Généralités

A) Cardiopathie de stress

1. Définition

La Mayo Clinic a proposé 4 critères qui permettent d’affirmer le diagnostic de Tako-Tsubo

[14] :

- Une hypokinésie, akinésie, dyskinésie transitoire de la partie moyenne avec ou sans

implication de la partie apicale du ventricule gauche, qui ne correspond pas à une

systématisation artérielle ; présence fréquente mais pas constante d’un facteur

déclenchant,

- L’absence de coronaropathie ou d’évidence de rupture de plaque à l’angiographie,

- Des anomalies ECG (sus-décalage du segment ST ou ondes T négatives) (ECG =

électrocardiogramme) ou une élévation modérée de la troponine,

- L’absence d’argument en faveur d’un phéochromocytome ou d’une myocardite.

2. Epidémiologie

Le Tako-Tsubo est l’étiologie retrouvée chez 7 % des femmes [5], et chez 1 à 2 % des sujets

tous sexes confondus se présentant pour un SCA [5]. C’est donc un diagnostic loin d’être

rare en unité de soins intensifs cardiologiques.

Ce sont le plus souvent des femmes (9 femmes pour 1 homme) [3] en post-ménopause

d’âge moyen de 70 ans [3] qui sont touchées.

Le Tako-Tsubo est une maladie saisonnière : sa survenue est 4 fois plus fréquente l’été [15].

Il existe également une prédominance diurne peut-être du fait des variations circadiennes

des catécholamines [15].

Les patients présentant un Tako-Tsubo sont plus souvent porteurs d’un cancer que la

population générale [16].

~ 18 ~

3. Physiopathologie

Elle n’est pas encore clairement élucidée. Trois mécanismes certains semblent jouer un

rôle central dans ce syndrome :

- une décharge disproportionnée de catécholamines [7] qui exercent une cardiotoxicité

directe,

- une altération de la microcirculation [17] (affirmée par l’altération du flux coronaire [18], la

scintigraphie myocardique [19], ou le TIMI frame count [20]) mais qui pourrait être aussi

une simple conséquence de la décharge catécholergique plus qu’une réelle cause

autonome,

- une atteinte du métabolisme du glucose et des acides gras [21], métabolisme qui est à

l’origine de la majeure partie de l’énergie fournie aux cellules myocardiques.

Plusieurs raisons peuvent expliquer la prédominance féminine dans ce syndrome :

- Le tonus parasympathique décroît significativement chez la femme en post-

ménopause [22]. Le tonus sympathique devient alors prédominant dans la régulation du

système cardio-vasculaire aboutissant à une augmentation plus importante de la fréquence

cardiaque et de la vasoconstriction en réponse à un stress [4],

- Les femmes ménopausées perdent leur protection cardiovasculaire liée aux oestrogènes et

pourraient être plus sensibles à une décharge massive catécholergique [3],

- Les désordres psychiatriques sont plus importants en post-ménopause rendant les femmes

plus sensibles et vulnérables en cas de stress physique ou psychique [4],

L’aspect caractéristique de ballonisation apicale (Figure 1) qui a donné le nom à ce

syndrome a été corrélé à plusieurs données :

- Les récepteurs β2 adrénergiques prédominent au niveau de l’apex et des segments

médioventriculaires alors que les récepteurs β1 adrénergiques se localisent au niveau des

segments basaux. Or, les récepteurs β1 adrénergiques sont inotropes positifs en cas de

saturation par un afflux massif de catécholamines alors que les récepteurs β2

~ 19 ~

adrénergiques sont inotropes négatifs [23]. Ceci pourrait expliquer l’akinésie apicale et

médioventriculaire ainsi que l’hyperkinésie des segments basaux du Tako-Tsubo,

- L’apex, zone limite de perfusion coronarienne [24], est la dernière partie à récupérer suite

à une dysfonction ventriculaire gauche globale [24], ce qui évoque une sensibilité

particulière,

- L’hypercontraction basale crée un gradient intra-ventriculaire gauche à l’origine de la

ballonisation apicale [24].

D’autres explications initiales à ces dysfonctions ventriculaires gauches brutales,

transitoires et réversibles, ont été discutées mais rapidement écartées :

- Une thrombose coronaire reperméabilisée : les caractéristiques ECG et biologiques

peuvent être similaires [25] au Tako Tsubo mais

o les troubles cinétiques dans le Tako Tsubo ne correspondent pas à un territoire artériel

systématisé

- Un spasme coronaire, mais en plus des contre-arguments de l’hypothèse sus jacente de la

thrombose coronaire on note que

o la coronarographie est normale alors même que persistent les troubles ECG et la

douleur [6] ;

o sa survenue est plutôt diurne alors que celle du spasme est plutôt nocturne [26] ;

o enfin, une recherche systématique de spasme a été réalisée dans le Tako Tsubo et n’a

pu reproduire le spasme que chez 27 à 53 % des patients [27].

Des cas familiaux de Tako-Tsubo ont été décrits (chez 2 sœurs [28] et 1 mère et sa fille

[29]). Ceci pourrait présager d’une « note » génétique.

4. Le facteur déclenchant

Il est présent en moyenne chez 75 % des patients [30].

~ 20 ~

Il peut être psychique [31], qu’il soit « négatif » (dispute [32], cambriolage …) ou « positif »

(anniversaire [33], gain à un jeu [34] …), physique [31], ou les 2 à la fois [31].

Certains facteurs physiques sont régulièrement rencontrés dans la littérature : atteintes

neurologiques (crises convulsives [35], accidents vasculaires cérébraux hémorragiques [8]

le plus souvent mais aussi ischémiques [36]), détresse respiratoire [17] (notamment les

crises d’asthme, pneumothorax), noyade [37-38], anesthésie [39-40], grossesse [41-42],

choc anaphylactique [43-44], transplantation hépatique [45-46], ablation en rythmologie

par radiofréquence [47-48], maladie d’Addison [49-50], prise de stupéfiants (cocaïne [51],

amphétamine [52]) …

5. Présentation clinique

Le syndrome de Tako-Tsubo peut se présenter par la survenue d’une douleur thoracique

(84 % des cas [27]), d’une dyspnée (20 % des cas [27]), de malaise, palpitations, syncope, ou

mort subite (moins fréquents [27] ). De rares patients sont d’emblée en état de choc

cardiogénique [27].

6. L’électrocardiogramme

L’ECG initial peut être normal (35 %) [53] mais il peut montrer (voir Figure 3) :

- un sus-décalage du segment ST (34 %) [53] dans le territoire antérieur (rarement dans

d’autres territoires), de plus faible amplitude que dans l’infarctus du myocarde [54]

- des ondes T négatives symétriques (30 %) [53], antérieures, plus profondes

que dans la coronaropathie

- des ondes q, intéressant moins de dérivations que dans l’infarctus du myocarde

- un allongement du QT plus fréquent que dans l’infarctus du myocarde [54]

L’évolution à court terme (24-48H) est toujours marquée par l’apparition d’ondes T

négatives antérieures [25], plus profondes que dans l’infarctus du myocarde antérieur [54].

~ 21 ~

Figure 3 : Electrocardiogramme type d’un Tako-Tsubo : sus-décalage du segment ST minime antérieur associé à une onde q, ondes T négatives

non systématisées et profondes, allongement du QT

~ 22 ~

A long terme (plusieurs mois), l’ECG se normalise constamment [55] à l’inverse de la

coronaropathie où il peut persister des séquelles (ondes q, sus-décalage du segment ST,

ondes T négatives) [54].

Il n’y a pas de corrélation entre l’importance des modifications ECG et celle de la

dysfonction ventriculaire gauche ou de la survenue de complications [53].

7. L’échocardiographie transthoracique

Elle permet de visualiser l’aspect caractéristique des troubles cinétiques ventriculaires

gauches en « piège à poulpe » en objectivant une atteinte de la cinétique des segments

apicaux et moyens, avec une cinétique conservée des segments basaux (voir Figure 4). Cet

aspect échographique ou « forme apicale » ne concerne en fait que 60 % [6] des patients

présentant un Tako-Tsubo.

Chez 40 % des patients [6], seuls les segments moyens sont touchés, l’apex et la base étant

épargnés (voir Figure 5) ; on parle de « forme médio-ventriculaire ». La fraction d’éjection

est alors moins altérée que dans la forme apicale [56], les ondes T négatives à l’ECG

intéressent moins de dérivations [57] et les complications sont moins fréquentes [57].

Plus rarement, ce sont parfois les segments basaux qui sont seuls akinétiques donnant un

aspect de « Tako-Tsubo inversé » (inversé par rapport à la forme apicale) [58].

Ces variations échographiques pourraient être expliquées par une variation de la

répartition des récepteurs adrénergiques et de la réponse individuelle sympathique [59].

Pour tenir compte de ces différentes formes finalement fréquentes, certains auteurs

proposent de renommer cette maladie « syndrome de ballonisation transitoire du

ventricule gauche » sans préciser « apicale » pour ne pas restreindre la maladie à la seule

forme apicale [60].

~ 23 ~

Figure 4 : Forme apicale (incidence apicale 4 cavités) : A = diastole, B = systole avec akinésie

des segments apicaux et médio-ventriculaires, conservation de la cinétique des segments

basaux

A

B

~ 24 ~

Figure 5 : Forme médioventriculaire (incidence apicale 4 cavités) : A = diastole, B = systole

avec akinésie des segments médio-ventriculaires mais conservation de la cinétique des

segments apicaux et basaux

A

B

~ 25 ~

La fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) initiale est en moyenne de 20 à 49 %

selon les séries [27], moins bonne lorsqu’il existe une insuffisance mitrale [30] et dans la

forme apicale [56]. Elle est plus altérée qu’à la phase initiale d’un infarctus du myocarde

antérieur [61].

Cette altération de la FEVG dans le Tako-Tsubo n’est que transitoire. Le suivi

échographique montre une récupération complète dans un délai moyen d’une vingtaine de

jours (7 à 37 jours selon les séries) [27]. La vitesse de récupération est corrélée à

l’importance de l’élévation du NT-proBNP [62] et de l’altération de la réserve coronaire

[63].

Dans la série de Parodi et al [30], 20% des patients présentaient une insuffisance mitrale,

parfois compliquant un gradient intra-ventriculaire gauche avec SAM (Systolic Anterior

Motion : mouvement antérieur de la grande valve mitrale du fait de l’effet « venturi » lié au

gradient intra-ventriculaire gauche). La présence d’une insuffisance mitrale est associée à

une augmentation de la mortalité de 14% contre 4% en son absence dans cette série. Cette

insuffisance mitrale comme le gradient intra-ventriculaire gauche régressent

complètement sinon au moins partiellement à moyen terme. La présence d’un gradient

intra-ventriculaire gauche est, elle, plus fréquente, retrouvée chez environ 25% des

patients [31].

Moins souvent, l’échocardiographie permet également de mettre en évidence la présence

de thrombi apicaux (environ 5 à 7,6 % des cas [64]), toujours dans les formes apicales de

Tako-Tsubo. Ils sont alors soit muraux, soit pédiculés et sont associés à un risque

embolique. Les élévations de la CRP et du taux de plaquettes seraient des facteurs

prédictifs de survenue de ces thrombi apicaux [64].

8. Coronarographie et ventriculographie

Par définition, dans le Tako-Tsubo, il n’existe pas de lésions coronaires significatives (c’est-

à-dire au-delà de 70 % de réduction du diamètre coronaire). Mais, compte tenu de la

prévalence de la coronaropathie, la coexistence des 2 maladies est bien sûr possible. La

présence de lésions coronaires significatives qui n’expliquent pas la systématisation ECG ni

~ 26 ~

les troubles cinétiques échocardiographiques ne doit alors pas faire éliminer trop

rapidement le diagnostic de Tako-Tsubo [65-66].

La ventriculographie permet comme l’échocardiographie de visualiser l’aspect

caractéristique de forme apicale ou médioventriculaire (Figures 6 et 7).

Figure 6 : Forme apicale de Tako-Tsubo en ventriculographie : A = diastole, B = systole avec

akinésie des segments apicaux et médioventriculaires, conservation de la cinétique des

segments basaux

A

B

~ 27 ~

Figure 7 : Forme médioventriculaire en ventriculographie : A = diastole, B = systole avec

akinésie isolée des segments médioventriculaires, conservation de la cinétique des

segments apicaux et basaux

A

B

~ 28 ~

9. L’IRM myocardique

L’IRM myocardique (IRM = imagerie par résonance magnétique) dans le Tako-Tsubo est en

général normale (Figure 8) [67]. Il n’y a pas de prise de contraste de gadolinium, car il n’y a

pas de mort cellulaire aussi étendue que dans l’infarctus du myocarde ou la myocardite,

donc pas de diffusion du produit de contraste dans le tissu interstitiel et de réhaussement à

l’IRM. Son intérêt est alors d’éliminer les diagnostics différentiels tels qu’une myocardite

ou un infarctus du myocarde où l’IRM est constamment anormale lorsqu’elle est faite

précocement.

Les séquences de ciné-IRM permettent également de visualiser l’aspect caractéristique des

troubles cinétiques en piège à poulpe du ventricule gauche dans le Tako-Tsubo.

Cependant, dans la série de Rolf et al [68], l’IRM réalisée chez 5 Tako Tsubo montre une

prise de contraste de gadolinium témoignant de la présence de zones de fibrose (confirmée

par biopsies endomyocardiques). De même, dans la série de Joshi et al [69], 6 Tako Tsubo

présentent un hypersignal T2 témoignant cette fois-ci d’un œdème myocardique. Ainsi,

une IRM anormale ne peut pas permettre d’écarter définitivement le diagnostic de Tako-

Tsubo.

Figure 8 : IRM myocardique de forme apicale de Tako-Tsubo (A = systole, B = diastole) ;

aucun hypersignal anormal ni de réhaussement

~ 29 ~

10. Biologie

Le bilan biologique dans le Tako Tsubo montre une élévation de la troponine Ic, moindre

que dans la coronaropathie, allant de 3 à 11 ng/ml en moyenne selon les séries [70]. Cette

élévation est faible, et surtout disproportionnée par rapport à l’altération importante de la

FEVG. Ceci, contrairement à la coronaropathie où l’élévation de troponine est

proportionnelle à l’importance de la dysfonction ventriculaire gauche.

L’élévation du NT-proBNP [71] et du BNP [72] est corrélée à l’importance de l’altération de

la FEVG [32], à la survenue de complication, et inversement proportionnelle à la vitesse de

récupération.

L’augmentation de la CRP et du taux de plaquettes [64] seraient, on l’a vu, des facteurs

prédictifs de survenue de thrombi apicaux.

Les catécholamines sont très augmentées, 4 fois plus que dans l’infarctus du myocarde

antérieur Killip III [7]. Ceci est la base de la physiopathologie.

11. Complications

Elles sont plus fréquentes que dans l’infarctus du myocarde antérieur [61].

Le Tako-Tsubo peut se compliquer : le plus souvent d’une insuffisance cardiaque gauche

(16%) [27], voire d’un état de choc cardiogénique (6,5%) [27], sinon de troubles rythmiques

(tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire avec mort subite [73], torsade de

pointes, fibrillation auriculaire [74], bloc auriculo-ventriculaire du 3ème degré [75],

bradycardie jonctionnelle [76]), d’insuffisance mitrale [30], de la survenue d’un gradient

intra-ventriculaire gauche [31], de thrombus apical associé à des accidents cardio-

emboliques [77-78], de péricardite [79], et rarement de rupture du ventricule droit ou

gauche [80].

12. Pronostic

Le pronostic dans le Tako-Tsubo est globalement bon avec une récupération complète de la

FEVG en une vingtaine de jours [27]. La mortalité à la phase aiguë est faible d’environ 1%

[6] et celle au long cours comparable à la mortalité d’une population témoin [81].

~ 30 ~

De nombreux patients présentent des récidives douloureuses atypiques sans reproduire le

syndrome (33%). Environ 11% présentent de réelles récidives de Tako-Tsubo [81],

notamment les patients souffrant d’épilepsie dont chaque crise est une cause potentielle

de Tako-Tsubo [35]. De même, les patients porteurs d’un phéochromocytome [82] peuvent

à chaque « flush » de catécholamines reproduire un tableau semblable à celui du Tako-

Tsubo mais qui s’en distingue par le fait que la décharge catécholergique est la

conséquence d’une sécrétion tumorale et non d’un stress psychique ou physique. La Mayo

Clinic en fait d’ailleurs un diagnostic différentiel dans sa définition.

13. Traitement

La survenue fréquente de complications chez les patients présentant un Tako-Tsubo

impose un monitorage cardio-vasculaire en unité de réanimation ou en soins intensifs

cardiologiques.

Il n’y a pas de traitement codifié dans le Tako-Tsubo. Le traitement est essentiellement

symptomatique visant à traiter les complications : diurétiques en cas d’insuffisance

cardiaque gauche, anticoagulation en cas de thrombus apical, anti-arythmiques en cas de

tachycardie ventriculaire ou supra-ventriculaire …

En cas de choc cardiogénique, du fait de l’inondation catécholergique, les catécholamines

devraient être évitées et remplacées par des drogues alternatives : sensibilisateurs

calciques (levosimendan) [83] ou inhibiteurs de la phosphodiestérase (milrinone) [84]. La

mise en place d’un ballon de contre-pulsion intra-aortique peut se discuter.

L’utilisation des béta-bloquants a été étudiée par l’équipe de Yoshioka et al. avec le

propanolol dans l’idée d’antagoniser les effets β-adrénergiques toxiques des

catécholamines [85]. Cette équipe a rapporté une amélioration de la FEVG, une diminution

du gradient intra-ventriculaire gauche, lorsqu’il existe, et une amélioration tensionnelle.

Les béta-bloquants pourraient en outre prévenir la survenue d’arythmies ventriculaires

malignes à la phase aiguë et au long cours [86], voire, pour certains les récidives de Tako-

Tsubo [87].

~ 31 ~

A un stade plus expérimental : un traitement hormonal substitutif administré à des rats les

protège de la survenue de Tako-Tsubo lors d’une exposition à un stress [88]. On peut

émettre l’hypothèse que les femmes ayant présenté un épisode de Tako-Tsubo pourraient

tirer bénéfice d’un traitement hormonal substitutif dans la prévention des récidives.

La perfusion de glucose-insuline-potassium est également à l’étude pour pallier à l’atteinte

du métabolisme des glucides et des acides gras constatée dans ce syndrome [89].

B) La copeptine

La copeptine ou C-terminal pro-vasopressine est une hormone dont le dosage n’a été

développé que récemment. Elle est synthétisée par l’hypothalamus et sécrétée par la post-

hypophyse en quantités stoïchiométriques avec l’ADH (hormone anti-diurétique ou

vasopressine) dont elle est l’un des précurseurs avec la neurophysine II (voir Figure 9). La

neurophysine II serait associée à la maturation et au transport de l’ADH [90]. La copeptine

correspond à la partie C-terminal de la pro-vasopressine. C’est un glycopeptide de 39

acides aminés et d’environ 5 kDa.

Les taux normaux de copeptine sont d’environ 5 pmol/L. Ils sont très légèrement plus

importants chez l’homme que chez la femme (5,2 contre 3,7 pmol/L en moyenne dans

l’étude de Morgenthaler et al [91] ; Figure 10). Les taux de copeptine sont augmentés après

l’exercice physique et l’alimentation (Figure 10). Ils baissent après apports hydriques

(Figure 10) [91] et s’élèvent après restriction hydrique [92].

La copeptine, après exposition à l’un de ces facteurs, voit ses taux se modifier presque

immédiatement, puis reste stable plusieurs heures si d’autres phénomènes ne viennent

pas s’interposer. Ainsi, dans l’étude de Morgenthaler et al [91], le dosage est réalisé une

heure après l’exercice physique. Dans l’étude de Szinnai et al [92], les dosages sont réalisés

14 heures après le début de la restriction hydrique ou du remplissage vasculaire. Mais la

demi-vie de la copeptine n’est pas exactement connue.

~ 32 ~

Figure 9 : Séquence de la pré-provasopressine

Figure 10 : Variations physiologiques de la copeptine

~ 33 ~

L’ADH représente l’un des stimulateurs les plus importants de l’axe hypothalamo-

adrénergique en favorisant la production d’ACTH et de cortisol [93], comme le fait la CRH

(corticotropine releasing hormone). C’est l’une des plus importantes hormones de stress

[94]. Dans les états de choc en réanimation, on constate un déficit relatif en ADH. Une

supplémentation en cette hormone dans ces situations a même été imaginée afin de

restaurer le tonus vasculaire. Son dosage permettrait ainsi de guider cette « ADH-

thérapie » dans les états de choc. Mais cette molécule est instable et rend son dosage très

difficile en routine. Elle est liée aux plaquettes et est rapidement éliminée même à des

températures inférieures à – 20°C.

La copeptine en étant le précurseur de l’ADH pourrait constituer une nouvelle hormone de

stress. Dans l’étude de Katan et al [95], les taux de cortisol sont proportionnels à l’intensité

du stress, et la copeptine suit les même variations. La copeptine semble donc bien être un

reflet fidèle de l’intensité du stress. Elle présente l’avantage d’être beaucoup plus stable

que l’ADH et d’être donc plus facilement dosable.

Elle a été étudiée dans de nombreuses situations de stress : sepsis (Figure 10), infarctus du

myocarde où elle constitue également un marqueur pronostique [12], insuffisance

cardiaque [96], pneumopathies en réanimation [93], pathologies respiratoires chroniques,

accidents vasculaires ischémiques [97] …

Dans le diagnostic de SCA, la copeptine couplée au dosage de la troponine permet grâce à

sa bonne valeur prédictive négative d’éliminer précocement une origine coronarienne à un

tableau de douleur thoracique [10].

Dans le Tako-Tsubo, les seules hormones de stress étudiées sont les catécholamines

(adrénaline, noradrénaline, dopamine) qui sont 2 à 4 fois plus élevées que dans l’infarctus

du myocarde antérieur Killip III [7]. La copeptine n’a jamais été étudiée dans ce syndrome.

C’est pourtant l’une des seules maladies où le stress joue un rôle central dans la

physiopathologie.

~ 34 ~

C) L’échocardiographie de stress [98]

Il s’agit d’une technique qui combine l’échocardiographie transthoracique à un stress soit

pharmacologique (injection de dobutamine ou de dipyridamole) soit physique (table

d’échocardiographie de stress munie d’un système de pédalage tout en permettant la

position de décubitus latéral gauche pour l’échocardiographie).

Elle a pour principal objectif la détection d’une ischémie myocardique par l’induction d’une

détérioration transitoire de la cinétique segmentaire d’une région fonctionnelle durant le

stress.

Dans la coronaropathie, l’échocardiographie de stress est largement utilisée. Elle prend une

place importante dans la recherche d’ischémie ou de viabilité myocardique pour poser

l’indication d’une revascularisation.

Dans le Tako-Tsubo, l’échocardiographie de stress a été étudiée en phase aiguë et à

distance par injection de dobutamine chez 11 patients dans la série de Fujiwara et al [99].

L’échographie réalisée dans les 24 premières heures (17 +/- 8 heures) ne montre la

présence d’aucune viabilité dans les territoires akinétiques. Celle réalisée en phase de

convalescence (à 48 jours +/- 33) en revanche est complètement normale. Si le Tako-Tsubo

était lié à un problème ischémique, l’échocardiographie de stress réalisée en phase aiguë

devrait montrer une viabilité, les coronaires étant indemnes de lésions significatives au

moment de l’examen. Ces résultats confirment donc une physiopathologie complètement

différente de celle de la cardiopathie ischémique.

~ 35 ~

III. Objectifs de l’étude

~ 36 ~

III. Objectifs de l’étude

Notre étude se divise en 2 parties. L’une rétrospective qui est l’étude d’une cohorte de

patients atteints de Tako-Tsubo, l’autre est prospective et s’intéresse à la copeptine

comme marqueur de stress chez des patients ayant présenté un Tako-Tsubo.

L’objectif de la partie rétrospective est la caractérisation clinique et paraclinique d’une

série de patients hospitalisés pour un Tako-Tsubo. La comparaison étant faite sur une

population de patients appariés ayant présenté un SCA.

L’objectif de la partie prospective est l’étude de la cinétique de la copeptine lors d’un stress

pharmacologique chez des patients ayant présenté un Tako-Tsubo, et à distance de

l’épisode.

~ 37 ~

IV. Méthodologie

~ 38 ~

IV. Méthodologie

A) Etude rétrospective :

Caractérisation clinique et paraclinique des Tako-Tsubo

Il s’agit d’une étude rétrospective cas-témoins multi-centrique sur une série de 46 Tako-

Tsubo (36 dans le service de Cardiologie de l’hôpital Pasteur de Nice, 4 dans le service de

Cardiologie de Cannes « Les Broussailles », 3 dans le service de Cardiologie d’Antibes « La

Fontonne », 3 dans le service de Réanimation Médicale de Nice « L’Archet ») recueillis sur

une période de 26 mois entre le 1/05/2008 et le 1/07/2010. Ces patients sont appariés à

une population de 64 patients sur la même période ayant présenté un SCA antérieur (25

SCA ST- et 39 SCA ST+), antérieur car les modifications ECG dans le Tako-Tsubo concernent

essentiellement le territoire antérieur à la phase aiguë.

Les Tako-Tsubo ont été diagnostiqués en se basant sur les critères diagnostiques de la

Mayo Clinic : troubles cinétiques de la partie moyenne et/ou apicale du ventricule gauche,

pas de lésion significative ou d’évidence de rupture de plaque à la coronarographie,

anomalies électriques non systématisées ou élévation de la troponine, pas d’argument en

faveur d’une myocardite ou d’un phéochromocytome.

Les témoins ont été identifiés grâce à la base de données des résumés d’unités médicales

(R.U.M.) de « Clinicom », logiciel de centralisation des données des patients ayant été

hospitalisés ou ayant consulté au centre hospitalier universitaire de Nice. L’identification a

été faite en recherchant plusieurs diagnostics principaux : infarctus du myocarde antérieur,

prise en charge initiale ; infarctus du myocarde antérieur, prise en charge secondaire ;

infarctus du myocarde, sans précision ; angor instable avec élévation de la troponine ;

angor instable ; angor.

Les données recueillies à partir du dossier patient sont les suivantes :

- Age et sexe du patient,

- Saison du diagnostic (printemps, été, automne, ou hiver)

~ 39 ~

- Facteurs de risque cardiovasculaire : tabac, dyslipidémie, surpoids, hérédité coronarienne,

diabète, hypertension artérielle

- Antécédents principaux médico-chirurgicaux notamment antécédent psychiatrique

(névrose ou psychose : syndrome anxio-dépressif, psychose maniaco-dépressive, épisode

dépressif majeur, schizophrénie, tentative de suicide), antécédent de cardiopathie, cancer,

pathologie pulmonaire, insuffisance rénale (définie dans notre étude par une clairance

inférieure à 30 mL/minute en MDRD)

- Traitement habituel notamment : traitement psychotrope (anxiolytique, neuroleptique,

thymorégulateur, antidépresseur), traitement cardio-vasculaire (inhibiteurs de l’enzyme de

conversion, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, béta-bloquants, diurétiques,

inhibiteurs calciques, aspirine, clopidogrel, anticoagulants, fibrates)

- Signe fonctionnel ayant motivé l’hospitalisation notamment douleur thoracique, dyspnée

ou malaise

- Constantes cliniques au 1er contact du patient (soit données papiers du SMUR, soit données

du service d’urgence ou du service de cardiologie) : température, glycémie capillaire,

pression artérielle systolique, pression artérielle diastolique, fréquence cardiaque

- Présence d’un facteur déclenchant notamment ceux rencontrés dans la littérature :

atteinte neurologique (épilepsie, hémorragie méningée, accident vasculaire cérébral

ischémique), pathologie pulmonaire aiguë (exacerbation d’asthme, de

bronchopneumopathie chronique obstructive …), greffe hépatique, noyade …

- Description de l’ECG initial : troubles de la repolarisation, ondes q, en précisant pour

chacune de ces modifications le territoire ECG et le nombre de dérivations concernées ;

mesure du QT, de l’amplitude du segment ST et de celle des ondes T négatives

- Description de l’ECG ultérieur (à 48H du 1er ECG) : troubles de la repolarisation, présence

d’ondes q, QT, troubles du rythme

- Description de l’ECG à long terme (à 2 mois)

~ 40 ~

- Description de l’échocardiographie transthoracique à l’entrée du patient : FEVG,

localisation des troubles cinétiques segmentaires, présence d’une insuffisance mitrale,

d’une valvulopathie aortique, d’un gradient intra-ventriculaire gauche, d’un épanchement

péricardique, d’une hypertension artérielle pulmonaire, d’une hypertrophie ventriculaire

gauche

- Récupération de la FEVG à 2 mois

- Présence de lésions coronaires significatives ou pas à la coronarographie

- Résultats de l’IRM myocardique lorsque celle-ci a pu être réalisée

- Détail des paramètres biologiques d’entrée : natrémie, chlorémie, kaliémie, glycémie

d’entrée et à jeûn (en précisant la prise au long cours de corticoïdes, le statut diabétique et

la perfusion en glucosé lors du prélèvement), créatininémie, urémie, ASAT, ALAT, protéine

C réactive, fibrinogène, numération formule sanguine, plaquettes, BNP

- Recueil des pics de troponine, CPK et CK-MB

- Détail d’éventuelles complications : arythmies (tachycardies ventriculaires ou supra-

ventriculaires, bradycardies), insuffisance cardiaque gauche, thrombus intra-cavitaires et

embolies systémiques, choc cardiogénique, décès à la phase aiguë et à 2 mois de suivi.

B) Etude prospective :

Cinétique de la copeptine par l’échocardiographie – dobutamine

1. Critères d’inclusion

- Patients ayant présenté un syndrome de Tako-Tsubo selon les critères définis par la Mayo

Clinic

- Age supérieur à 18 ans

- Délai supérieur à 2 mois entre la récupération de la FEVG et le début des explorations de

l’étude

- Consentement éclairé et signé

~ 41 ~

2. Critères d’exclusion

Femmes enceintes

Contre-indications à l’échocardiographie – dobutamine :

o Absolues :

- infarctus du myocarde récent (3 à 5 jours)

- angor instable

- sténose serrée du tronc commun de la coronaire gauche connue

- troubles du rythme graves non contrôlés

- rétrécissement aortique serré symptomatique

- insuffisance cardiaque non contrôlée

- embolie pulmonaire, phlébite en évolution

- myocardite, péricardite, endocardite en évolution

- incapacité physique et refus du patient

- thrombus intraventriculaire gauche, surtout s'il est mobile

o Relatives :

- sténose valvulaire modérée

- anomalies électrolytiques

- hypertension artérielle systémique ou pulmonaire

- cardiomyopathie hypertrophique et/ou obstructive

- anévrisme ventriculaire

- non coopération du patient

- bloc auriculo-ventriculaire de haut degré

- maladies générales évolutives

3. Dosage de la copeptine :

Les patients ayant présenté un Tako-Tsubo ont été convoqués pour réaliser une

échocardiographie – dobutamine. Cette échographie est pratiquée au moins 2 mois après

le diagnostic de Tako-Tsubo, le temps moyen nécessaire de récupération du ventricule

gauche étant de 20 jours. Les patients étaient informés de l’étude et ont signé un

~ 42 ~

consentement éclairé (voir en annexe). La copeptine était dosée avant et 2 heures après

l’échocardiographie de stress.

Afin de comparer les éventuels mouvements de la copeptine, un groupe contrôle

bénéficiant d’une échocardiographie de stress pour une recherche d’ischémie myocardique

est constitué. Ces patients sont appariés sur l’âge et le sexe à notre groupe de Tako-Tsubo.

L’échocardiographie dobutamine est réalisée en unités de soins intensifs cardiologiques

pour les Tako-Tsubo, et aux consultations pour les témoins.

Le dosage de copeptine se fait sur un prélèvement veineux périphérique à l’aide d’un tube

EDTA (acide éthylène-diamine-tétra-acetique). Le transport se fait jusqu’au laboratoire de

Biochime de Saint Roch à Nice qui réalise le conditionnement et le dosage. La copeptine

s’élève normalement immédiatement après un stress [100], puis reste à des taux stables au

moins 6 heures et se normalise au bout de quelques jours [10]. Nous avons alors fixé le

2ème dosage arbitrairement 2 heures après le début du stress de manière à obtenir une

élévation suffisante et avant que la décroissance ne débute. La demi-vie de la copeptine

n’est pas encore clairement déterminée.

Les taux des principales hormones de stress sont également dosés : adrénaline,

noradrénaline, dopamine, insuline et cortisol. Ils sont dosés également avant et 2 heures

après échocardiographie de stress.

Le cortisol ayant des variations circadiennes, l’échocardiographie de stress est réalisée à

14H00 de l’après-midi pour tous les malades afin que les taux de cortisol soient

comparables entre tous les patients. De même, les malades sont à jeûn depuis la veille au

soir pour ne pas influencer les taux d’insuline ni ceux de la copeptine. Les patients n’ont

pas réalisé d’effort conséquent depuis la veille pour ne pas influencer les taux de

copeptine, sensibles à l’exercice.

4. Réalisation de l’échocardiographie de stress

L’échocardiographie – dobutamine est réalisée selon le protocole standard

(recommandations de l’European Society of Cardiology de 2008 ; détails en annexe) [98] à

~ 43 ~

l’aide d’un appareil d’échocardiographie PHILIPS® IE33, mise en route en 2007, par un

médecin cardiologue et en présence d’une infirmière qui l’assiste dans les différentes

étapes.

L’examen est réalisé après signature d’un consentement par le patient informé de manière

libre et éclairée (voir en annexe).

L’échocadiographie - dobutamine a été choisie comme « facteur stressant » car c’est une

manœuvre bien standardisée, et surtout reproductible d’un patient à l’autre quelque soit

l’état général du patient. A l’inverse, une ergométrie sur bicyclette par exemple ne permet

pas de s’assurer de la réalisation d’un effort reproductible d’un patient à l’autre, chaque

malade ayant une capacité fonctionnelle différente surtout chez des personnes âgées.

L’échocardiographie - dobutamine permet en outre de s’assurer de l’absence d’ischémie

myocardique. Des lésions étiquettées non significatives après la coronarographie initiale

peuvent en réalité être responsables de réelles ischémies myocardiques au cours d’un

stress. Il ne s’agit alors plus de Tako-Tsubo. L’échocardiographie – dobutamine permet ainsi

de s’assurer de l’absence d’ischémie myocardique sur de telles lésions non significatives, et

donc de confirmer le diagnostic de Tako-Tsubo.

~ 44 ~

V. Analyse statistique

~ 45 ~

V. Analyse statistique

Le logiciel utilisé est le programme SPSS 16.0. Les variables qualitatives sont décrites sous

forme de nombre et de pourcentages (%). Les variables quantitatives sont données avec

leur médiane, moyenne et les déviations standards correspondantes. Dans l’étude

rétrospective, le test de Chi-2, confirmé par un test Exact de Fisher, a analysé la corrélation

entre les variables qualitatives avec la survenue d’un syndrome de Tako-Tsubo, alors que le

test T de Student a étudié la corrélation entre les variables quantitatives et la survenue

d’un syndrome de Tako Tsubo. Etaient considérés comme statistiquement significatifs les

tests associés à une valeur de p < à 0,05. Un modèle de régression logistique binaire a

permis l’analyse de l’indépendance statistique des variables identifiées en analyse

univariée. Etaient rentrées dans le modèle les variables dont la significativité était la plus

forte, c'est-à-dire, selon la méthode de Bonferroni, que la valeur associée de p devait être

inférieur à 0,00054 puisque 91 variables ont été analysées (p=0,05/91). Etaient également

exclues les variables qui étaient corrélées entre elles d’après le coefficient de corrélation

de Pearson (r > 0,3, p < 0,05). Nous avons déterminé 3 valeurs seuil remarquables du

rapport BNP/troponine à partir d’une courbe ROC. Pour ces valeurs, nous avons également

calculé la sensibilité, la spécificité, les valeurs prédictives positives et négatives de survenue

de Tako-Tsubo.

Dans l’étude prospective, l’effectif étant réduit, nous avons comparé les variables

quantitatives mesurées à l’état basal entre le groupe Tako-Tsubo et le groupe témoin en

utilisant un test non paramétrique de U Mann & Whitney, de même pour les données

mesurées après échocardiographie de stress. L’étude de la corrélation entre les variables

qualitatives est réalisée à l’aide d’un test exact de Fisher. Afin de comparer les données

avant et après échocardiographie de stress, nous avons utilisé le test non paramétrique de

Wilcoxon. Les différences étaient considérées comme significatives lorsque p<0,05.

~ 46 ~

VI. Résultats

~ 47 ~

VI. Résultats

A) Etude rétrospective

1. Analyse univariée

Epidémiologie et terrain

Quarante-six Tako-Tsubo ont été recensés sur une période de 26 mois, soit un Tako-Tsubo

tous les 17,2 jours sur l’ensemble des centres, et un tous les 21,9 jours sur le seul centre de

Cardiologie de Pasteur à Nice.

Afin de caractériser cette cohorte de patients ayant présenté un Tako-Tsubo, nous l’avons

comparée à une population de coronariens.

Soixante-quatre patients hospitalisés pour un SCA antérieur servent de contrôles. Dans 39

cas il s’agit de SCA ST+. Dans 25 cas de SCA ST-. Dans tous les cas, la coronaropathie est

certaine avec signes cliniques, ECG, profil enzymatique, et lésion(s) coupable(s) retrouvées

lors de la coronarographie.

Afin de ne pas biaiser les résultats en comparant des situations cliniques parfois

différentes, la comparaison des caractéristiques étudiées est faite d’abord versus la

population globale des témoins, ensuite versus les SCA ST+, enfin versus les ST-. Ces

résultats sont présentés Tableau 1.

Les Tako-Tsubo surviennent pour 26.1% d’entre eux le printemps, 41.3% l’été, 17.4%

l’automne, et 15.2% l’hiver.

Les populations de Tako-Tsubo et de SCA (ST- et ST+) sont comparables pour l’âge et pour

le sexe. Dans notre population de Tako-Tsubo, le sexe ratio est de 1,34 hommes pour 9

femmes, la moyenne d’âge étant de 70,02 ans.

Les Tako-Tsubo présentent moins de dyslipidémie (21.7% contre 43.8% chez les

coronariens ; p=0.017) et de diabète (6.5% contre 21.9% chez les coronariens ; p=0.028).

Ils semblent moins hypertendus également mais les résultats ne sont pas significatifs (68%

~ 48 ~

pour les SCA ST- et 53,8 % pour les SCA ST+ contre 45,7% pour les Tako-Tsubo ;

respectivement p=0,071 et p=0,451).

Les Tako-Tsubo n’ont presqu’aucun antécédent de coronaropathie (1 patient sur 46) au

contraire des SCA ST- (10 patients sur 25), soit 2,2% contre 40 % chez les coronariens

(p<0.001).

Les antécédents de cancer sont plus fréquents chez les Tako-Tsubo : 23.9% contre

7.8% chez les coronariens (p=0.018).

Enfin, la prévalence de troubles psychiatriques est nettement plus importante chez les

Tako-Tsubo : 54,3% contre 21,9% chez le coronarien (p<0.001). Le terrain psychiatrique

dans notre étude est défini par un antécédent de trouble psychiatrique et/ou la prise de

traitement psychotrope.

~ 49 ~

Tableau 1 : Age, sexe et antécédents des patients

Tako-Tsubo versus SCA ST- et SCA ST+ Tako-Tsubo versus SCA ST+ Tako-Tsubo versus SCA ST-

Variable Tako-Tsubo

(n=46)

SCA ST +

et

SCA ST- (n=64)

p Tako-Tsubo

(n=46) SCA ST+ (n=39) P

Tako-Tsubo

(n=46) SCA ST- (n=25) p

âge (ans)

sexe (%F/%H)

tabac

dyslipidémie

surpoids

hérédité coronarienne

diabète

Hypertension artérielle

ATCD coronaropathie

ATCD pathologie pulmonaire

Insuffisance rénale

ATCD de cancer

Terrain psychiatrique

70,02

87/13

45,7%

21,7%

19,6%

8,7%

6,5%

45,7%

2,2%

19,6%

0%

23,9%

54,3%

73,94

87,5/12,5

39,1%

43,8%

17,2%

3,1%

21,9%

59,4%

18,8%

9,4%

7,8%

7,8%

21,9%

0,102

0,933

0,489

0,017

0,75

0,204

0,028

0,155

0,008

0,124

0,052

0,018

<0,001

70,02

87/13

21%

21,7%

19,6%

8,7%

6,5%

45,7%

2,2%

19,6%

0%

23,9%

54,3%

72,95

87,2/12,8

46,2%

30,8%

15,4%

2,7%

25,6%

53,8%

5,1%

7,7%

2,6%

10,3%

20,5%

0,302

0,976

0,962

0,345

0,614

0,231

0,015

0,451

0,462

0,117

0,275

0,1

0,001

70,02

87/13

45,7%

21,7%

19,6%

8,7%

6,5%

45,7%

2,2%

19,6%

0%

23,9%

54,3%

75,48

88/12

7%

64%

20%

4%

16%

68%

40%

12%

16%

4%

24%

0,078

0,9

0,146

<0,001

0,965

0,46

0,201

0,071

<0,001

0,417

0,005

0,032

0,014

~ 50 ~

Traitements à l’entrée

Les traitements au long cours avant l’hospitalisation des patients sont retranscrits dans le

Tableau 2.

En particulier, le traitement habituel des Tako-Tsubo comporte plus de psychotropes : le

nombre moyen de psychotropes par patient est de 0,61 dans le Tako-Tsubo contre 0,18

chez les coronariens (p=0,006) soit 3,39 fois plus ; 37% ont au moins un traitement

psychotrope contre 20,3% chez les coronariens mais ce résultat n’est pas significatif

(p=0,053).

~ 51 ~

Tableau 2 : Traitements au long cours avant hospitalisation

Tako-Tsubo versus SCA ST+ et ST- Tako-Tsubo versus SCA ST+ Tako-Tsubo versus SCA ST-

Variable Tako-Tsubo

(n=46)

SCA ST +

et

SCA ST- (n=64)

p Tako-Tsubo

(n=46) SCA ST+ (n=39) p

Tako-Tsubo

(n=46) SCA ST- (n=25) p

Présence de traitements cardio-vasculaires

Nombre moyen de traitements cardio-vasculaires par patient

Béta-Bloquants

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Antagoniste de l’angiotensine II

Diurétiques

Aspirine

Clopidogrel

Anti-vitamine K

Statine

Fibrates

Inhibiteurs calciques

Présence de traitements psychotropes

Nombre moyen de psychotropes par patient

50%

1,02

2,2%

2,2%

21,7%

21,7%

13,0%

6,5%

4,3%

21,7%

0%

8,7%

37%

0,61

68,8%

1,69

21,9%

14,1%

20,3%

20,3%

20,3%

7,8%

9,4%

20,3%

6,2%

28,1%

20,3%

0,18

p=0,047

p=0,025

p=0,003

p=0,032

p=0,857

p=0,857

p=0,320

p=0,797

p=0,317

p=0,857

p=0,084

p=0,012

p=0,053

p=0,006

50,0%

1,02

2,2%

2,2%

21,7%

21,7%

13,0%

6,5%

4,3%

21,7%

0%

8,7%

37%

0,61

59,0%

1,02

12,8%

10,3%

15,4%

15,4%

0%

2,6%

10,3%

7,7%

2,6%

25,6%

20,5%

0,15

p=0,408

p=0,988

p=0,056

p=0,115

p=0,455

p=0,455

p=0,019

p=0,391

p=0,289

p=0,073

p=0,275

p=0,036

p=0,097

p=0,014

50,0%

1,02

2,2%

2,2%

21,7%

21,7%

13,0%

6,5%

4,3%

21,7%

0%

8,7%

37,0

0,61

84,4%

2,72

36,0%

20,0%

28,0%

28,0%

52,0%

16,0%

8,0%

40,0%

12,0%

32,0%

20,0%

0,24

p=0,005

p<0,001

p<0,001

p=0,010

p=0,555

p=0,555

p<0,001

p=0,201

p=0,524

p=0,102

p=0,016

p=0,012

p=0,140

p=0,115

~ 52 ~

Facteur déclenchant et présentation clinique initiale

Le détail des facteurs déclenchants et de la présentation clinique est donné dans le

Tableau 3.

La présence d’un facteur déclenchant est retrouvée chez près de 85% des Tako-Tsubo

contre environ 11% seulement des coronariens (p<0,001).

Les stress à l’origine des Tako-Tsubo se distribuent de la manière suivante :

- 79,5% (31 patients sur 39) sont de nature physique ; la mise en évidence d’un stress

physique est donc retrouvé dans 69,6% des Tako-Tsubo contre 6,2% chez les coronariens

(p<0,001)

- 53,8 % de nature psychique (21 patients sur 39) dont notamment 2 disputes, 1 annonce de

cancer chez le mari, 1 crise d’agoraphobie, 1 claustrophobie, 1 cambriolage, 1 crise

d’épilepsie chez un proche, le décès du conjoint, 1 attaque de panique lors d’un gros orage,

1 annonce de glaucôme …

- 35,9 % des Tako-Tsubo (14 patients sur 39) surviennent dans un contexte de stress à la fois

psychique et physique (noyade et autre cause d’insuffisance respiratoire aiguë, cambriolage

avec traumatisme crânien …)

Les facteurs physiques rencontrés sont les suivants :

- 33% des facteurs physiques (13 patients sur 39) correspondent à une insuffisance

respiratoire aiguë : 3 noyades, 3 exacerbations de bronchopneumopathie chronique

obstructive, 2 pneumopathies d’inhalation, 1 embolie pulmonaire, 1 syndrome de détresse

respiratoire aiguë post-oesophagectomie, 1 syndrome de détresse respiratoire aiguë sur

pneumopathie infectieuse communautaire, 1 exacerbation d’asthme, 1 bronchospasme au

rituximab

- 25,6 % des Tako-Tsubo (10 patients sur 39) souffraient d’une atteinte neurologique

initiale : 6 crises comitiales et 4 hémorragies méningées

~ 53 ~

- 12,82% (5 patients sur 39) présentaient un sepsis: 2 pneumopathies d’inhalation, 1

pneumopathie infectieuse communautaire, 1 pyélonéphrite aiguë, et 1 sepsis d’origine

indéterminé

- 10,25 % (3 patients sur 39) ont subi un traumatisme physique accidentel : 1 fracture du

poignet droit, 1 fracture de l’épaule gauche et 1 traumatisme crânien

- 5,12 % (2 patients sur 39) ont présenté le syndrome après une chirurgie : 1 après

oesophagectomie pour cancer et 1 après greffe hépatique.

La clinique du Tako-Tsubo est variée avec la présence initialement, dans des proportions

équivalentes, de douleur thoracique, dyspnée et malaise, alors que celle syndrome

coronarien aigu est nettement dominée par la survenue d’une douleur thoracique : 90.6%

de douleurs thoraciques chez le coronarien contre 43,5% dans le Tako-Tsubo (p<0,001) ;

20.3% de dyspnées contre 41,3% dans le Tako-Tsubo (p=0,017) ; et seulement 7.8% de

malaises chez le coronarien contre 28,3% chez le Tako-Tsubo (p=0,004).

Les constantes de base à l’entrée du Tako-Tsubo sont légèrement plus altérées que chez le

coronarien avec une tension artérielle plus basse : 120 contre 139,7 mmHg de PAS

(p<0,001) ; 68,7 contre 81,1 mmHg de PAD (p<0,001) ; et une fréquence cardiaque plus

élevée, 89,78 contre 82,66 battements par minute (p=0,041).

La température est légèrement plus élevée dans le Tako-Tsubo : 37,2 contre 36,85 degrés

Celsius (p=0,008).

~ 54 ~

Tableau 3 : Facteur déclenchant et présentation clinique

Tako-Tsubo versus SCA ST+ et ST- Tako-Tsubo versus SCA ST+ Tako-Tsubo versus SCA ST-

Variable Tako-Tsubo

(n=46)

SCA ST+

et

SCA ST-

(n=64)

p Tako-Tsubo

(n=46)

SCA ST+

(n=39) P

Tako-Tsubo

(n=46)

SCA ST-

(n=25) p

Stress

Stress physique

Douleur thoracique

Dyspnée

Malaise

Pression artérielle systolique (mmHg)

Pression artérielle diastolique (mmHg)

Fréquence cardiaque (battements par minute)

Température (degré Celsius)

84,8%

69,6%

43,5%

41,3%

28,3%

120

68,7

89,78

37,20

10,9%

6,2%

90,6%

20,3%

7,8%

139,7

81,1

82,66

36,85

p<0,001

p<0,001

p<0,001

p=0,017

p=0,004

p<0,001

p<0,001

p=0,041

p=0,008

84,8%

69,6%

43,5%

41,3%

28,3%

120

68,7

89,78

37,20

5,1%

0,0%

97,4%

12,8%

7,7%

139

82,6

81,92

36,86

p<0,001

p<0,001

p<0,001

p=0,004

p=0,016

p=0,001

p=0,001

p=0,043

p=0,033

84,8%

69,6%

43,5%

41,3%

28,3%

120

68,7

89,78

37,20

20,0%

16,0%

80,0%

32,0%

8,0%

140,8

78,8

83,80

36,84

p<0,001

p<0,001

p=0,003

p=0,44

p=0,046

p<0,001

p=0,007

p=0,211

p=0,047

~ 55 ~

L’électrocardiogramme

L’ECG initial n’est normal que chez 13% des Tako-Tsubo. Chez 87% on observe des

anomalies qui sont les suivantes (détaillées dans le Tableau 4) :

Ondes T négatives :

- 63% présentent des ondes T négatives dont 46.7% concernent le territoire antérieur, 46.7%

tous les territoires et 6,7% le seul territoire latéral. Les coronariens présentent moins

souvent d’emblée des ondes T négatives (28,1% contre 63% ; p<0,001). En revanche

lorsqu’une coronaropathie est avérée, il existe plus souvent des ondes T négatives isolées

dans le territoire latéral (27,8% contre 6,7% ; p=0,037).

- Le nombre de dérivations touchées par les ondes T négatives est plus important dans le

Tako-Tsubo (7,21 contre 5,22 ; p=0,037) mais il n’y a pas de différence d’amplitude

significative (6,37 mm de profondeur dans le Tako-Tsubo contre 5,18 chez le coronarien ;

p=0,251)

Segment ST :

- 54,3% des Tako-Tsubo présentent un sus-décalage du segment ST qui concerne dans 88%

des cas le territoire antérieur (chez 12% le sus-décalage concerne plusieurs territoires)

- Le nombre de dérivations touchées par ce sus-décalage est moins important que dans la

coronaropathie : 4,24 contre 5,91 (p=0,015)

- Le sus-décalage du Tako-Tsubo est moins ample, en moyenne 0,75 contre 1,77 mm chez le

coronarien (p<0,001)

- seulement 1 Tako-Tsubo (2,2%) a présenté initialement un sous-décalage du segment ST

contre 60,9% chez les coronariens (p<0,001)

Ondes q :

- 39,1% montrent des ondes q, dans 80% au niveau du territoire antérieur, ceci sans

différence avec les coronariens

~ 56 ~

QT :

- le QT est allongé de manière beaucoup plus fréquente dans le Tako-Tsubo que chez le

coronarien : 89,1% contre 45,3% (p<0,001).

L’ECG du Tako-Tsubo est évolutif avec plusieurs modifications à 48 heures :

- apparition d’ondes T négatives si elles n’étaient pas déjà présentes initialement, retrouvées

chez 100% des Tako-Tsubo contre 90,3% chez les coronariens (p=0,037)

- régression du sus-décalage qui n’est plus présent que chez 6,7% des Tako-Tsubo contre

48,4% des coronariens (p<0,001)

- de même, les ondes q régressent dans le Tako-Tsubo ne concernant plus que 6,7% des

Tako-Tsubo contre 48,4% chez le coronarien (p<0,001).

A 2 mois, l’ECG du Tako-Tsubo est complètement normalisé. Seul un Tako-Tsubo garde une

anomalie alors que 85,3% des coronariens gardent des séquelles ECG (p<0,001).

~ 57 ~

Tableau 4 : Anomalies électrocardiographiques

Tako-Tsubo versus SCA ST+ et ST- Tako-Tsubo versus SCA ST+ Tako-Tsubo versus SCA ST-

Variable Tako-Tsubo

(n=46)

SCA ST + et

SCA ST- (n=64)

p Tako-Tsubo

(n=46) SCA ST+ (n=39)

p Tako-Tsubo

(n=46) SCA ST- (n=25)

p

ECG initial normal

Sus-décalage ST initial

Sus-décalage ST ultérieur

Sous-décalage ST initial

Sous-décalage ST ultérieur

Ondes T négatives initiales

Ondes T négatives ultérieures

Ondes Q initiales

Ondes Q ultérieures

Nombre de dérivations avec sus-décalage ST

Nombre de dérivations avec ondes T négatives

Nombre de derivations avec ondes q

Amplitude sus-décalage ST initial

Amplitude ondes T négatives initiales

Allongement QT initial

Anomalies ECG de suivi au long cours

13%

54,3%

6,7%

2,2%

2,2%

63%

100%

39,1%

6,5%

4,24

7,21

2,2

0,75

6,37

89,1%

2,2%

4,7%

67,2%

48,4%

60,9%

31,7%

28,1%

90,6%

54,7%

48,4%

5,91

5,22

3,74

1,77

5,18

45,3%

85,3%

p=0,115

p=0,172

p<0,001

p<0,001

p<0,001

p<0,001

p=0,037

p=0,107

p<0,001

p=0,015

p=0,037

p=0,012

p<0,001

p=0,251

p<0,001

p<0,001

13%

54,3%

6,7%

2,2%

2,2%

63%

100%

39,1%

6,5%

4,24

7,21

2,2

0,75

6,37

89,1%

2,2%

0%

94,9%

69,2%

64,1%

21,1%

20,5%

97,4%

64,1%

52,6%

6,33

4,12

4,4

3,21

4,37

43,6%

95,7%

p=0,019

p<0,001

p<0,001

p<0,001

p=0,001

p<0,001

p=0,285

p=0,022

p<0,001

p=0,004

p=0,016

p=0,002

p<0,001

p=0,077

p<0,001

p<0,001

13%

54,3%

6,7%

2,2%

2,2%

63%

100%

39,1%

6,5%

4,24

7,21

2,2

0,75

6,37

89,1%

2,2%

12%

24%

16%

56%

48%

40%

80%

40%

28%

4,00

6,1

2,33

0,65

6,54

48%

63,7%

p=0,9

p=0,014

p=0,212

p<0,001

p<0,001

p=0,062

p=0,002

p=0,943

p=0,013

p=0,840

p=0,337

p=0,747

p=0,674

p=0,913

p<0,001

p=0,005

~ 58 ~

L’échocardiographie

Toutes les données échocardiographiques sont regroupées dans le Tableau 5.

La seule différence échocardiographique significative concerne la FEVG qui est plus basse

dans le Tako-Tsubo en moyenne à 37,28% contre 42,22% chez le coronarien tout venant

(p=0,019), et plus précisément par rapport au SCA ST- (37,28% contre 44% ; p=0,015). Il n’y

a pas de différence significative observée avec le SCA ST+. Une insuffisance mitrale est

retrouvée chez 15,2% des Tako-Tsubo sans différence avec les coronariens.

~ 59 ~

Tableau 5 : Paramètres échocardiographiques

Tako-Tsubo versus SCA ST+ et ST- Tako-Tsubo versus SCA ST+ Tako-Tsubo versus SCA ST-

Variable Tako-Tsubo

(n=46)

SCA ST+ et

SCA ST-

(n=64)

p Tako-Tsubo

(n=46)

SCA ST+

(n=39) p

Tako-Tsubo

(n=46)

SCA ST-

(n=25) p

FEVG

Insuffisance mitrale

Valvulopathie aortique

Hypertrophie ventriculaire gauche

Gradient intra-ventriculaire gauche

Thrombus apical

Hypertension artérielle pulmonaire

Epanchement péricardique

37,28%

15,2%

4,3%

6,5%

2,2%

2,2%

17,4%

10,9%

42,22%

23,8%

12,5%

18,8%

0%

3,1%

12,5%

15,6%

p=0,019

p=0,27

p=0,142

p=0,065

p=0,547

p=0,764

p=0,473

p=0,473

37,28%

15,2%

4,3%

6,5%

2,2%

2,2%

17,4%

10,9%

41,05%

23,7%

12,8%

15,4%

0%

2,6%

12,8%

20,5%

p=0,097

p=0,327

p=0,157

p=0,187

p=0,845

p=0,907

p=0,560

p=0,218

37,28%

15,2%

4,3%

6,5%

2,2%

2,2%

17,4%

10,9%

44%

24%

12%

24%

0%

4%

12%

8%

p=0,015

p=0,362

p=0,229

p=0,035

p=0,527

p=0,657

p=0,549

p=0,698

~ 60 ~

Bilan biologique

L’ensemble des paramètres biologiques étudiés est détaillé Tableau 6.

Le pic moyen de troponine est à 1,92 dans le Tako-Tsubo contre 47,52 ng/mL chez le

coronarien (p<0,001). Le BNP est plus élevé dans le Tako-Tsubo que chez le coronarien :

968 contre 642 pgl/L ; p=0,01.

Le rapport BNP (pg/L)/troponine (ng/mL) est nettement plus élevé dans le Tako-Tsubo que

chez l’ensemble des coronariens : 2712 contre 573 (p=0,001). Une valeur seuil remarquable

de ce rapport inférieure à 159 permet de prédire avec une bonne valeur prédictive

négative (=VPN) de 93,4% l’absence de Tako-Tsubo. La valeur prédictive positive (=VPP), la

sensibilité et la spécificité de ce seuil ont été calculées respectivement à 69%, 92.7%

(intervalle de confiance : 80,1% à 98,5%), et 70% (intervalle de confiance : 56,8% à 81,2%).

Deux valeurs extrêmes sont également remarquables : 82 qui possède une VPN de 100%

mais une mauvaise VPP, et 2254 une VPP de 100% mais une mauvaise VPN de survenue de

Tako-Tsubo (Tableau 7 et 8).

La glycémie à jeûn est plus élevée dans le Tako-Tsubo que dans le SCA ST- : 1,28 contre

1,10 g/L (p=0,03), alors qu’il n’y a pas de différence significative avec le SCA ST+.

Les polynucléaires neutrophiles sont plus élevés dans le Tako-Tsubo que chez le

coronarien : en moyenne 9107 contre 7307/mL tout coronarien confondu (p=0,01).

La protéine C réactive est plus augmentée dans le Tako-Tsubo que chez le coronarien tout

venant : 40,0 contre 13,20 mg/L (p=0,03).

~ 61 ~

Tableau 6 : Paramètres biologiques étudiés

Tako-Tsubo versus SCA ST+ et ST- Tako-Tsubo versus SCA ST+ Tako-Tsubo versus SCA ST-

Variable Tako-Tsubo

(n=46)

SCA ST+ et

SCA ST-

(n=64)

p Tako-Tsubo

(n=46)

SCA ST+

(n=39) p

Tako-Tsubo

(n=46)

SCA ST-

(n=25) p

Kaliémie (mmol/L)

Glycémie (g/L)

Glycémie à jeun (g/L)

Créatininémie (µmol/L)

Urémie (mmol/L)

Pic troponine (ng/mL)

Pic CPK (UI/L)

Pic CPK-MB (UI/L)

BNP (pg/L)

Rapport BNP(pg/L)/troponine(ng/mL)

Leucocytes (par mL)

Polynucléaires Neutrophiles (par mL)

Hémoglobine (g/dL)

CRP (mg/L)

4,07

1,53

1,28

74,58

7,33

1,92

296,15

36,62

968

2712

11 400

9 107

12,90

40,00

4,07

1,43

1,18

95,20

8,80

47,52

1 447

234

642

573

10 400

7 367

13,09

13,20

p=0,941

p=0,278

p=0,166

p=0,065

p=0,095

p<0,001

p<0,001

p<0,001

p=0,016

p=0,001

p=0,142

p=0,013

p=0,602

p=0,030

4,07

1,53

1,28

74,58

7,33

1,92

296,15

36,62

968

2712

11 400

9 107

12,90

40,00

4,02

1,51

1,24

79,82

7,65

58,88

1829,66

308,89

665

142

11 600

8337

13,85

12,84

p=0,75

p=0,868

p=0,628

p=0,359

p=0,657

p<0,001

p<0,001

p<0,001

p=0,047

p=0,001

p=0,844

p=0,344

p=0,007

p=0,076

4,07

1,53

1,28

74,58

7,33

1,92

296,15

36,62

968

2712

11 400

9 107

12,90

40,00

4,15

1,30

1,10

119,20

10,77

5,77

278,77

47,70

615

738

8 592

5 804

11,92

13,89

p=0,534

p=0,068

p=0,038

p=0,009

p=0,009

p=0,025

p=0,820

p=0,09

p=0,075

p=0,147

p=0,002

p=0,001

p=0,036

p=0,170

~ 62 ~

Tableau 7 : Rapport BNP (pg/L)/troponine (ng/mL) dans les Tako-Tsubo et l’ensemble des

SCA ST- et SCA ST+ ; 3 valeurs seuils : 85 (VPN 100%), 159 (VPN 93,4% et VPP 69%) et 2254

(VPP 100%)

82 VPN 100%

159 VPN 92,7%

VPP 70%

2254 VPP 100%

~ 63 ~

Tableau 8 : Courbe ROC des valeurs diagnostiques du rapport BNP (pg/L)/troponine

(ng/mL) ; aire sous la courbe à 0,83 (intervalle de confiance 0,75 à 0,91) avec p<0,0001 ; 3

valeurs remarquables : 85.54 (VPN 100%), 159 (VPN 93,4% et VPP 69%) et 2254 (VPP 100%)

~ 64 ~

Coronarographie et ventriculographie

Aucune lésion coronaire n’est retrouvée chez 73,9% des Tako-Tsubo ; 23,9% présentent

des lésions coronaires non significatives et un seul patient avait une lésion coronaire

significative.

La forme apicale de Tako-Tsubo concerne 91,3% des patients et la forme médio-

ventriculaire 8,7%.

IRM myocardique

L’IRM myocardique a pu être réalisée chez 11 Tako-Tsubo sur 46 soit 23,9 % des malades. 9

IRM sur 11 ne montraient aucune anomalie et 2 IRM retrouvaient une prise de contraste

dans la région hypokinétique.

Complications et pronostic

Le nombre moyen de complications (détaillées Tableau 9) par patient n’est pas

significativement différent entre les Tako-Tsubo et les coronariens : 1,22 pour les Tako-

Tsubo contre 1,36 pour les coronariens tout venant (p=0,527). Il n’y a pas non plus de

différence significative pour chaque complication prise isolément, exceptée pour les

arythmies ventriculaires (essentiellement tachycardies ventriculaires non soutenues mais

aussi soutenues, torsade de pointes, fibrillation ventriculaire) qui sont plus souvent

rencontrées chez le coronarien : 45,3% contre 8,7% (p<0,001).

Les complications les plus fréquemment rencontrées sont :

- l’insuffisance ventriculaire gauche clinique touchant 41,3% des Tako-Tsubo,

- les arythmies supra-ventriculaires (fibrillation auriculaire essentiellement mais aussi

tachycardie atriale, flutter auriculaire, tachycardie jonctionnelle) concernant 17,4% des

malades,

- et l’insuffisance mitrale (au moins modérée) retrouvée chez 15,2% des patients.

Il n’y a pas de différence de décès entre les 2 groupes que ce soit en phase aiguë ou à 2

mois. La mortalité initiale dans le Tako-Tsubo est de 2.2% (un seul décès lié à une

~ 65 ~

défaillance multi-viscérale sur choc cardiogénique), et de 6.8% à 2 mois (incluant le décès à

la phase aiguë, ainsi qu’un décès par cancer du sein, et un chez une patiente très âgée).

~ 66 ~

Tableau 9 : Complications

Tako-Tsubo versus SCA ST+ et ST- Tako-Tsubo versus SCA ST+ Tako-Tsubo versus SCA ST-

Variable Tako-Tsubo

(n=46)

SCA ST+ et

SCA ST-

(n=64)

p

Tako-

Tsubo

(n=46)

SCA ST+

(n=39) p

Tako-

Tsubo

(n=46)

SCA ST-

(n=25) p

Décès à la phase aiguë

Décès à 2 mois

Nombre moyen de complications par patient

Arythmies ventriculaires

Arythmie supra-ventriculaire

Troubles conductifs

Insuffisance mitrale

Thrombus apical

Embolie systémique

Hypertension artérielle pulmonaire

Œdème aigu pulmonaire

Oedème aigu pulmonaire massif

Choc cardiogénique

Péricardite

Epanchement péricardique

2,2%

6,8%

1,22

8,7%

17,4%

2,2%

15,2%

2,2%

0%

17,4%

41,3%

4,3%

2,2%

10,9%

10,9%

3,1%

5,1%

1,36

45,3%

14,1%

0%

23,8%

3,1%

3,1%

12,5%

39,1%

6,2%

7,8%

3,1%

15,6%

p=0,763

p=0,710

p=0,527

p<0,001

p=0,634

p=0,237

p=0,270

p=0,763

p=0,227

p=0,473

p=0,813

p=0,665

p=0,199

p=0,763

p=0,473

2,2%

6,8%

1,22

8,7%

17,4%

2,2%

15,2%

2,2%

0%

17,4%

41,3%

4,3%

2,2%

10,9%

10,9%

5,1%

8,3%

1,59

56,4%

15,4%

0%

23,7%

2,6%

1%

12,8%

41,0%

7,7%

12,8%

12,8%

20,5%

p=0,462

p=0,798

p=0,144

p<0,001

p=0,804

p=0,354

p=0,325

p=0,906

p=0,275

p=0,560

p=0,979

p=0,514

p=0,056

p=0,781

p=0,219

2,2%

6,8%

1,22

8,7%

17,4%

2,2%

15,2%

2,2%

0%

17,4%

41,3%

4,3%

2,2%

10,9%

10,9%

0%

0%

1,00

28%

12%

0%

24%

4%

4%

12%

36%

4%

0%

0%

8%

p=0,458

p=0,200

p=0,407

p=0,032

p=0,549

p=0,458

p=0,362

p=0,657

p=0,172

p=0,549

p=0,662

p=0,945

p=0,458

p=0,087

p=0,698

~ 67 ~

2. Analyse multivariée

Notre population de Tako-Tsubo étant inférieure à 50 patients, nous n’avons pu réaliser

l’analyse multivariée que sur 5 variables, choisies parmi les plus pertinentes médicalement

et statistiquement après l’analyse univariée (après correction par méthode de Bonferroni).

L’analyse a été en faite en comparant les Tako-Tsubo à l’ensemble des SCA (SCA ST- et SCA

ST+). Les variables ainsi sélectionnées (cf Tableau 10) sont : le terrain psychiatrique, la

présence d’un facteur déclenchant, la survenue d’une douleur thoracique comme

présentation clinique initiale, le sous-décalage du segment ST et l’allongement du QT à

l’ECG initial.

La présence d’un facteur déclenchant est ainsi associée à un risque de survenue de Tako-

Tsubo 13,58 fois plus important que chez le coronarien (p=0,0007). A l’inverse, la présence

d’un sous-décalage du segment ST à l’ECG initial diminue la probabilité d’un Tako-Tsubo de

98,1 % (Hazard Ratio à 0,019 ; p=0,0054). La même analyse multivariée retrouve une

tendance plus élevée pour le diagnostic final de Tako-Tsubo respectivement de 5,1 fois

lorsqu’existe un terrain psychiatrique (p=0,0668), et de 4,2 fois lorsqu’existe un QT long

(p=0,0716).

Tableau 10 : Hazard Ratio

Variable Hazard Ratio Intervalle de confiance p

Terrain psychiatrique

Présence facteur déclenchant

Douleur thoracique

Sous-décalage ST initial

Allongement QT initial

5,1

13,7

0,2

0,02

4,2

[0,893 - 29,341]

[3,025 - 62,566]

[0,33 - 1,853]

[0,001 - 0,308]

[0,881 - 20,414]

p=0,0668

p=0,0007

p=0,1734

p=0,0054

p=0,0716

~ 68 ~

B) Etude prospective

Les résultats de l’étude prospective qui s’intéresse à la cinétique de la copeptine dans le

Tako-Tsubo sont ici rapportés.

1. Caractéristiques de la population

Notre étude prospective étudiant la cinétique de la copeptine après échocardiographie de

stress compare 9 Tako-Tsubo et 8 témoins appariés sur le sexe et l’âge. Elle s’est déroulée

sur 3 mois depuis le 1er juillet 2010 jusqu’au 1er octobre 2010.

Parmi les 43 Tako-Tsubo encore en vie de notre série, 22 patients ont pu être contactés, et

9 ont accepté l’échocardiographie de stress.

Le groupe témoin était constitué par des patients pour lesquels une échocardiographie de

stress était déjà programmée pour une recherche d’ischémie myocardique en consultation

de Cardiologie à Pasteur à Nice. Parmi les 12 patients éligibles à l’inclusion au protocole, 3

ont refusé et 9 ont accepté. Sur les 9 restants, les prélèvements n’ont pu être réalisés chez

1 patient en raison d’échec de ponction veineuse périphérique. Notre groupe témoin était

alors constitué de 8 patients.

Le protocole a donc comparé au final 9 Tako-Tsubo à 8 témoins.

Les 2 populations sont comparables sur l’âge et le sexe (détails dans le Tableau 11).

~ 69 ~

Tableau 11 : Caractéristiques de la population de l’étude prospective

Variable Tako-Tsubo (n=9) Témoins (n=8) p

Age (ans)

Sexe Ratio (%Femmes/%Hommes)

Antécédent de coronaropathie

Hypertension artérielle

Tabac

Dyslipidémie

Hérédité coronarienne

Surpoids

Diabète

Psychiatrie

78

88,9%/11,1%

0%

33,33%

33,33%

33,33%

33,33%

11,11%

11,11%

55,55%

54

87,5%/12,5%

50,0%

50,0%

12,5%

25%

0%

37,5%

50,0%

37,5%

p=0,110

p=0,999

p=0,029

p=0,637

p=0,577

p=0,999

p=0,205

p=0,295

p=0,131

p=0,637

~ 70 ~

2. Résultats des échocardiographies de stress

Toutes les échocardiographies de stress ont été menées à 100% de la fréquence maximale

théorique, sans complication. Les patients présentaient souvent des palpitations

anxiogènes dans les 2 groupes durant l’examen mais sans signe clinique de mauvaise

tolérance nécessitant l’arrêt de la procédure (pas d’arythmies supra-ventriculaires ou

ventriculaires, ni d’hypotension artérielle ou d’hypertension artérielle maligne).

Dans le groupe Tako-Tsubo, toutes les échocardiographies étaient normales sans trouble

cinétique segmentaire, ni de signes cliniques ou électrocardiographiques d’ischémie

myocardique.

Dans le groupe témoin, une seule échocardiographie était anormale avec douleur

angineuse et hypokinésie systématisée chez un patient porteur d’une coronaropathie et de

lésions coronaires non significatives connues.

3. Dosage de la copeptine et des autres hormones de stress

Pour rappel, le dosage de la copeptine et des autres hormones de stress (cortisol, insuline,

adrénaline, noradrénaline, dopamine) a été réalisé avant et deux heures après le début de

l’échocardiographie de stress. L’ensemble des données est résumé dans les Tableaux 12 à

19.

Le taux basal de copeptine est plus élevé dans la population de Tako-Tsubo par rapport aux

témoins mais sans différence significative (10,3 dans le groupe Tako-Tsubo contre 7,5

pmol/L chez les témoins ; p=0,26 ; Tableau 12).

Les dosages des hormones après échocardiographie de stress montrent des résultats

inattendus.

Dans le groupe Tako-Tsubo, on observe une tendance à une diminution du taux de

copeptine (10,3 à 8,9 pmol/L; p=0,06 ; Tableaux 13 et 16) et ceci de façon homogène chez

la majorité des patients ; on observe également une diminution significative de la

noradrénaline (3 à 2 nmol/L ; p=0,02) et de l’insuline (18 à 7 mUI/L ; p=0,01) après

~ 71 ~

échocardiographie de stress, ainsi qu’une tendance à la diminution du cortisol (105 à 81

µg/L ; p=0,08) (Tableaux 13 et 18).

Dans le groupe témoins, il n’y a pas de modification de la copeptine (7,5 à 9,1 pmol/L ;

p=0,11 ; Tableaux 14 et 17) ni des autres hormones de stress après l’échocardiographie

(Tableaux 14 et 19).

Les taux d’insuline sont plus élevés chez les témoins après échocardiographie de stress (7

contre 18 mUI/mL chez les témoins ; p=0,04 ; Tableau 12).

~ 72 ~

Tableau 12 : Taux hormonaux à T01 et T12 et différences observées entre les 2 groupes

Variable

Temps

de

Dosage

Tako-Tsubo (n=9) Témoins (n=8) p

Copeptine (pmol/L)

T0

T1

10,3

8,9

7,5

9,1

p=0,26

p=0,92

Adrénaline (nmol/L)

T0

T1

0,1

0,1

0,1

0,1

p=0,99

p=0,93

Noradrénaline (nmol/L)

T0

T1

3

2

3

3

p=0,29

p=0,35

Dopamine (nmol/L)

T0

T1

0,08

0,08

0,1

0,1

p=0,44

p=0,06

Insuline (mUI/L)

T0

T1

18

7

22

18

p=0,16

p=0,04

Cortisol (µg/L)

T0

T1

105

81

137

125

p=0,22

p=0,09

1 = avant échocardiographie de stress,

2 = deux heures après échocardiographie de stress

~ 73 ~

Tableau 13 : Variations observées avant et après échocardiographie de stress dans le

groupe Tako-Tsubo

Variable

Temps

de

Dosage

Tako-Tsubo (n=9) p

Copeptine (pmol/L)

T01

T12

10,3

8,9

p=0,06

Adrénaline (nmol/L)

T0

T1

0,1

0,1

p=0,65

Noradrénaline (nmol/L)

T0

T1

3

2

p=0,02

Dopamine (nmol/L)

T0

T1

0,08

0,08

p=0,65

Insuline (mUI/L)

T0

T1

18

7

p=0,01

Cortisol (µg/L)

T0

T1

105

81

p=0,08

1 = avant échocardiographie de stress,

2 = deux heures après échocardiographie de stress

~ 74 ~

Tableau 14 : Variations observées avant et après échocardiographie de stress dans le

groupe témoin

Variable

Temps

de

Dosage

Témoins (n=8) p

Copeptine (pmol/L)

T01

T12

7,5

9,1

p=0,11

Adrénaline (nmol/L)

T0

T1

0,1

0,1

p=0,31

Noradrénaline (nmol/L)

T0

T1

3

3

p=0,06

Dopamine (nmol/L)

T0

T1

0,1

0,1

p=0,31

Insuline (mUI/L)

T0

T1

22

18

p=0,12

Cortisol (µg/L)

T0

T1

137

125

p=0,6

1 = avant échocardiographie de stress,

2 = deux heures après échocardiographie de stress

~ 75 ~

Tableau 15 : Ensemble détaillé des taux de copeptine recueillis durant l’étude

Groupe Patients Copeptine (pmol/L) T0 Copeptine (pmol/L) T1

Tako-Tsubo

Patient 1

Patient 2

Patient 3

Patient 4

Patient 5

Patient 6

Patient 7

Patient 8

Patient 9

50,1

6,4

12,1

7,6

51,4

9,1

15

5

8,3

35,8

8,4

5,9

8,3

50,4

7,8

8,4

5

5

Témoins

Patient 1

Patient 2

Patient 3

Patient 4

Patient 5

Patient 6

Patient 7

Patient 8

6,4

11,5

7,3

18,2

5

5

6,5

12,7

8,1

10,8

6,9

21,9

5

5

15,4

19

~ 76 ~

Tableau 16 : Ensemble détaillé des taux de copeptine (en pmol/L) avant et après

échocardiographie de stress dans le groupe Tako-Tsubo : baisse homogène

Tableau 17 : Ensemble détaillé des taux de copeptine (en pmol/L) avant et après

échocardiographie de stress dans le groupe témoins : pas de modifications

p=0,06

p=0,11

~ 77 ~

Tableau 18 : Variations globales des hormones de stress avant et après échocardiographie

de stress dans le groupe Tako-Tsubo : tendance globale à la baisse des hormones

Tableau 19 : Variations globales des hormones de stress avant et après échocardiographie

de stress dans le groupe témoins : pas de modifications significatives des taux

p=0,06

p=0,65

p=0,02

p=0,65

p=0,01

p=0,08

p=0,11

p=0,31

p=0,06

p=0,31

p=0,12

p=0,60

~ 78 ~

VII. Discussion

~ 79 ~

VII. Discussion

A) Etude rétrospective

Notre série représente l’une des plus grosses cohortes de Tako-Tsubo dans toute la

littérature et la plus importante cohorte nationale. La plus grosse série au monde est un

registre allemand constitué depuis 3 ans, ayant inclu à ce jour 314 patients sur 37 centres

différents. Nos résultats montrent que cette affection n’est pas rare, que ce soit en unités

de soins intensifs de cardiologie, mais aussi dans d’autres spécialités comme la

pneumologie, la neurologie, la réanimation, la traumatologie, la chirurgie …

Le Tako-Tsubo est souvent la conséquence d’une pathologie initiale touchant un autre

organe que le cœur. Sa présentation peut mimer un syndrome coronarien aigu.

L’étude des différentes caractéristiques cliniques et paracliniques des patients de notre

cohorte confirme de nombreuses données de la littérature.

Les patients touchés sont majoritairement des femmes avec un sexe ratio de 1,34 hommes

pour 9 femmes, un âge moyen de 70 ans comme décrit dans les grandes séries [3]. La

survenue du Tako-Tsubo prédomine l’été (41,3 % des Tako-Tsubo dans notre série) [15,

101].

Les antécédents psychiatriques sont nettement plus importants dans le Tako-Tsubo que

chez les coronariens (54,3% contre 21,9% ; p<0,001) [4], avec un nombre moyen de

traitements psychotropes par patient 3,4 fois plus important que chez le coronarien (0,61

contre 0,18 ; p=0,006).

A l’inverse, les Tako-Tsubo ont beaucoup moins d’antécédent de cardiopathie ischémique

que les coronariens (avec un seul Tako-Tsubo porteur d’une cardiopathie ischémique dans

notre série, soit 2,2% contre 40% dans le SCA ST- ; p<0,001). Devant un SCA ST-, avant que

la coronarographie n’ait été réalisée, la présence d’antécédents de coronaropathie rend

donc moins probable l’hypothèse de Tako-Tsubo. En revanche, les patients admis pour un

SCA ST+ ont comme les Tako-Tsubo peu d’antécédents coronariens (2,2% dans le Tako-

Tsubo contre 5,1% dans le SCA ST+ ; p=0,462).

~ 80 ~

Les antécédents de cancer sont plus fréquents dans le Tako-Tsubo que chez le coronarien

(23,9% contre 7,8% chez le coronarien ; p=0,018). Ceci avait déjà été décrit par Burgdorf et

al [16] qui va jusqu’à émettre l’hypothèse que le Tako-Tsubo pourrait être un phénomène

paranéoplasique. Une autre explication serait que les cancers sont associés à une

prévalence plus grande de troubles psychiatriques, notamment de syndrome dépressifs 2 à

3 fois plus fréquents que dans la population générale [102], qui rendent les patientes plus

vulnérables à un stress.

La présence d’un facteur déclenchant est retrouvée dans 84,8% des Tako-Tsubo contre

10,9% des coronariens (p<0,001). C’est le seul paramètre indépendant associé

significativement à la survenue d’un Tako-Tsubo en analyse multivariée (hazard ratio à

13,758 ; p=0,0007). Près de 79% des facteurs déclenchants retrouvés sont de nature

physique, 53.8% de nature psychique, et 35.9% à la fois psychique et physique. Les

différents stress physiques rencontrés dans notre série correspondent à ceux décrits dans

la littérature notamment : pathologie respiratoire aiguë (13 patients) [17], noyade (3

patients) [38], hémorragie méningée (4 patients) [8], épilepsie (6 patients) [35], greffe

hépatique (1 patient) [45].

Le Tako-Tsubo arrive souvent au second plan d’une pathologie initiale : 69,6% des Tako-

Tsubo surviennent lors d’un événement grave (accident ou le plus souvent maladie) contre

6,2% des coronariens (p<0,001). Dans notre étude, la présentation clinique débute par une

douleur thoracique dans 43,5% des cas, une dyspnée dans 41,3% des cas, ou un malaise

dans 28,3% des cas. Ces proportions sont différentes de celles d’autres séries où la douleur

thoracique prédomine (84% des patients dans la revue de Pilgrim et al [27]).

L’ECG initial dans notre série n’est normal que pour 13% des patients (contre 35% dans la

littérature [53]). Mais les anomalies rencontrées, leur importance et localisation sont celles

décrites dans la littérature :

- Des ondes T négatives en général antérieures ou d’emblée diffuses, touchant plus de

dérivations que chez le coronarien,

- Un sus-décalage du segment ST, majoritairement dans le territoire antérieur (88%), de plus

faible amplitude et intéressant moins de dérivations que chez le coronarien,

~ 81 ~

- Des ondes q, localisées également préférentiellement dans le territoire antérieur,

- Un allongement du QT presque constant, plus fréquent que chez le coronarien.

L’évolution ECG dans les premiers jours est quasiment toujours la même :

- Apparition d’ondes T négatives si elles n’étaient pas déjà présentes initialement,

- Régression des ondes q et du sus-décalage du segment ST.

L’ECG au long cours se normalise presque constamment à l’inverse des coronariens qui

gardent majoritairement des séquelles.

Le sous-décalage du segment ST n’est présent initialement dans notre série de Tako-Tsubo

que chez un patient (l’ECG de ce patient montrait également une hypertrophie

ventriculaire gauche), qui n’a pas régressé alors que la fonction ventriculaire gauche s’est

complètement normalisée. Cet aspect ECG peut donc être difficilement relié au syndrome

de Tako-Tsubo.

Ainsi, dans notre étude, en dehors de cause préexistante de sous-décalage du segment ST

(hypertrophie ventriculaire gauche, bloc de branche gauche essentiellement), la présence

d’une lésion sous-endocardique à l’ECG permet d’écarter avec une grande probabilité

l’hypothèse de Tako-Tsubo. En analyse multivariée, la présence d’un sous-décalage

constitue un fort argument en faveur d’une coronaropathie et en défaveur d’un Tako-

Tsubo.

La fraction d’éjection est plus abaissée dans le Tako-Tsubo que chez le coronarien tout

venant (37,3% contre 42,2 ; p=0,019) reflétant bien ainsi la sidération myocardique initiale

par l’inondation en catécholamines. Ceci pourrait expliquer l’élévation plus importante du

BNP dans le Tako-Tsubo : 968 contre 642 pmol/L (p=0,016), ainsi que l’altération plus

marquée de l’hémodynamique constatée à son entrée : pression artérielle plus basse et

fréquence cardiaque plus élevée que chez le coronarien.

Il semble exister un syndrome inflammatoire plus marqué dans le Tako-Tsubo par rapport à

la coronaropathie : la température et la CRP sont légèrement plus augmentées dans le

Tako-Tsubo que chez le coronarien ; ceci peut-être parce que le Tako-Tsubo est souvent la

~ 82 ~

conséquence d’un stress physique associé à un syndrome inflammatoire (sepsis, chirurgie,

syndrome de détresse respiratoire aiguë, fracture …). L’hyperadrénergie à la base de la

physiopathologie du Tako-Tsubo peut également expliquer cela.

Le pic de troponine moyen est nettement inférieur dans le Tako-Tsubo que chez le

coronarien. Parallèlement, la dysfonction ventriculaire gauche très altérée est

disproportionnée par rapport à cette élévation aussi faible de la troponine. A l’inverse, chez

le coronarien, l’importance de la dysfonction ventriculaire gauche est directement corrélée

au taux de troponine.

De manière générale, le BNP est corrélé à l’importance de la dysfonction ventriculaire

gauche [72]. En proposant de calculer le rapport BNP/troponine, la disproportion FEVG

altérée-faible élévation de la troponine pourrait ainsi être évaluée sur le simple bilan

biologique. Dans notre série, ce rapport que nous décrivons pour la première fois est

effectivement nettement plus élevé dans le Tako-Tsubo que chez le coronarien tout venant

(2712 contre 573 ; p=0,001). Ce paramètre qui ne nécessite pas d’imagerie ou de

compétences cardiologiques particulières pourrait être très utile dans la pratique.

L’hyperleucocytose du Tako-Tsubo est plus importante dans le SCA ST-, mais équivalente

au SCA ST+ où l’on connait leur valeur pronostique. En revanche, le taux de polynucléaires

neutrophiles est plus élevé que chez l’ensemble des coronariens. Il s’agit là peut-être aussi

d’une conséquence de l’hyperadrénergie, les catécholamines étant à l’origine d’une

démargination des polynucléaires neutrophiles.

La glycémie plus élevée à jeûn dans le Tako-Tsubo par rapport au SCA ST- peut également

être un stigmate de cette décharge catécholergique. Ces différences ne sont pas

retrouvées avec le SCA ST+, la décharge de catécholamines y étant sans doute plus

marquée que dans le SCA ST-.

Dans notre série, l’incidence de gradient intra-ventriculaire gauche (2,2%) et de thrombus

apical (2,2%) n’est pas la même que celle retrouvée dans la littérature (25% pour le

gradient intra-ventriculaire gauche et 5% pour les thrombis intra-cardiaques).

La coronarographie est le plus souvent normale dans le Tako-Tsubo. 23,91% de nos

malades présentaient des lésions non significatives et une seule malade (2,17%) avait une

~ 83 ~

coronaropathie avérée. Cette dernière a tout de même était considérée comme un Tako-

Tsubo car il s’agissait d’une thrombose coronaire droite chronique (collatéralisée) qui ne

pouvait expliquer les modifications ECG antérieures. De plus, l’IRM était strictement

normale sans signe d’ischémie récente et la dysfonction ventriculaire gauche a

complètement régressé malgré la non revascularisation de cette lésion.

Dans notre série, près de 90% des patients présentaient une forme apicale et seulement

10% une forme médioventriculaire, alors que dans la plupart des séries cette dernière

forme concerne environ 40% des malades. Il est possible que non suffisamment sensibilisé

à l’existence de cette forme, nous ayons pu la sous-diagnostiquer.

L’IRM myocardique lorsque réalisée en phase aiguë (11 patients sur 46) était normale chez

9 malades, éliminant les diagnostics différentiels de myocardite ou d’infarctus du

myocarde. 2 IRM sur 11 retrouvaient des anomalies à type de réhaussement dans la région

hypokinétique et ne permettaient donc pas de conclure définitivement à l’origine de la

dysfonction ventriculaire gauche. Ces anomalies ont déjà été décrites dans la littérature

dans le Tako-Tsubo.

La survenue de complications dans le Tako-Tsubo dans notre série était la même par

rapport aux coronariens, qu’il s’agisse d’un SCA ST+ ou d’un SCA ST-. La seule différence

significative concerne la survenue d’arythmie ventriculaire plus fréquente chez le

coronarien mais qui ne semble pas modifier le pronostic. Il n’y a pas de différence

significative de décès à la phase aiguë, ni à 2 mois. Le pronostic du Tako-Tsubo est proche

de celui du coronarien avec un décès à la phase aiguë sur une défaillance multiviscérale et

2 décès à moyen terme du fait de comorbidités associées. Ceci confirme les données de la

littérature et implique la nécessité de monitorer le patient aussi strictement voire plus

longtemps qu’un SCA à la phase aiguë.

Tous ces résultats vont nous permettre dans un troisième travail en cours d’essayer de

mettre au point un score de probabilité diagnostique, qui devant un tableau de dyspnée ou

de douleur thoracique pourrait nous permettre d’apprécier la probabilité d’un Tako-Tsubo.

~ 84 ~

B) Etude prospective

La copeptine a été étudiée du fait de travaux récents qui montrent son implication dans

des situations de stress physique.

L’interprétation des mouvements de la copeptine dans la population de Tako Tsubo versus

les témoins n’est pas aisée.

Nous nous attendions à une augmentation de cette hormone, après l’échocardiographie de

stress, plus importante que dans une population témoin.

La possibilité d’une erreur dans les dosages de copeptine est très faible. En effet, tous les

dosages ont été faits dans le même temps sur le même prélèvement veineux alors que les

diminutions de la copeptine comme des autres hormones ne surviennent que chez les

Tako-Tsubo.

La baisse de la copeptine survient chez 7 patients sur 9, soit 78% des Tako-Tsubo, avec une

diminution moyenne de 13,5%. Ceci conforte la véracité de ces dosages.

Nous pouvons nous risquer à quelques hypothèses pour expliquer ces résultats.

Nous avons pu « rater » le pic de relarguage de copeptine qui pourrait avoir été plus

précoce que prévu. Il est possible que le temps H2 survienne alors à un « nadir » de la

cinétique de copeptine, la demi-vie de la copeptine n’étant pas connue dans la littérature.

Une autre hypothèse serait aussi que la simple mise en place d’une perfusion et l’angoisse

de l’examen chez les cas aient induit le relarguage de la copeptine immédiatement

disponible, stockée dans des granules de l’hypophyse. Les taux initialement plus haut de

nos Tako-Tsubo vont dans ce sens, en particulier pour ces 2 patients qui ont une valeur

initiale à près de 50 pmol/L. Le délai de resynthèse et de recirculation pourrait être plus

long que le délai de 2 heures étudié.

La baisse de l’ensemble des autres hormones de stress est également surprenante. Elle

pourrait aussi être interprétée comme l’effet d’un rétrocontrôle négatif. En effet, durant

l’échocardiographie – dobutamine, des catécholamines sont injectées. L’organisme

~ 85 ~

réagirait alors devant cet apport massif en hormones de stress en diminuant la sécrétion

de l’ensemble des hormones.

Une dernière hypothèse possible serait que la position des patients après

échocardiographie ait pu influencer les taux des différentes hormones de stress. En effet, le

dosage après échocardiographie est réalisé en position couchée dans le groupe Tako-Tsubo

(protocole réalisé en unité de soins intensifs cardiologiques) alors qu’il est fait en position

assise dans le groupe témoins (patients de consultation). Le décubitus avec les jambes

relevées correspond à un remplissage vasculaire d’environ 400 mL. Or, la copeptine

diminue en cas de supplémentation hydrique.

Quoi qu’il en soit, si nous ne pouvons donner une explication définitive de ces résultats,

l’harmonie de la baisse nous force à penser qu’il se passe quelque chose d’homogène et de

« cohérent ».

Par ailleurs, les taux de copeptine de base semblent plus élevés dans le Tako-Tsubo que

chez les témoins. Ceci pourrait confirmer l’existence d’un niveau de stress « basal » plus

important chez des patients ayant présenté un Tako-Tsubo.

La réalisation de l’échocardiographie en unités soins intensifs cardiologiques pour les Tako-

Tsubo pourrait également être un facteur « stressant » par rapport à la réalisation en

consultations pour les témoins, et expliquer ces différences de copeptine avant

l’échocardiographie.

~ 86 ~

VIII. Conclusion

~ 87 ~

VIII. Conclusion

Notre étude rétrospective qui collige 46 patients ayant présenté un syndrome de Tako-

Tsubo permet de confirmer de nombreuses données sur les caractéristiques cliniques et

paracliniques de la littérature qu’il s’agisse du terrain, de l’épidémiologie, de l’ECG, de la

biologie ... Elle semble donc bien représentative de la population de Tako-Tsubo. Elle

apporte en outre de nouveaux éléments :

- Le patient atteint par un Tako-Tsubo n’a en général pas d’antécédent coronarien

- Les constantes de base du Tako-Tsubo sont plus altérées que celles du coronarien

- Le Tako-Tsubo n’induit pas de sous-décalage du segment ST

- L’inflammation, l’élévation des polynucléaires neutrophiles et l’hyperglycémie sont

importantes dans le Tako-Tsubo

- Le rapport BNP/troponine, que nous proposons pour la première fois et qui est d’obtention

facile, permet d’apprécier la disproportion entre la dysfonction ventriculaire gauche sévère

et l’élévation peu marquée de la troponine. Il pourrait constituer un paramètre utile pour

aider à la distinction entre la coronaropathie et le Tako-Tsubo, principal enjeu en routine

avant la mise en route de traitements potentiellement délétères.

L’analyse de la copeptine, nouvelle hormone de stress, après échocardiographie -

dobutamine donne des informations inattendues et pour l’instant peu évidentes à

expliquer. Il semble toutefois qu’un phénomène homogène se déroule après l’injection de

catécholamines chez un patient ayant présenté un Tako-Tsubo, différent de ce qui se passe

chez des personnes témoins.

Les taux de copeptine, sur notre échantillon, paraissent plus élevés dans le groupe Tako-

Tsubo que dans la population témoin laissant penser qu’il existe à l’état basal chez ces

malades un niveau de stress plus important.

Le comportement de la copeptine qui va dans le même sens que celui des autres hormones

de stress confirme son implication dans le stress mais mériterait des études ultérieures.

~ 88 ~

IX. Annexes

~ 89 ~

IX. Annexes

A) La cardiopathie ischémique [103-104]

La cardiopathie ischémique est elle bien connue et largement étudiée. Elle correspond à la

formation de plaques d’athérome au niveau de la paroi artérielle des coronaires. Ces

plaques sont responsables d’une ischémie myocardique au niveau du territoire irrigué par

l’artère coronaire touchée par l’athérome. En cas de rupture de cette plaque, la formation

du clou plaquettaire puis du caillot de fibrine peut aboutir à une occlusion complète de la

coronaire. On parle alors de syndrome coronarien aigu avec sus-décalage persistant du

segment ST (SCA ST+). Lorsque le caillot sanguin n’occlut pas complètement la lumière

coronaire, on parle de SCA sans sus-décalage permanent du segment ST (SCA ST-).

La cardiopathie ischémique constitue la 3ème cause de mortalité en France avec près de

13% de décès en 2009, après les décès par cancers et les accidents. Environ 100 000

patients par an en France présentent un infarctus du myocarde (Haute Autorité de Santé,

2009). Les plus touchés sont ceux porteurs de facteurs de risque cardio-vasculaire : âge >

45 ans chez l’homme, âge > 55 ans chez la femme, tabagisme, diabète, hypertension

artérielle, dyslipidémie, antécédent d’accident coronarien chez les apparentés du 1er degré

(> 55 ans pour un homme, > 65 ans pour une femme). L’incidence des SCA est plus

importante le matin du fait de la stimulation β-adrénergique, de l’hypercoagulabilité et de

l’hyperagrégabilité plaquettaire [105-106].

Un facteur déclenchant est rarement retrouvé, mais tout événement physique ou

psychique associé à une augmentation de l’activité sympathique et de la vasoconstriction

peut entraîner la rupture de plaque et la thrombose coronaire. Peter Stone a décrit

l’impact de la pollution et du trafic routier sur l’incidence de la coronaropathie [107]. La

pollution aérienne aurait un effet pro-inflammatoire et pro-thrombotique [108]. Le trafic

routier agirait indirectement en fait par l’exposition à la pollution aérienne.

La présentation clinique du SCA est dominée par la survenue d’une douleur angineuse,

mais la maladie peut aussi se manifester par une dyspnée sur insuffisance cardiaque, ou

des malaises sur arythmies ventriculaires ou supra-ventriculaires.

~ 90 ~

L’électrocardiogramme montre des troubles de la repolarisation systématisés signes

d’ischémie dans le territoire du myocarde vascularisé par l’artère touchée par l’athérome :

ondes T inversées, ondes T amples symétriques, sus-décalage ou sous-décalage du

segment ST.

L’échocardiographie transthoracique montre également des troubles cinétiques

systématisés dans le territoire myocardique atteint. Elle permet aussi d’identifier les

complications précoces et tardives : dysfonction ventriculaire gauche, insuffisance mitrale

par dysfonction ou rupture de pilier, anévrisme ventriculaire gauche avec risque de

formation de thrombus intra-cardiaque, communication interventriculaire, atteinte du

ventricule droit (dysfonction ventriculaire droite, HTAP), péricardite.

La coronarographie permet d’identifier la lésion coronaire responsable de l’ischémie

myocardique, et, dans le même temps, de la traiter par angioplastie et mise en place de

stent.

Le bilan biologique permet d’affirmer la nécrose myocardique par le dosage de la

troponine et des CK-MB, dont l’importance est proportionnelle à celle de la nécrose. Le

BNP s’élève en cas d’insuffisance cardiaque gauche ou droite compliquant l’infarctus du

myocarde. Il constitue un bon marqueur pronostique [109].

L’IRM myocardique dans la cardiopathie ischémique permet d’objectiver l’ischémie

myocardique d’abord sous-endocardique puis sous-épicardique et transmurale [110] en

visualisant un hypersignal T2 au niveau de la zone infarcie et une prise de contraste de

gadolinium.

Le traitement de la cardiopathie ischémique est bien codifiée et a permis en 10 ans une

diminution de moitié de la mortalité. La reperfusion précoce par angioplastie percutanée ou

par thrombolyse a grandement participé à cette amélioration, mais aussi les traitements

médicamenteux : antiagrégants plaquettaires, anticoagulants, béta-bloquants, statine,

inhibiteurs de l’enzyme de conversion, éplérénone …

~ 91 ~

B) L’échocardiographie de stress

1. Principes et objectifs

Il s’agit d’une technique développée depuis la moitié des années 1980 [111] qui combine

l’échocardiographie transthoracique à un stress soit pharmacologique (injection de

dobutamine ou de dipyridamole) soit physique (table d’échocardiographie de stress munie

d’un système de pédalage tout en permettant la position de décubitus latéral gauche pour

l’échocardiographie).

Elle a pour principal objectif la détection d’une ischémie myocardique par l’induction d’une

détérioration transitoire de la cinétique segmentaire d’une région fonctionnelle durant le

stress.

Elle a la même valeur diagnostique et pronostique que la scintigraphie myocardique, mais a

l’avantage d’être moins coûteuse et sans conséquences sur l’environnement si bien qu’elle

constitue aujourd’hui la meilleure stratégie de recherche d’ischémie myocardique chez le

coronarien en terme de balances bénéfices/risques.

Le stress le plus utilisé aux Etats-Unis est l’exercice physique. L’injection de dobutamine est

la meilleure méthode pour la recherche de viabilité (viabilité : amélioration de la cinétique

segmentaire d’une région après injection alors qu’il existe au repos des anomalies

cinétiques de cette région) et le dipyridamole est le produit le plus sûr mais aussi le moins

efficace. La dobutamine agit sur les récepteurs noradrénergiques tandis que le

dipyridamole agit sur les récepteurs à l’adénosine. L’exercice physique et la dobutamine

agissent en augmentant les besoins tissulaires en oxygène tandis que l’adénosine agit en

diminuant le flux coronaire sous-endocardique par une vasodilatation artériolaire

inappropriée.

Quatre réponses au stress sont possibles :

- Normal : contractilité normale au repos et durant le stress

- Ischémie : contractilité normale au repos puis anormale durant le stress

- Viabilité : contractilité anormale au repos puis normale ou bi-phasique durant le stress

~ 92 ~

- Nécrose : contractilité anormale au repos et durant le stress

2. Modalités de réalisation

L’échocardiographie – dobutamine est réalisée selon un protocole bien standardisé

(recommandations de l’European Society of Cardiology de 2008) [98] avec injection

continue de dobutamine débutée à une vitesse de 5 µg/kg/minute, puis augmentée toutes

les 3 minutes à 10, 20, 30 et enfin 40 µg/kg/minute. Si la fréquence maximale (220 – âge)

n’est toujours pas atteinte à 40 µg/kg/minute, 1 injection supplémentaire de 0,25 mg

d’atropine est réalisée et peut être répétée 3 fois jusqu’à atteindre au maximum 1 mg. La

pression artérielle est mesurée au repos puis à chacun de ces paliers.

Un ECG 12-dérivations est réalisé au repos, les dérivations frontales placées de manière

habituelle mais les dérivations précordiales déplacées un peu vers le haut ou vers le bas de

manière à libérer les fenêtres acoustiques et ainsi ne pas interférer avec

l’échocardiographie transthoracique. L’ECG est ensuite répété toutes les minutes durant

l’examen. 3 dérivations sont enregistrées en continu sur moniteur afin de surveiller la

survenue d’éventuelles arythmies et de modifications du segment ST. Un défibrillateur est

situé à proximité en cas de nécessité.

L’échocardiographie transthoracique est réalisée dans 4 incidences : parasternal grand axe,

parasternal petit axe, apical 4 cavités, apical 2 cavités. Une boucle vidéo est capturée dans

chacune de ces incidences puis les 4 boucles sont analysées comparativement sur le même

écran. L’échocardiographie est réalisée en continu et des boucles sont capturées

régulièrement, l’objectif étant de détecter soit un trouble cinétique si la cinétique initiale

est normale, soit une amélioration si la cinétique initiale était altérée. L’échocardiographie

est poursuivie au cours de la récupération durant laquelle des troubles cinétiques

transitoires peuvent être détectés. Il est important de conserver les même fenêtres

acoustiques pour obtenir des boucles vidéos les plus comparables possibles. L’analyse des

troubles cinétiques est basée sur le modèle à 17 segments du ventricule gauche.

L’utilisation de produit de contraste ou d’imagerie harmonique doit être utilisée pour

mieux visualiser la bordure endocardique en cas de mauvaise échogénicité, principal écueil

de l’échocardiographie de stress.

~ 93 ~

L’examen est arrêté lorsque l’un de ces objectifs est atteint : atteinte de la dose

pharmacologique maximale ou de la fréquence cardiaque maximale théorique (220 – âge

du patient) ; troubles cinétiques d’au moins 2 segments contigus ; douleur thoracique

sévère ou modifications électriques évidentes (sous-décalage du segment ST de plus de 2

mV).

L’examen est également arrêté en cas de signes de mauvaise tolérance : symptômes non

tolérés par le patient (palpitations, angoisse, ou agitation empêchant le bon déroulement

de l’examen) ; hypertension artérielle définie par une pression artérielle systolique > 220

mmHg ou une pression artérielle diastolique > 120 mmHg ; hypotension artérielle

symptômatique avec baisse de 40 mmHg de la pression artérielle ; tachycardies

supraventriculaire, ventriculaire ou extrasystoles ventriculaires fréquentes.

L’examen est réalisé par le médecin, en présence d’une infirmière diplômée d’état qui

l’assiste dans la réalisation des différentes étapes.

C) Consentement à la réalisation de l’échocardiographie de stress

Le consentement est daté et signé par le patient et le médecin, après information libre,

claire et appropriée fournie au patient. Le consentement est réalisé en double exemplaire

dont un est donné au patient. Il comporte 2 pages :

~ 94 ~

1ère page du consentement

~ 95 ~

2ème page du consentement

~ 96 ~

D) Consentement éclairé au dosage de la copeptine

Le consentement est daté, signé par le patient et le médecin, après information libre, claire

et appropriée fournie au patient. Le consentement est réalisé en double exemplaire dont

un est remis au patient. Il comporte 1 page :

CENTRE HOSPITALIER REGIONAL ET UNIVERSITAIRE DE NICE

Service de Cardiologie - Pr. E. FERRARI

Hôpital Pasteur

30 voie Romaine

06002 NICE CEDEX

Tél. 04 920 37867 Fax. 04 920 37879

CONSENTEMENT DE PRELEVEMENT DANS UN BUT D’ETUDE BIOLOGIQUE

Je soussigné(e)….………………………………………………………………………………..

Autorise le Docteur …………………………………à faire exécuter à partir du prélèvement réalisé ce jour / le…………………………………….*,

Sur ma personne ou celle de mon enfant*, ……………………………………………………..

les analyses biologiques qui peuvent aider au diagnostic, à la surveillance, la prévention ou la connaissance de la maladie qui motive la

présente consultation.

Le Docteur……………………………………….m’a informé(e) de la nature de ces analyses, notamment le fait qu’elles peuvent ne pas aboutir

rapidement et nécessiter des analyses complémentaires, voire la pratique d’un autre prélèvement, qu’elles peuvent ainsi s’étendre sur

des délais relativement longs et que le prélèvement, ou les produits de celui-ci, seront conservés tout le temps nécessaire.

Le Docteur………………………………………… m’a informé(e) de la portée de ces analyses, notamment en ce qui concerne les caractéristiques

de la maladie recherchée, des moyens de la détecter et des possibilités de traitement.

J’autorise le recueil, la saisie et le traitement des données contenues dans mon dossier médical en toute confidentialité. J’ai été

informé(e) que, conformément aux dispositions de la loi n°78-17 du 6 janvier 1978 relative à l’informatique, aux fichiers et aux libertés,

je dispose d’un droit d’accès et de rectification par l’intermédiaire du médecin que je désignerai à cet effet.

Je demande/refuse* que les résultats des analyses menées me soient communiqués et expliqués par le

Docteur………………………………………qui les a prescrites. Je pourrai à tout moment réviser ma position à cet égard et, si je le désire,

demander que le prélèvement qui m’a été fait ou les produits de celui-ci me soient restitués.

Fait à ……………………………..., le ……………..………………, en double exemplaire dont un remis à l’intéressé(e).

Signature de l’intéressé(e)

Signature et nom du praticien

*Rayer les mentions inutiles

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X. Bibliographie

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~ 104 ~

Résumé - Etude rétrospective

Introduction

Le syndrome de Tako-Tsubo est une nouvelle cause de dysfonction ventriculaire gauche, en général

consécutive à un stress physique ou psychique. Le but de notre étude est de déterminer les paramètres

cliniques et paracliniques qui caractérisent cette pathologie.

Méthodologie

Nous avons étudiés rétrospectivement une série de 46 Tako-Tsubo diagnostiqués sur plusieurs centres de la

Côte d’Azur comparativement à 25 SCA ST- et 39 SCA ST+ antérieurs appariés sur l’âge, le sexe et

diagnostiqués sur la même période. Les données cliniques, électrocardiographiques, biologiques,

échocardiographiques, angiographiques, biologiques ainsi que le suivi et l’évolution des patients ont été

détaillées.

Résultats

L’âge moyen des Tako-Tsubo de notre série est de 70 ans, touchant préférentiellement des femmes (9

femmes pour 1,34 hommes). C’est une maladie estivale (41,3% des cas). Les Tako-Tsubo n’ont en général pas

d’antécédent de coronaropathie (1 seul malade sur les 46), mais présentent beaucoup plus de comorbidités

psychiatriques (54,3% vs 24,9% ; p<0,001) et de cancers (23,9% vs 7,8% ; p=0,018) que les coronariens. La

présentation clinique est variée avec dans notre série presqu’autant de douleur thoracique (43,5%) que de

dyspnée (41,3%) ou de malaise (28,3%). Le Tako-Tsubo est le plus souvent au second plan d’un événement

grave (maladie ou accident) pour lequel le patient est initialement hospitalisé (69,6% des cas).

L’électrocardiogramme montre des ondes T négatives non systématisées, un sus-décalage du segment ST peu

ample, un allongement du QT, parfois des ondes q et presque jamais de sous-décalage du segment ST. Il se

normalise lors du suivi à l’inverse du coronarien (2,2% vs 85,3% ; p<0,001). La troponine ne s’élève que

modérément (en moyenne 1,92 ng/mL) par rapport à l’altération importante de la fraction d’éjection, plus

basse que chez le coronarien (37,28% vs 42,22% ; p=0,019). Le rapport BNP/troponine nettement plus

important que chez le coronarien (2712 vs 573 ; p<0,001) est un bon reflet de cette disproportion. Une valeur

de ce rapport inférieure à 159 prédit avec une valeur prédictive négative de 93,4% (intervalle de confiance :

87% - 95%) l’absence de Tako-Tsubo. L’inflammation est plus marquée dans le Tako-Tsubo avec une

température (37,2 vs 36,85 °C ; p=0,008), une CRP (40 vs 13,2 mg/L ; p=0,03) et des polynucléaires

neutrophiles plus augmentés (9107 vs 7307 par mL ; p=0,013). La glycémie à jeûn est plus élevée que dans le

SCA ST- (1,28 vs 1,1 g/L ; p=0,038). La coronarographie et l’IRM sont le plus souvent normales. Les

complications à la phase aiguë sont aussi fréquentes que chez le coronarien et le pronostic au long cours

semble être le même.

Conclusion

Notre série confirme de nombreuses données bien connues de la littérature dans le syndrome de Tako-Tsubo

et permet de mettre en avant de nouveaux éléments : le Tako-Tsubo n’a en général pas d’antécédent de

coronaropathie, le sous-décalage du segment ST est le plus souvent absent ; l’élévation de la glycémie, des

polynucléaires neutrophiles et de la température, pour la 1ère

fois décrits, sont des indices en plus en faveur

de l’hypothèse catécholergique ; le rapport BNP/troponine jamais utilisé jusqu’alors est un nouveau

paramètre sans doute utile dans l’identification du syndrome.

~ 105 ~

Résumé - Etude prospective

Introduction

La copeptine est une nouvelle hormone de stress de plus en plus utilisée dans de nombreuses pathologies.

Pourtant, elle n’a jamais étudiée dans le syndrome de Tako-Tsubo où le stress joue un rôle central dans la

physiopathologie.

Méthodologie

Nous avons étudié de manière prospective la cinétique de la copeptine chez 9 Tako-Tsubo comparés à 8

témoins appariés sur l’âge et le sexe, après la réalisation d’une échocardiographie - dobutamine. Les taux des

principales autres hormones de stress (adrénaline, noradrénaline, dopamine, insuline, cortisol) ont

également été étudiés.

Résultats

Les taux de copeptine à l’état de base avant échocardiographie semblent plus élevés dans le groupe Tako-

Tsubo que chez les témoins (10,3 vs 7,5 pmol/L) mais sans pouvoir l’affirmer avec cet échantillon de

population (p=0,26). Les taux de copeptine ont une tendance à la baisse dans le groupe Tako-Tsubo (10,3 à

8,9 pmol/L ; p=0,06) après l’échocardiographie, ainsi que les taux de cortisol (105 à 81 µg/L ; p=0,08). Cette

baisse est même significative concernant les taux d’insuline (18 à 7 mUI/L ; p=0,01) et de noradrénaline (3 à 2

nmol/L ; p=0,02). Chez les témoins, il n’y a pas de modifications des différentes hormones après

échocardiographie de stress.

Conclusion

La copeptine semble confirmer l’existence à l’état de base d’un niveau de stress plus important dans le Tako-

Tsubo par rapport à une population témoin. De manière surprenante, la copeptine et les autres hormones de

stress baissent chez les patients ayant présenté un Tako-Tsubo après échocardiographie – dobutamine.

Plusieurs hypothèses peuvent être avancées mais sans donner de solution claire définitive. Le comportement

de la copeptine qui suit les même variations que les autres hormones de stress confirment son implication

dans le stress.

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Serment d’Hippocrate

« En présence des maîtres de cette faculté, de mes chers condisciples et selon

la tradition d’Hippocrate, je promets et je jure d’être fidèle aux lois de

l’honneur et de la probité dans l’exercice de la médecine.

Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent, et n’exigerai jamais un salaire au-

dessus de mon travail.

Je ne permettrai pas que des considérations de religion, de nation, de race

viennent s’interposer entre mon devoir et mon patient.

Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux n’y verront pas ce qui s’y passe,

ma langue taira les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à

corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.

Respectueux et reconnaissant envers mes maîtres, je rendrai à leurs enfants

l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.

Que mes hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.

Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes confrères si j’y manque. »