Université d’Oran Es-Sénia

Université d’Oran Es-Sénia

Faculté des Sciences

Département de Chimie

MEMOIRE

Présenté par

Amina CHENNI

Pour obtenir le diplôme de

Magister

Spécialité : CChhiimmiiee MMoollééccuullaaiirree :: AAnnaallyyssee,, MMooddéélliissaattiioonn,, SSyynntthhèèssee

Soutenu le 2009 devant la commission d’examen :

Soutenu le 2009 devant la commission d’examen :

Mr. S. HACINI

Pr. Université d’Oran Es-Sénia Président

Mr. S. OULDKADA

Pr. Université d’Oran Es-Sénia Examinateur

Melle

F. BENACHENHOU

M.C. Université d’Oran Es-Sénia Examinateur

Mme

D. El ABED

Pr. Université d’Oran Es-Sénia Rapporteur

Mr. M. HAMADOUCHE

Dr. Université d’Oran Es-Sénia Co-Rapporteur

ADDITION D’AZIDES ORGANIQUES VARIES

À DES 1-MORPHOLINOCYCLOALCENES

ET À DES -ENAMINOESTERS

Je dédie très sincèrement ce manuscrit de thèse à ma mère,

qui m’a toujours aidée, soutenue et encouragée tout au long de mes études.

Je ne te remercierai jamais assez …

A mon père

A mes frères et sœurs

A toute ma famille

A mes amis(es)

A tous ceux qui me sont chers

Avant- propos

Le travail présenté dans ce mémoire a été réalisé, au Laboratoire de Chimie Fine

du Département de Chimie, de la Faculté des Sciences de L’Université d’Oran Es-

sénia, sous la direction conjointe de Mme D. El Abed et Mr M. Hamadouche.

Je tiens à exprimer ma profonde reconnaissance à Mme El Abed pour m’avoir

initiée à la recherche, pour les conseils judicieux qu’elle m’a prodigués tout au long

de ce travail et de toute la sollicitude dont elle a fait preuve à mon égard.

Je suis particulièrement reconnaissante à Mr M. Hamadouche, Docteur à

l’Université d’Oran Es-Sénia, pour son aide efficace, ses précieux conseils et ses

qualités humaines.

Je tiens également à adresser mes remerciements à Monsieur S. Hacini, Professeur

à l’Université d’Oran Es-Sénia, pour l’honneur qu’il me fait en acceptant de présider

la commission d’examen.

J’exprime toute ma gratitude à Monsieur S. Ouldkada, Professeur à l’Université

d’Oran Es-Sénia et à Mademoiselle F. Benachenhou, Maître de conférences à

l’Université d’Oran Es-Sénia, pour avoir bien voulu juger ce travail.

Je ne saurais oublier de remercier Melle H. Habib-Zahmani, Maître de conférences

à l’Université d’Oran Es-Sénia et Mme M. Belkheira, Chargée de cours auprès de

l’Université de Bechar pour les spectres qu’elles m’ont réalisés.

Enfin, j’associe à ces remerciements mes enseignants et tous mes collègues.

Abréviations usuelles

ADPP Azoture de diphényle phosphoryle

APTS Acide para toluène sulfonique

aq. aqueux

Boc Tert-butoxycarbonyl

BV Basse vacante

Cat. Catalyseur

°C degré Celsius

DEAD Diéthylazodicarboxylate

Deoxo-Fluor bis (2-méthoxyéthyl) amino sulfur trifluoride

DIB Diacétoxyiodo benzène

DIPEA N,N-diisopropylethylamine

DMAP 4-diméthyl amino pyridine

DMF Diméthylformamide

DMP Dess-Martin periodinane

DMSO Diméthylsulfoxyde

E Électrophile

Eq. Équivalent

ET État de transition

Fmoc (fluoren-9 yl méthoxy) carbonyle

g gramme

HO Haute occupée

Hz Hertz

h heure

Δ chauffage

Liq. Liquide

Mes mesityl

mg milligramme

mL millilitre

min minute

mmHg millimètre de mercure

mmol millimole

NCA Nicotinoylazide

NCS Nicotine sulfate

Nu Nucléophile

Pf. Point de fusion

ppm partie par million

PPTS Paratoluène sulfonate de pyridinium

py. pyridine

Rdt Rendement

Rf Rapport frontal

T.A Température ambiante

Téb Température d’ébullition

THF Tétrahydrofurane

t-Bu tertiobutyle

Tf2O l’anhydride du trifluorométhane sulfonique

Ts Tosyle

fréquence en cm-1

V Volume

σ Sigma

Tables des Matières

INTRODUCTION GENERALE…………………………………………………...2

Chapitre 1 : Modes d’obtention des azides

Ι. INTRODUCTION………………………………………………………………..5

II. MODE DE

PREPARATION……………………………………………………Erreur ! Signet

non défini.

II.1. Les aryl

azides……………………………………………………….Erreur ! Signet

non défini.

II.1.1. Par substitution aromatique

nucléophile…………………..Erreur ! Signet non défini.

II.1.2. Par diazotation…………………………………………….....7

II.1.3. Par transfert

diazo……………………………………………Erreur ! Signet non

défini.

II.1.4. Par

dégradation………………………………………………Erreur !

Signet non défini.

II.2. Les

alkylazides………………………………………………………Erreur !

Signet non défini.

II.2.1. Par substitution nucléophile………………………………..11

II.2.2. Par

addition……………………………………………….....Erreur !

Signet non défini.

II. 2.3. Par transfert

diazo………………………………………….Erreur ! Signet non

défini.

II.3. Les

acylazides………………………………………………………Erreur !

Signet non défini.



Chapitre 2 : Préparation d’azides et d’amino-oléfines

Ι. INTRODUCTION……………………………………………………………...23

II. PREPARATION D’AZIDES………………………………………………….23

II.1. Obtention des

arylazides…………………………………………..Erreur ! Signet non

défini.

II. 2. Obtention du benzylazide…………………………………………24

II.3. Obtention du silylazide……………………………………….........24

II.4. Obtention des acylazides………………………………………….24

II.4. 1. À partir d’aldéhydes………………………………….......24

II.4. 2. À partir de chlorure

d’acides………………………………Erreur ! Signet non défini.

II.4. 3. À partir

d’acide……………………………………………..Erreur ! Signet non

défini.

II.5. Identification structurale des azides………………………………27

II. 3.1. Par substitution nucléophile……………………………….15

II. 3.2. Par réaction de

diazotation………………………………..Erreur ! Signet non défini.

II. 3.3. Par réaction

d’oxydation…………………………………...Erreur ! Signet non

défini.

II.4. Autres

azides……………………………………………………......Erreur !

Signet non défini.

III. CONCLUSION………………………………………………………………..21


III. PREPARATION D’AMINO-OLEFINES…………………………………….35

III.1. Aperçu bibliographique sur les modes d’accès aux

énamines..Erreur ! Signet non défini.

III.1.1. Par réaction de

condensation…………………………....Erreur ! Signet non défini.

III. 1.2. Par réaction de Substitution……………………………...36

III.1.3. Par réaction

d’addition……………………………………..Erreur ! Signet non

défini.

III.2. Synthèse des énamines cycliques et

acycliques……………….Erreur ! Signet non défini.

III.2.1. Synthèse des ènamines cycliques……………………….39

III.2.2. Synthèse des ènamines acycliques……………………...40

III.2.3. Identification structurale des énamines……………........41

IV.

CONCLUSION…………………………………………………………….....Erreur !

Signet non défini.7

Chapitre 3 : Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines

I.

INTRODUCTION………………………………………………………………Erreur !

Signet non défini.

II. REACTION DE CYCLOADDITION DIPOLAIRE-

1,3………………………Erreur ! Signet non défini.

III. RESULTATS ET DISCUSSION……………………………………………..53

III.1. Addition d’azides organiques aux ènamines cycliques

5……..Erreur ! Signet non défini.

III. 1. 1. Identification structurale des triazoles 7a-e…………....Erreur !

Signet non défini.

III. 1. 2. Identification structurale des triazolines 7f-7i……….....Erreur !


Signet non défini.

III. 2. Addition d’azides organiques aux ènamines acycliques 6…...59

III. 2. 1. Identification structurale des composés 8……………..Erreur !

Signet non défini.

III. 2. 2. Identification structurale du composé 9………………...62

IV. INTERPRETATION THEORIQUE DES RESULTATS…………………….64

V. CONCLUSION………………………………………………………………...83

Partie Expérimentale

I. GENERALITES…………………………………………………………...........88

II. PREPARATION DES AZIDES……………………………………………….90

II. 1. Préparation des

arylazides………………………………………..Erreur ! Signet non défini.

II. 2. Préparation du benzylazide……………………………………….94

II. 3. Préparation du silylazide…………………………………………..95

II. 4. Préparation des acylazides……………………………………….96

III. PREPARATION DES ENAMINES…………………………………………100

III.1. Enamines cycliques……………………………………………….100

III.2. Enamines acycliques…………………………………………......104

III.2.1.Préparation de l’énaminoester……………………………104

III.2.2.Préparation de l’énaminoamide…………………………..106

IV. PREPARATION DES

HETEROCYCLES………………………………….Erreur ! Signet non défini.

IV.1. Addition des énamines cycliques aux azides…………………108

IV.1. 1. Obtention de triazoles…………………………………...108

IV.1. 2. Obtention de triazolines…………………………………113

IV.2. Addition des énamines acycliques aux azides : obtention de

triazoles……………………………………………………………………….Erreur !


Signet non défini.

Bibliographie……………………………………………………………………126

Annexe…………………………………………………………………………...132

Introduction Générale

2

L’atome d’azote est l’un des principaux éléments retrouvés dans de nombreuses

substances naturelles et synthétiques qui représentent une source importante de molécules

de base pour l’industrie pharmaceutique en raison de leurs propriétés thérapeutiques

variées. Il se rattache à de multiples et divers groupements fonctionnels : amines, amides,

imines, amidines, énamines,…et azides.

En effet, les azides constituent des synthons utiles en synthèse organique. Ils forment

une classe de composés très recherchée pour la synthèse de divers composés azotés :

amines, amides, amidines, nitrènes, triazènes et d’une grande variété d’hétérocycles

azotés d’intérêt biologique (carbazoles, isoquinoléines, tétrazoles triazoles,…et

triazolines).

Ce sont des composés très importants par leurs applications d’une part dans l’industrie

et d’autre part en biologie. Leurs dérivés ont été utilisés dans la vulcanisation du

caoutchouc, la réticulation des polymères, les teintures, les médicaments, …les pesticides

et les herbicides1. De nombreux azides montrent des activités mutagéniques

2.

De même les ènamines, jouent un rôle important en synthèse organique. Ce sont de

remarquables intermédiaires réactionnels. Grâce à leurs sites de réactivité, elles subissent

un grand nombre de transformations conduisant à des composés doués d’activité

pharmaceutique très diversifiée (analgésique, cardiotonique, antibiotique,…)3.

Par ailleurs, les noyaux hétérocycliques se retrouvent incorporés dans de nombreuses

molécules naturelles. Ils ont un grand intérêt économique par leurs applications dans

divers domaines : médecine, biologie, agronomie…Ils possèdent de multiples et de

nombreuses activités biologiques4 : anti-fongiques, antibactériens,…et autres.

1 a) E.F.V.Scriven, Azides and nitrènes, Reactivity and Utility, Academic Press, New-York, 1984.

2 a) R. A. Nilan, E. G. Sideris, A. Kleinhofs, Mut. Res., 1973, 17, 142; b) C. Sander, F. J. Muehlbour, Enviromental

Exp. Bot. 1977, 17, 43; c) W. Owais, J. L. Rosichan, R. C. Roland, A. Kleinhofs, R. N. Nilan, Mut. Res., 1983, 118, 299. 3 M. Hamadouche, M. Belkheira et D. El Abed, Phys. Chem. News, 2007, 37, 83-106.

4 a) M. J. Genin, D. A. Allwin, D. J. Anderson, M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 953; b) V. S.

Pore, N. G. Aher, M. Kumar et P. K. Shukla, Tetrahedron, 2006, 62, 11178.

Introduction Générale

3

Dans le cadre de notre axe de recherche relatif à la synthèse de composés azotés

divers et compte tenu des travaux antérieurs de notre équipe de recherche5, nous nous

sommes intéressés à la préparation d’azides de structure variée et à leur comportement

vis-à-vis d’amino-oléfines à chaîne aliphatique et cyclique.

Notre objectif est de tester ces azides à des fins de synthèse et de préparer des

composés azotés et particulièrement des triazolines pouvant évoluer dans le milieu

réactionnel vers la formation de triazoles ou d’amidines par perte d’une molécule

d’amine ou d’azote.

Notre exposé est divisé en trois (03) chapitres.

Le premier chapitre regroupe les modes d’accès aux azides tout en révélant leur

diversité structurale.

Le chapitre suivant est consacré à la préparation de différents azides organiques et à

deux séries d’ènamines, les unes cycliques, les autres acycliques.

Dans le dernier chapitre sera reportée l’étude de la réactivité des azides organiques

variés sur les deux séries d’ènamines.

Les modes opératoires et les données spectroscopiques (IR, RMN du 1H et du

13C) des

produits synthétisés sont décrits dans la partie expérimentale.

Enfin, en annexe sont reproduits quelques spectres de RMN des molécules

synthétisées au cours de notre travail.

5 a) M. Hamadouche et D. El Abed, J. Soc. Chim. Tun., 1999, 4, N°5, 337 ; b) M. Hamadouche et D. El Abed,

J. Soc. Chim. Tun., 2004, 2, N°1, 6, 147; c) M. Hamadouche, M., Belkheira et D. El Abed, Annales de la

Faculté des Sciences et Sciences de l’Ingénieur, Univ. de Ouargla, 2006, 1, N°1, 20 ; d) M. Hamadouche,

Thèse de Doctorat, Université d’Oran Es-sénia, 2009.

Chapitre1 Modes d’obtention des azides

5

Ι. INTRODUCTION

Les azides organiques sont une classe de composés chimiques contenant trois

atomes d’azote. Ils sont considérés comme dérivant d’un sel inorganique tel que

l’azoture de sodium (NaN3) ou de l’acide hydrazoïque (HN3) dans lequel l'hydrogène

acide est remplacé par un groupe hydrocarboné de structure variée. Ce sont donc des

substances triazotées qui répondent à la formule générale suivante :

R-N3 Avec R = Aryle, Alkyle, …ou Acyle

La chimie des azides a été largement développée depuis la découverte du premier

azide le phénylazide par Griess en 18646. Leur préparation et leur utilisation comme

intermédiaires réactionnels en synthèse organique ont été décrites dans divers articles7,

livres1,8

et mises au point9.

Les azides présentent un intérêt considérable en chimie pharmaceutique et plus

particulièrement les azidonucléotides qui ont reçu une attention internationale pour le

traitement du SIDA (Syndrome Immunodéficience Acquise)10

.

II. MODE DE PREPARATION

En principe les azides organiques (RN3) peuvent être préparés par différentes

méthodes qui se caractérisent par des réactions d’insertion ou de réarrangement9b

.

6 a) P. Griess, Philos. Trans. R. Soc. London, 1864, 13, 377; b) Idem, Ann. Chem., 1865,135, 131; c) Idem,

Ann. Chem., 1866, 137, 39; d) Idem, Ber., 1869, 2, 370.

7a) J. H. Boyer, F.C.Cauter, Chem.Rev.,1954, 54,1; b) G. L’abbé, Chem.Rev.,1969, 69, 345; c) Idem,

Belg.Chem. Inl., 1969, 34,519; d) Idem, Ibid,1968,33,543. 8a) S. Patai, Z. Rappoport, Ed. The chemistry of Halides, Pseudo-Halides and Azides,Wiley, New-York,

1983; b) S. Patai, Ed., chemistry of Halide and Azides, PartI, Wiley, 1995; c) Idem, PartII, Ibid. 9a) E. F.V. Scriven, F.Turubull, Chem. Rev., 1988, 88, 297; b) S. Bräse, K.Gil, K. Knepper et V. Zimmerman,

Angew. Chem., 2005, 44, 5188-5240. 10

a) T. S. Lin,W. H. Prusoff, J. Med.Chem., 1978, 21, 109; b) R. F. Robins, Chem.Eng.News, 1986, 27, 28.


6

R N N N

c dba

a) Insertion du groupe N3 par substitution ou addition.

b) Insertion d’un groupe N2 par transfert diazo.

c) Insertion d’un atome d’azote par diazotation.

d) Clivage de triazines et de composés analogues.

e) Réarrangement d’azides.

Selon la structure du groupement R, on distingue trois (03) classes d’azides : les

arylazides, les alkylazides et les acylazides.

II.1. Les aryl azides

Les arylazides (ArN3) sont les plus nombreux et les plus importants à cause de leur

forte stabilité. Ils peuvent être formés à partir de systèmes aromatiques de structures

variées faisant intervenir des réactions de diazotation, de transfert diazo, de

dégradation,… et de substitution aromatique nucléophile.

II.1.1. Par substitution aromatique nucléophile

La substitution nucléophile constitue l’une des voies les plus courantes d’obtention

d’arylazides. Ainsi, le tosylazide est obtenu par substitution nucléophile du dérivé

halogéné correspondant à l’aide de l’azoture de sodium11

.

TsCl NaN3 TsN3 NaCl

Les azides issus de dérivés pyridiniques sont obtenus, avec de bons rendements, par

action d’azoture de sodium sur des chloronitropyridines12

.

11

Mc Elwce-White et Dougherty, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 12, 3472. 12

a) C. K. Lowe-Ma, R. A. Nissan, W. S. Wilson, J. Org. Chem., 1990, 55, 3755-3761; b) W. Stadlbauer,

W.Fiala, M. Fischer, G. Hojas, J. Heterocycl. Chem., 2000, 37, 1253-1256.


7

N

Cl

NO2 NaN3

N

N3

NO2

R R

+

R = H, NO2

De la même manière, le dérivé chloré du nitrobenzène subit une réaction de

substitution nucléophile avec l’azoture de sodium pour fournir l’azide correspondant13

.

NO2

CHCl

NaN3

NO2

CHN3

NaCl

-t-Bu -t-Bu

L’iodure du 2,6 dimésitylphényl traité par le n-butyllithium à 0°C conduit à un sel

de lithium ; ce dernier réagit avec le p-toluène sulfonylazide pour former le 2,6

dimésitylphénylazide avec un rendement de 96%14

.

I

MesMes1)

2)

nBuLi, 0 °C

TsN3

96%

N3

MesMes

II.1.2. Par diazotation

Les sels de diazonium aromatiques (Ar-N2+

X -

), composés très réactifs, sont des

précurseurs d’un très grand nombre de dérivés aromatiques. Leur conversion en

arylazides représente une des réactions les plus importantes de cette classe de

composés.

La réaction consiste à traiter un perbromure d’aryldiazonium par de l’ammoniac

dilué :

C6H5 N2 Br3 NH3 C6H5 N3 HBr

13

S. D. Barker, R.K. Norris, Aust. J. Chem., 1983, 36, 81. 14

J. Gavenonis, T. D. Tilley, Organometallics, 2002, 21, 5549-5563.


8

Griess6 a réalisé la première synthèse d’azide organique, le phénylazide, par ce type

de réaction.

Noelting et Michel15

, eux aussi, ont préparé des arylazides à partir de sels de

diazonium comme le montre le schéma réactionnel suivant :

NaNO2 , HClC6H5

NaN3 C6H5-N3 N2

Z = NO2, MeO, X...

C6H5 NH2 N2 ,ClpZ- pZ-pZ-

Depuis, cette méthode a été améliorée par Ranu et al.16

.

Le p-nitrophénylazide a été préparé par Kim et al.17

par conversion de

la p-nitrophénylhydrazine par N2O4 (précurseur d’ions nitrosyle) dans l’acétonitrile

avec un faible rendement.

25%

O2N N3

N2O4

CH3CN

O2N NH NH2

II.1.3. Par transfert diazo

La réaction transfert diazo est l’une des méthodes la moins usitée. Néanmoins les

conditions de réaction douces et les hauts rendements obtenus font de ces

transformations une voie de choix pour l’élaboration d’un grand nombre d’arylazides.

Un exemple assez récent de la décomposition des sels de diazonium en arylazides

correspondants est illustré par la synthèse de l’azidothalidomide, obtenu avec un

rendement de 36%18

.

15

E. Noelting, et , O. Michel, Ber., 1893, 26, 86. 16

B. C. Ranu, A. Sarkar et R. Chakraborty, J. Org. Chem, 1994, 59, 15, 4114. 17

a) Y. H. Kim, K. Kim, S. B. Shim, Tetrahedron Lett., 1986, 27, 4749-4752; b) V. Pozsgay, H. Jennings,

Tetrahedron Lett., 1987, 28, 5091-5092. 18

S. M. Capitosti, T.P. Hansen, M.L. Brown, Org. Lett., 2003, 5, 2865-2867.


9

O

O

O

O2N

N

O

O

H2N NH

O

O

N

O

O

N3 NH

O

O

NaNO3, HCl , 0 °C1.

2. NaN3

36%

Cet azide de structure complexe présente une action inhibitrice supérieure à celle de

la thalidomide contre la prolifération des cellules endothéliales humaines.

Tor et al.19

ont montré que la 8-aminoquinoline réagit avec le trifluorométhyl

sulfonylazide, à température ambiante, pour former l’azide correspondant.

N

NH2

CF3SO2N3

N

N3

CuSO4 , Et3N

CH2Cl2 / MeOH

95%

La réaction s’opère en présence de triéthylamine et de sulfate de cuivre avec des

rendements satisfaisants.

II.1.4. Par dégradation

La dégradation des triazènes et des composés apparentés est l’une des méthodes les

plus anciennes de préparation des azides.

Le clivage des triazènes aryliques liés à un polymère constitue une méthode efficace

pour la préparation d’arylazides20

.

19

Q. Liu, Y. Tor, Org. Lett., 2003, 5, 2571-2572. 20

a) K. Knepper , M. E. P . Lormann, S. Bryse, J. Comb. Chem. , 2004 , 6 , 460-463; b) F.

Avemaria, V. Zimmermann, S. Bryse, Synlett., 2004, 1163-1166; c) M. E. P. Lormann, C. H. Walker,

M. Es-Sayed, S.Bryse, Chem. Commun. 2002, 1296-1297; d) S. Bryse, Acc.Chem. Res., 2004, 37, 804-815.


10

O

NN

N Ph

R1R2

Me3SiN3

TFA

O

R1R2

N3

La réaction s’effectue en présence de triméthylsilane avec de bons rendements.

Les sels d’aryldiazonium réagissent avec l’aziridine pour conduire à un triazène

intermédiaire qui expulse une molécule d’éthylène pour former l’arylazide21

.

Ar N2 + HN Ar N3 CH2H2C

Ar = C6H5 , p-Me-C6H5 , p-MeO-C6H5 , p-NO2-C6H5

NN

NAr

De même, la conversion de semicarbazones de structure complexe en arylazides se

fait, en milieu basique, par coupure de la liaison entre l’atome d’azote et celui du

carbone22

.

NO2

NN

HN

O

NH

NC

R1

R2

NaOH, H2O

N3

NO2+ C N

R2

R1

NH C

O

H

II.2. Les alkylazides

Les alkylazides (RN3) ou R est un groupement alkyle sont de moindre importance

par rapport aux arylazides. Ils ont été découverts, pour la première fois, par Curtius et,

après les arylazides. Ils peuvent être préparés à partir de composés de structures les

plus variées : alcènes, halogénures, amines, …et alcools par différentes méthodes.

21

C. S. Rondesvedt, Jr. et S. J. Davis, J. Org. Chem., 1957, 22, 200. 22

M. O. Forster, J. Chem. Soc. 1906, 233.


11

II.2.1. Par substitution nucléophile

Dans la plupart des cas, la substitution nucléophile classique est la méthode de

choix. Le premier exemple connu qu’on peut citer est celui de la formation du 1,1

diphényléthylazide à partir du 1,1 diphényléthanol et de l’acide hydrazoïque en

présence d’acide trifluoroacétique23

.

C OH

C6H5

Me

C6H5 HN3

F3CCO2H

T.A , 24hC N3

C6H5

Me

C6H5

De même les alcools secondaires réagissent avec l’acide hydrazoïque, le

triphénylphosphore et le diéthylazodicarboxylate (DEAD). L’azoture du dérivé de

l’acide 3-amino, 3-phénylpropanoïque est obtenu dans ce cas avec un rendement de

90%24

.

OMe

O

OH

NH

Boc

PPh3, HN3

DEAD,CH2Cl2

90%

OMe

O

N3

NH

Boc

Il est à noter que l’emploi des alcools secondaires comme substrats est d’un intérêt

considérable puisqu’ils réagissent avec une inversion de configuration.

Les diamines obtenues par le biais de ces azides sont des éléments structuraux

importants de plusieurs composés biologiquement actifs tels que les antibiotiques25

.

L’ouverture des époxydes par les ions azoture constitue une nouvelle voie d’accès

aux alkylazides hydroxylés. Jacobsen et al.26

ont décrit la préparation d’α-azidoalcool

par traitement de l’époxyde par le triméthylsilylazide dans le diéthyléther pendant

24heures.

23

S. N. Ege et K. W. Sherk, J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 354. 24

D. L. Hughes, Org. React., 1992, 42, 335-656. 25

S.H. Lee, J. Yoon, S. H. Chung, Y. S. Lee, Tetrahedron, 2001, 57, 2139-2145. 26

L. E. Martiez, J. L. Leighton, D. H. Carsten, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem.Soc., 1995, 117, 5897-5898.


12

O

Me3SiN3 (20équiv.)

Et2O, 24hA(0,2équiv.),

OHN3

NCr

N

OOCl

HH

tBu A :

tButBu

tBu

La réaction est catalysée par le complexe A à base de chrome.

La substitution par l’ion azoture d’un α, β dihydroxyester aliphatique s’effectue en

position α par rapport à la fonction ester. La réaction s’effectue à 0°C dans le chlorure

de méthylène en présence de la 4-diméthyl amino pyridine (DMAP) pour conduire à

un intermédiaire cyclique.

Cl2C=S , py.

DMAP(cat.)

CH2Cl2, 0°C

OH

OH

CO2Et

11CO2Et

11

O

O

S

NaN3 , DMF

PPTS , 0°C

87%

OH

N3

CO2Et

11

Ce dernier, sous l’action de l’azoture de sodium et en présence du p-toluène

sulfonate de pyridinium (PPTS) fournit l’azidoester avec un rendement de 87%27

.

Le traitement d’esters α, γ halogénés tel que le 2,4-dibromobutanoate de méthyle

par un léger excès d’azoture de sodium dans le DMF, à basse température, donne

l’azidoester avec un rendement appréciable (85%)28

.

Br CO2CH3

Br

Br CO2CH3

N3

1,1 équiv. de NaN3

DMF 5-25°C/

27

a) L. He. H. S. Byun, R. Bittman, J. Org. Chem., 2000, 65, 7625-7633 ; b) L. Alvarez de Cienfuegos, C.

Rodriguez, A. J. Mota, R. Robles, Org.Lett., 2003, 5, 2743-2745. 28

G. E. Dubois, G. A.Crosby, G.V. McGrraugh, R. A. Stephenson, P. C. Wang, R. E.Wingard, J. Org.

Chem.,1982, 47, 1319.


13

II.2.2. Par addition

La réaction d’addition représente une voie d’accès peu courante d’obtention

d’alkylazides.

Un mélange équimolaire de triméthylsilylazide et d’acide acétique comme source

d’anions azoture sont ajoutés à la cyclohexènone en présence d’amines tertiaires

comme catalyseur :

O O

25°C, 20 h

90%

N3

Me3SiN3 AcOHNR3 (cat.)

/ CH2Cl2

Dans cette réaction de type Michael l’azide est obtenu avec un rendement de 90%29

.

Par ailleurs, l’action du diphénylsélénium, du diacétoxyiodobenzène et d’azoture de

sodium sur des oléfines tel que l’octène par exemple, conduit au séléniumazide par une

azidosélénation radicalaire30

.

N3

SePh

PhI(OAc)2

(PhSe)2, NaN3

78%

Cette réaction d’azidosélénation a trouvé des applications intéressantes dans la

chimie des carbohydrates31

.

II. 2.3. Par transfert diazo

Les amines primaires peuvent être converties en azides correspondants par une

réaction de transfert diazo.

Les réactifs de choix de cette transformation sont le tosylazide ou le triflylazide.

Ainsi, l’acide 2-amino,4-méthylpentanoïque réagit avec le triflylazide formé in situ à

29

D. J. Guerin, T. E. Horstmann, S. J. Miller, Org. Lett., 1999, 1, 1107-1109. 30

a) P.Renaud, Top. Curr. Chem. 2000, 208, 81-112; b) M.Tingoli,M. Tiecco, D. Chianelli, R. Balducci, A.

Temperini, J. Org. Chem., 1991, 56, 6809-6813; c) Y.V. Mironov, A.A. Scherman, N. E. Nifantiev,

Tetrahedron Lett., 2004, 45, 9107 -9110. 31

S. Czernecki, E. Ayadi, D. Randriamandimby, J. Org. Chem., 1994, 59, 8256-8260.


14

partir de l’anhydride du trifluorométhane sulfonique et l’azoture de sodium, en

présence de sulfate de cuivre, pour conduire à l’acide α azido,4-méthyl pentanoïque

avec un bon rendement32

.

H2N CO2H N3 CO2H

Tf2O, NaN3

CuSO4, K2CO3

84%

Le 1-azidobicyclo[2,2,2] octane est préparé avec un rendement de 83% à partir de

l’amine correspondante par action de l’hydrure de sodium et du tosylate33

en suivant la

procédure de Quast et Echert34

.

NH2 N3

NaH , TsN3

83%

II.3. Les acylazides

Les acylazides sont des intermédiaires réactionnels de grande valeur en chimie

organique. Ils sont largement répandus et sont très réactifs. Ils servent à préparer

particulièrement des amides par N-acylation, …des composés hétérocycliques.

Ils se réarrangent également en isocyanates. Ces derniers se transforment facilement

en amines, urées, uréthanes,…et autres dérivés35

.

32

a) P. B. Alper, S.C. Hung, C.H. Wong, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 6029-6032; b) W. S. Horne, C. S.

Stout, M. R. Ghadiri, J. Chem. soc., 2003, 125, 9372-9376. 33

T. Sasaki, S. Eguchi, T. Okano, y. Wakata, J. Org. Chem., 1983, 48, 4067. 34

H.Quast, P. Eckert , Liebings Ann. Chem., 1974, 1727. 35

a) S. Patai, the chemistry of the azidogroup; Chichester Interscience; New York, 1971, 397; b) H.W.

Moore, D. M. Goldish, In Chem.Halides, Pseudo-Halides and Azides S. Patai, Z. Rappoport, Eds. ,Wiley,

Cichester,UK, 1983, 1, 321; c) W. Lwowski, Azides and Nitrenes, Reactivity and Utility, Academic

Press, New York, 1984, 205.


15

Il existe plusieurs voies d’accès aux acylazides. Les azotures d’acyle sont

habituellement préparés à partir des dérivés d’acide tel que les chlorures d’acide, les

anhydrides mixtes, les hydrazides, les acides eux- mêmes et les aldéhydes.

Les différentes voies d’accès aux acylazides sont regroupées dans le schéma suivant :

R OH

OR N3

O

R H

O

R NH-NH2

O

R Cl

ODMP, NaN3NaN3

NaNO2ADPP, NaN3

Schéma : Modes d’obtention des acylazides

La préparation des acylazides à partir des aldéhydes, des hydrazides et des acides ou

de leurs dérivés met en jeu des réactions d’oxydation, de diazotation et de

substitution nucléophile.

II. 3.1. Par substitution nucléophile

La conversion directe des acides carboxyliques en acylazides utilise de nombreux

acides activateurs tels que le chloroformiate d’éthyle36

, l’azoture de diphényle

phosphoryle (ADPP)37

, le dichlorophényl phosphate38

, SOCl2-DMF39

, et NCS-

triphénylphosphine40

.

Les acides (RCOOH) de structure variée en réaction avec la 2,4,6-trichloro-1,3,5

triazine, en présence d’azoture de sodium et de la N-méthylmorpholine, subissent une

conversion douce en acylazides correspondants avec d’excellents rendements41

.

36

a) S. Kobyashi, K. Kamiyama, T. Iimoi, M. Ohno, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 2557-2560;b) P. Canone,

M. Akssira, A. Dahouh, H. Kasmi, M. Boumzebrra, Heterocycles, 1993, 36, 1305-1314. 37

H. Shao, M. Colucci, S. Tong, H. Zhang, A. L. Castelhano, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7235-7238. 38

M. J. Lago, A. Arrieta, C. Palomo, Synth. Commun., 1983, 13, 289-296. 39

A. Arrieta, M. J. Aizpurua, C. Palomo, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3365-3368. 40 P. Froeyen, Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem., 1994, 89, 57-61. 41

B. P. Bandgar et S. S. Pandit, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 3413-3414.


16

N

N

N

Cl

ClCl

ON

CH2Cl2 , 0°- 5°C

N

N

N

N

NN

Cl

ClCl

N

N

N

OCOR

OCORROCO

NaN3

25 °C

R N3

O

R OH

O

De même, l’action du triphosgène-bis (trichlorométhyl) carbonate sur des acides

carboxyliques variés, en présence d’azoture de sodium, donne des acylazides avec des

rendements satisfaisants42

.

R OH

O

Cl3CO OCCl3

O

R O

O

OCCl3

O

R O

O

Cl

O

ouNaN3

R N3

O

R = Aryle, alkyle

Tale et Patil ont montré que différents acides carboxyliques, en présence d’azoture

de sodium utilisant l’acide 3,4,5 trifluorophényl boronique comme catalyseur,

fournissent des azotures d’acyle avec des rendements convenables43

.

R OH

O

R N3

OAr-BH(OH)2cat. (1mol%), NaN3

MeCN , Na2SO4 , T.A ,10h

Il est à noter que cette voie, facile à mettre en œuvre et s’effectuant dans des

conditions douces, est plus simple et moins toxique que les deux exemples précédents.

Par ailleurs, Kangani a décrit une synthèse d’acylazide, en une seule étape à partir

d’acide carboxylique, par action de l’azoture de sodium en présence d’un agent

42

V. K. Gumaste, B. M. Bhwal et A. R. A. S. Deshmukh, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 1345-1346. 43

R. H. Tale et K. M. Patil, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 9715-9716.


17

fluorant le bis (2-méthoxyéthyl) aminosulfurtrifluoride, connu par son nom

commercial Deoxo-Fluor dans des conditions douces et avec de bons rendements44

.

R OH

O

R N3

O

+ NaN3

(0,5M , DMSO)

DIPEA , CH2Cl2

Deoxo-Fluor, 0°C - TA

Le traitement de différents N-acylbenzotriazoles, obtenus à partir d’acide

carboxylique et de chlorure de thionyle, par l’azoture de sodium dans l’acétonitrile et,

à température ambiante, conduit aux acylazides correspondants avec un rendement de

80%45

.

R OH

O

+ BtHSOCl2

R Bt

O

R N3

O

NaN3

CH3CN , T.A

Bt = Benzotriazole

80%

L’introduction du groupement Fmoc (fluoren-9-yl méthoxy) carbonyle a été d’une

grande utilité dans la synthèse de peptides. Ainsi, les chlorures des acides aminés

protégés et générés in situ par le chlorure de thionyle dans le dichlorométhane sont

traités directement par l’azoture du sodium à 0°C. Les acylazides obtenus sont isolés

avec de bons rendements et une grande pureté46

.

RH

FmocHN

OHR

H

FmocHN

ClR

H

FmocHN

N3NaN3 aq.

OO OSOCl2, T.A

CH2Cl2

0°C

Le chlorure issu de l’acide 2-méthoxycarbonyl-3-nitrobenzoïque est converti en

azide correspondant par action d’azoture de sodium dans un mélange eau/acétone avec

un rendement de 84%47

.

44

O. Cyrous Kangani, W. Billy Day, et E. David Kelley, Tetrahedron Lett., 2007, 48, 5933-5937. 45

R. Alan Katritzky, Khlid Widyan, et Kostyantyn Kirichenko, J. Org. Chem., 2007. 72, 5802-5804. 46

V.Vommina Suresh Babu, Kuppanna Ananda et Ganga-Ramu Vasanthakumar, J. Chem. Soc., 2000, 1, 4328-4331. 47

G. W. Rewcastle et W. A. Denny, Synthesis, 1985, 220-221.


18

NO2

COOCH3

COOHSOCl2

NO2

COOCH3

C

O

Cl

NO2

COOCH3

C

O

N3

NaN3 , H2O

Acétone

L’addition de la pyridine à une solution d’acide hydrazoïque est une source

d’anions azoture N3ֿqui a permis de transformer facilement différents chlorures en

acylazides48

.

R C

O

Cl

+N + HN3 R C

O

N3

+N H Cl

R = Ph, ph-CH2, ph-CH=CH, nC11H23, ClCO-(CH2)4

Les chlorures d’acide aryliques réagissent avec l’azoture de triméthylsilyle, à

température ambiante dans le dichlorométhane, par catalyse avec l’iodure de zinc,

produisant ainsi des acylazides avec d’excellents rendements49

.

Ar-C-Cl

O

+ZnI2

CH2Cl2

Ar-C -N3

O

(CH3)3Si-Cl+(CH3)3Si-N3

II. 3.2. Par réaction de diazotation

Les acylazides peuvent être formés par réaction des sels d’aryldiazonium avec des

hydrazides. Par exemple la phénylhydrazide par action du sel de diazonium de

l’aniline conduit à un tétrazène qui se décompose en benzoylazide et phénylazide50

.

CONH-NH2 CONH-NH-N=NN2

CON3 N3+

+

48

J. W. Van Reijendam et F. Baardman, Synthesis, 1973, 413-414. 49

G. K. Surya Prakash, S. Pradeep Iyer, M. Arvanaghi et A. George Olah, J. Org. Chem., 1983, 48, 3358. 50

T. Curtius, Ber., 1893, 26, 2741.


19

Le nicotinoylazide (NCA) a été facilement préparé à partir d’hydrazide

correspondant avec un rendement de 58%51

.

N

NH-NH2

O

N

N3

OHCl aq., NaNO2,

H2O, 0°C, 30 min

58%

De la même manière, Tarabara et al. ont synthétisé l’acylazide issu du dérivé du

bicyclo[2.2.1] hept-2ène avec un rendement de 83%52

.

N

O

CH2

HCl aq.

NaNO2

N

O

O

CH2

83%

-CON3-CONH-NH2

O

II. 3.3. Par réaction d’oxydation

L’oxydation de composés carbonylés en acylazides est une procédure synthétique

efficace et douce. De nombreux acylazides ont été obtenus, en une seule étape avec de

bons rendements, à partir d’aldéhydes utilisant le réactif de Dess-Martin périodinane

(DMP) et l’azoture de sodium53

.

RH

O OI

OAc

OAcAcO

O

NaN3 , CH2Cl2 , 0°CR

N3

O

R = H, p-CH3, p-OCH3, o-Cl, p-NO2

51

D. S. Breslow, J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4244. 52

I. N. Tarbara, M. Yu. Yarovoi, et L. I. Kas’yan, Russian. J. Org. Chem., 2003, 39, 1676-1678. 53 D. Subhas Bose et A. V. Narsimha Reddy , Tetrahedron Lett., 2003, 44, 3543-3545.


20

Un mélange d’arylaldéhydes, de diacétoxyiodo benzène (DIB) et d’azoture de

sodium sous atmosphère d’azote et par simple agitation à température ambiante

fournit des aroylazides avec de bons rendements54

.

RH

O

RN3

O

DIB , NaN3

CH2Cl2 , T.A

R = H, p-OCH3, p-CH3, p-t-Bu, p-Cl, p-Br, m-Br, p-NO2

Des aldéhydes aliphatiques et aromatiques sont convertis en acylazides par action

de l’azoture d’iode (IN3) dans l’acétonitrile à température ambiante55

.

R

O

H MeCN, 25 °C , 2,5hR

O

N3

R = PhCH2CH2, CH3(CH2)8, CH3(CH2)6

IN3

II.4. Autres azides

Il existe des azides autres que ceux exposés et qui ne peuvent être inclus dans

aucune des catégories mentionnées. On peut citer par exemple les sulfonylazides, les

azides silylés,…et le benzylazide qui peut lui aussi être préparé par substitution

nucléophile56

:

CH2X CH2N3Acétone

NaN3

X = Br, Cl

54

Da-Jun Chen et Zhen-Chu Chen, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 7361-7363. 55

B. P. Bandgar et S. S. Pandit, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 3413-3414. 56

M. Sá Marcus, D. Ramos Marcia et L.Fernandes, Tetrahedron, 2006, 62, 11652-11656.


21

Remarque :

Il est à souligner que les azides sont des substances potentiellement explosives et

peuvent lentement se décomposer. C’est pourquoi, il faut prendre certaines

précautions : les manipuler avec soin et éviter de les mettre en contact avec la

chaleur, les sources d’ignition, les chocs et les frictions.

III. CONCLUSION

La variété des exemples assez représentatifs qu’on vient de décrire démontre bien

que les azides constituent une classe de composés aisément accessibles par quelques

séquences réactionnels efficaces et parfois assez courtes et ceci quelque soit la série :

aromatique, aliphatique ou linéaire faisant intervenir des réactions de substitution

nucléophile, de transfert diazo, de réarrangement, d’oxydation,…et de diazotation.


22

TABLE DES MATIERES

INTRODUCTION GENERALE……………………………………………………2

Chapitre 1 : Modes d’obtention des azides

Ι. INTRODUCTION ................................................................................................... 5

II. MODE DE PREPARATION ................................................................................. 5

II.1. Les aryl azides ..................................................................................... 6

II.1.1. Par substitution aromatique nucléophile ....................................... 6

II.1.2. Par diazotation ............................................................................... 7

II.1.3. Par transfert diazo ......................................................................... 8

II.1.4. Par dégradation ............................................................................. 9

II.2. Les alkylazides .................................................................................. 10

II.2.1. Par substitution nucléophile ......................................................... 11

II.2.2. Par addition ................................................................................. 13

II. 2.3. Par transfert diazo ...................................................................... 13

II.3. Les acylazides ................................................................................... 14

II. 3.1. Par substitution nucléophile ........................................................ 15

II. 3.2. Par réaction de diazotation ......................................................... 18

II. 3.3. Par réaction d’oxydation ............................................................. 19

II.4. Autres azides ..................................................................................... 20

III. CONCLUSION .................................................................................................. 21

Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines

23

Ι. INTRODUCTION

Les modes d’obtention des azides sont nombreux et variés comme nous l’avons vu

dans le chapitre précédent.

En effet, ces azotures organiques peuvent être obtenus à partir de composés de

structures les plus diverses : aldéhydes, acides, chlorures d’acide, halogénures…et

amines aromatiques mettant en jeu des réactions d’oxydation, de substitution,…et de

diazotation.

Dans cette étude, nous nous sommes intéressés à la préparation de différents azides

organiques fonctionnels et d’énamines cycliques et acycliques dans le but d’aboutir, par

une réaction de cycloaddition dipolaire-1,3, à des hétérocycles triazotés à cinq chaînons

susceptibles de présenter d’intéressantes potentialités biologiques.

II. PREPARATION D’AZIDES

II.1. Obtention des arylazides

Les arylazides 1 ont été préparés par action de l’azoture de sodium sur le sel de

diazonium de l’aniline substituée correspondante par la séquence suivante :

NH2

RN3

R

NaNO2, HCl NaN3N2 , Cl

R

+ N2

R = H, p-NO2, m-NO2, 2,4-diCl, 2,4,5-triCl

1

0°C

Cette voie de synthèse a été réalisée par la méthode décrite par Noelting15

et

améliorée par Ranu16

précédemment mentionnée dans le chapitre 1.


24

II. 2. Obtention du benzylazide

Le benzylazide a été préparé par substitution nucléophile du bromure de benzyle par

l’azoture de sodium, à température ambiante, dans un mélange acétone/eau56

.

CH2X CH2N3

Acétone

NaN3

X = Br 2

II.3. Obtention du silylazide

Le triméthylsilylazide a été obtenu également par substitution nucléophile du

chlorotriméthylsilane par l’azoture de sodium dissout dans le DMSO57

. L’élimination du

solvant s’effectue par distillation à pression réduite.

Si ClNaN3

DMSO

Me

Me

Me Si

Me

Me

Me N3

3

II.4. Obtention des acylazides

La synthèse du benzoylazide a été effectuée à partir de l’aldéhyde, du chlorure et de

l’acide correspondants, celle du p-méthoxybenzoylazide à partir de l’aldéhyde et du

chlorure d’acide.

II.4. 1. À partir d’aldéhydes

Les aroylazides 4 sont obtenus par une méthode efficace et facile à mettre en œuvre et

qui consiste à faire réagir, à température ambiante, le benzaldéhyde ou le p-

méthoxybenzaldéhyde avec l’azoture de sodium, en présence du diacétoxyiodo benzène

(DIB)54

.

57

S. S. Washburne, W. R. Pterson, JR., J.Organometal, Chem., 1971, 33, 152-156.


25

RH

O

RN3

O

DIB , NaN3

CH2Cl2 , T.A

R = H, p-OCH34

II.4. 2. À partir de chlorures d’acide

Les chlorures des acides benzoïque et p-méthoxybenzoïque traités, dans des

conditions douces, par l’azoture de sodium dans une solution aqueuse d’acétone se

convertissent en acylazides correspondants46

.

NaN3 aq.

Acétone, 0°CC

O

Cl

C

O

N3

R = H, p-OCH3

RR

4

Le phénothiazinoyle est préparé de la même manière avec un rendement de 37%

seulement :

NS C Cl

O

NS C N3

O

NaN3

4c

Acétone

, aq.

II.4. 3. À partir d’acide

Le benzoylazide est obtenu également à partir de l’acide correspondant via son

chlorure avec un rendement de 70%46

.

NaN3 aq.

SOCl2, T.A

CH2Cl2

0°C

4aO

OH

O

Cl

O

N3


26

Les caractéristiques physiques et les rendements d’obtention des arylazides, du

benzylazide, du silylazide et des acylazides sont reportés respectivement sur les tableaux

II.1-3.

Tableau II.1 : Caractéristiques physiques et rendements d’obtention des arylazides 1

N3R

1

N° R Rdt (%) Pf °C

1a C6H5 85 Liq.

1b mO2NC6H4 85 70-73

1c pO2NC6H4 88 69-71

1d 2,4-diClC6H3 94 54-55

1e 2,4,5-triClC6H2 91 42-43

Tableau II.2 : Caractéristiques physiques et rendements d’obtention du benzylazide 2

et du silylazide 3 : R-N3

N° R Rdt (%) Téb °C / 760 mmHg

2 C6H5CH2 85 50-52

3 TriMeSi 90 95-99


27

Tableau II.3 : Caractéristiques physiques et rendements d’obtention des aroylazides 4 : R-CO-N3

N° R Précurseurs Rdt(%) Pf °C

4a

C6H5

Acide 70

< 25 Chlorure 75

Aldéhyde 35

4b

p-MeOC6H4

Chlorure 74

70-72 Aldéhyde 69

4c Phénothiazinoyl Chlorure 37 159-160

II.5. Identification structurale des azides

La structure des différents azides 1-4 préparés a été déterminée sur la base de leurs

caractéristiques spectrales RMN 1

H, 13

C et IR (cf. partie expérimentale). Ces données

sont en accord avec celles décrites dans la littérature.

En effet, les azides sont caractérisés par une bande IR N3 au voisinage des 2100

2166 cm-1

. Le tableau II.4 regroupe les bandes N3 des différents azides préparés.

Tableau II.4 : Valeurs des bandes N3 des différents azides : R-N3

R m-NO2Ph p-NO2Ph 2,4,5-triClPh PhCH2 TriMeSi p-MeOPhCO Phénothiazinoyl

N3 2102,87 2122,90 2112,24 2096,24 2120,35 2134,81 2166,63


28

A titre indicatif les spectres Infra-rouge du p-nitrophénylazide et du p-méthoxy

phénylazide sont représentés sur les figures II-1 et II-2.

Figure II-1 : Spectre IR ( ATR) du p-nitrophénylazide

Figure II-2 : Spectre IR du p-méthoxyphénylazide

N3

N3


29

On observe sur les spectres Infra-Rouge l’existence de bandes caractéristiques qui

correspondent aux vibrations :

D’élongation des liaisons C=C aromatiques substituées et qui sont à

l’origine d’absorptions situées respectivement à 1604,74 cm-1

, 1591,13 cm-1

et

1513,90 cm-1

.

De déformation en dehors du plan du benzène disubstitué (1,4) se trouvant entre

860,25 cm-1

(forte) et 639,37 cm-1

(moyenne).

Arylazides

L’analyse des spectres de RMN 1H des arylazides indique la présence de 3 types de

signaux : singulet, doublet et triplet. On note un singulet à 8,01ppm pour le m-

nitrophénylazide, deux singulets à 7,23ppm et 7,46ppm pour le trichlorophénylazide.

On observe également des signaux sous forme de doublets dans l’intervalle de

7,07ppm à 8,24ppm pour les autres azides et des signaux sous forme de triplet à

7,18ppm, 7,39ppm et 7,56ppm respectivement pour le phényl et m-nitro azide.

Sur leurs spectres de Carbone 13 les carbones du cycle benzénique apparaissent

respectivement dans les domaines de 146,85ppm et 113,86ppm.

Les figures II-3 et II-4 représentent les spectres de RMN du phénylazide.

On remarque sur la figure II-3 un doublet centré à 7,07ppm

correspondant aux protons 2 et 6, deux triplets à 7,18ppm et à 7,39ppm relatifs

respectivement au proton 4 et aux protons 3 et 5.

Sur son spectre de carbone 13, le carbone 1 apparaît à 139,92ppm, les carbones 2 et

6 à 129,65 ppm, le carbone 4 à 124,77ppm et les carbones 3 et 5 à 118,92ppm.


30

Figure II-3 : Spectre de RMN du 1H du phénylazide

Figure II-4 : Spectre de RMN du 13

C du phénylazide


31

Benzylazide

Le spectre de RMN 1H du benzylazide se traduit par la présence de deux signaux à

4,36ppm sous forme de singulet relatif au méthylène et un multiplet dans l’intervalle

7,34ppm et 7,45ppm correspondant aux protons du cycle benzénique (fig. II-5).

Figure II-5 : Spectre de RMN du 1H du benzylazide

Son spectre de RMN du 13

C se caractérise par la présence d’un pic à 55,22ppm

attribuable au méthylène (CH2). Les carbones 4,5 et 6 apparaissent à 128,68ppm, les

carbones 3 et 7 à 129,30ppm et le carbone 2 à 135,00ppm qui disparaît sur le spectre de

RMN 13

C DEPT *(voir fig. II-6).

* Technique de spectroscopie permettant de déduire si le carbone est primaire, secondaire, tertiaire ou

quaternaire.


32


C et DE PT du benzylazide

Silylazide

Le spectre de RMN du proton du silylazide montre un seul signal sous forme de

singulet à 2,24ppm correspondant aux trois méthyles et un pic à 40,38ppm pour la RMN

du carbone 13.

Acylazides

Les déplacements chimiques des protons des cycles aromatiques se présentent soit

sous forme de doublet à 6,92ppm, 7,64ppm ou 7,98ppm, de doublet dédoublet à

7,49ppm et de triplet à 7,49ppm ou triplet dédoublé à 7,70pppm, 7,38ppm ou 7,62ppm

selon la structure du cycle. Les protons du groupe méthoxy (OCH3) apparaissent à

3,87ppm sous forme de singulet.


33

Les spectres du carbone 13 des acylazides se signalent par la présence du pic du

carbonyle à 191,46ppm, 172,06ppm et 149,42ppm respectivement pour le benzoyl, le p-

méthoxybenzoyl et le phénothiazinoylazide. On retrouve les signaux correspondants aux

carbones des cycles dans les domaines allant de 165,00ppm à 114,33ppm.

Le spectre de RMN du proton du p-méthoxybenzoylazide reproduit sur la figure II-7

révèle trois signaux l’un sous forme de singulet à 3,87ppm relatif au groupement

méthoxy et les deux autres sous forme de doublet centré à 6,92ppm et à 7,98ppm

correspondant respectivement aux protons 4, 6 et 3,7.

Figure II-7 : Spectre de RMN du 1H du p-méthoxybenzoylazide


34

Son spectre de carbone 13 se caractérise par la présence du pic du carbonyle à

172,06ppm et celui du méthoxy à 55,94ppm. Les valeurs 165,00ppm, 132,13ppm,

123,60ppm, 114,33ppm s’identifient aux carbones du cycle aromatique.


C du p-méthoxybenzoylazide


35

III. PREPARATION D’AMINO-OLEFINES

Avant d’aborder la préparation des énamines proprement dite, un rappel succinct sur

les méthodes de synthèse les plus communes de ces vinylamines substituées s’impose.

III.1. Aperçu bibliographique sur les modes d’accès aux énamines

Les énamines sont considérées comme des analogues azotés des ènols et des éthers

d’ènols. Ce sont des amines primaires, secondaires ou tertiaires selon les groupements

greffés au niveau de l’atome d’azote. Elles sont aisément préparées à partir de molécules

de structures variées : dérivés carbonylés, dérivés insaturés, dérivés aminés, dérivés

halogénés et autres,…

Les différentes voies d’accès aux énamines5a

sont représentées sur la figure II-9 :

C C

N

Dérivés à base de :B, P, Ti, As, Se, Hg

A

B

C

D

Dérivés carbonylés

Dérivés insaturés

Amides

Dérivés aminés

EHétérocycles

F

AzidesG

H

Méthodes variéesI

Dérivés à

méthylène actif

Figure II-9 : Mode d’obtention des énamines


36

Quelques exemples de leurs synthèses mettant en jeu des réactions de condensation,

d’élimination, d’addition, de substitution,… sont décrits dans ce qui suit :

III.1.1. Par réaction de condensation

L’addition d’amines secondaires sur des dérivés carbonylés possédant un hydrogène

en du carbonyle, en présence d’un catalyseur acide, conduit à une -hydroxylamine

qui par élimination d’une molécule d’eau fournit l’énamine correspondante58

.

O

CH2R2R + R'2 NH CHR2CR'2N

OH

R

H

CHR2CR'2N

R

CHR2CR'2N

R

- H2O

L’eau formée est habituellement éliminée par distillation azéotropique ou par des

agents déshydratants comme (CaCl2, MgSO4,…etc ou Tamis moléculaires).

III. 1.2. Par réaction de Substitution

Les énamines sont obtenues par substitution nucléophile d’un halogène lié à un

carbone éthylénique par une amine secondaire59

. La réaction est généralement difficile.

Cependant, elle est facilitée par la présence de groupements électroattracteurs en position

par rapport à l’halogène60

.

XCH C(Y)(Z) + NHCH3CN

N CH C(Y)(Z) + HX

X = F, Cl, Br Y,Z = CO2R, COR, CN

T.A

58

a) D. L. Boger , S .R. James, J .S. Paneck et M. Y. Yasuda, J. Org . Chem., 1985 ,5782-

5789; b) D. Matecka et B.R. Costa, Synth. Commun., 1994, 24, 11, 1531-1540. 59

F. Texier et J. Bourgois, Bull. Soc. Chim., France. 1976, 487. 60

a) Z. Rappoport et A. Topol, J.Chem. Soc. Perkin II, 1972, 1823; b) D. Belarbi, J. Bourgois, A. Marthieu

et F. Texier, Revue Roumaine de Chimie, 1979, 24, 8, 1143-1157.


37

III.1.3. Par réaction d’addition

L’addition d’amines primaires ou secondaires aux dérivés acétyléniques possédant des

groupements électroattracteurs activants conduit à des énamines61

.

C CX R + R1 R2 NH (X)HC C(R) NR1 R2

X = CN, PhCO, MeOCO, PhN(Me)-CO, PhCH2SO, PhSO2

R= H, Me, Ph R1, R2 = H, Alkyle, Aryle

Les amines secondaires donnent seulement des trans énamines, par contre les amines

primaires donnent un mélange de cis et trans énamines. La proportion des deux isomères

dépend du solvant, du groupement activant greffé sur la triple liaison et de l’amine 61a

.

Les alcynes vrais réagissent avec les amines secondaires aromatiques, en présence de

catalyseurs à base de mercure ou de césium pour donner des énamines selon la séquence

réactionnelle suivante62

:

C CH R + Ar R1NH Ar1 RNCH CH(R)Cat

Cat = Hg(OAc2), CsOH

R = Alkyle, Aryle

L’addition de composés à méthylène actif sur l’éthylcyanoformate63

sur les acétals

d’amide, les amidines64

, les ynamines65

, les isonitriles66

… etc entraîne la formation

d’énamines de structures les plus diverses.

61

a) C. H. McMullen et C.J.M. Stirling, J. chem. Soc (B), 1966, 1217-1220; b) B. Merah et F. Texier, Bull.

Soc.Chem. France, 1980, 11, 12, 552-557. 62

a) D. T. Zalis, C. Koradin et P. Knochel, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 6193- 6195; b) F. Aznar, C. Valdes

et M.P. Cabal, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 5683-5687. 63

T. Imori et al., Tetrahedron Lett., 1979, 27, 2525-2528. 64

H. Bredereck, F. Effenberger et H. Botsch, Chem. Ber., 1964, 7, 3397. 65

M.E. kuhene et P.J. Scheeran, J. Org. Chem., 1968, 33, 4406. 66

Saeynsa, Murase. et Ito, Syn. Commun., 1971,1, 145.


38

La réaction suivante illustre l’addition sur les amidines 64

:

CH

N

NR

+ H2C

X

Y NH-

CH C (X) (Y)NHR

R = Alkyle

X = Y = CN , CO2Me

Les cyanoénamines isomères sont obtenues par addition d’amines secondaires sur les

1-cyanoallènes avec un rendement de l’ordre de 90 %67

.

C C C

H

CN

R

R'+ NH

R

R'

CH2CN

N

R'---CH H

CN+

N

R , R' = Alkyle

R

Les 1,4-cyclohexadiènamines ont été préparées par codimérisation entre le butadiène

et une ynamine en présence de Fer (o) avec de bons rendements68

.

C

C

NEt2

R

+Fe

25C°

NEt2

R

R = Alkyle, Aryle

67

P.M. Greaves et S.R Landor, Chem. Commun., 1966, 322. 68

J.P. Genet et J. Ficini, Tetrahedron Lett., 1979, 1499.


39

III.2. Synthèse des énamines cycliques et acycliques

La littérature signale de nombreuses méthodes de synthèse d’énamines. Pour notre

part, nous avons retenu deux grandes méthodes : La condensation de la morpholine à des

cycloalkanones pour les énamines 5 et l’addition d’amines aux alcynes pour les énamines

6.

III.2.1. Synthèse des énamines cycliques

L’addition de la morpholine aux cétones cycliques (cyclopentanone,

cyclohexanone, cycloheptanone, cyclooctanone) en présence de la Montomorilonite K-

10, conduit aux énamines cycliques correspondantes 5 avec des rendements

satisfaisants69

.

N OH

( )n

O

( )n

N OMontmorillonite K-10

Toluène+ +

n = 1, 2, 3, 4

5

H2O

Les caractéristiques physiques de ces énamines sont reportées sur le tableau II.5.

Tableau II.5 : Caractéristiques physiques et rendements d’obtention des énamines

cycliques 5

N° n Rdt (%) Téb°C/18mmHg

5a 1 90 108-109

5b 2 95 118-120

5c 3 98 138-140

5d 4 97 156-157

69

S. K. Dewan, U. Varma et S. D. Malik, J. Chem. Research (S), 1995, 1, 21.


40

III.2.2. Synthèse des ènamines acycliques

Les énamines (6a et 6c) sont obtenues par addition d’une solution de morpholine ou

de pipéridine dans l’éther au propiolate de méthyle, à la température de 0°C.

6a, 6c

C CH CO2Me C C

N

H CO2Me

H

O

N XHéther

0°C

X = H, O

Quant à l’énamine 6b, elle est préparée par addition d’une solution de morpholine

dans l’éther au propiolamide obtenu à partir du propiolate de méthyle :

6b

C CH CO2Me NH3 C CH C

O

NH2

éther

ONH

C C

N

H C

H

O

NH2

O

Les caractéristiques physiques des énamines aliphatiques 6 sont regroupées dans le

tableau II.6.

Tableau II.6 : Caractéristiques physiques et rendements d’obtention des énamines

acycliques 6

N° R Amine Rdt(%) Pf °C

6a

CO2Me

NHO

86

74-75

6b

CONH2

90

70-71

6c

CO2Me

NH

86

71-73


41

III.2.3. Identification structurale des énamines

Les énamines obtenues 5 et 6 ont été caractérisées par les techniques spectroscopiques

usuelles : RMN du proton et RMN du carbone 13 et Infra-Rouge.

Les spectres IR des énamines enregistrés confirment la présence d’une bande

d’absorption de la vibration d’une double liaison (C=C) à 1629,4 cm-1

, 1632,6 cm-1

et 16

44,8 cm-1. On note aussi d’autres bandes caractéristiques relatives aux liaisons (C-O) et (C-

N) allant de 1069,0 à 1171,7 cm-1

.

Les figures II-10 et II-11 illustrent les spectres Infra-rouge respectivement de la

1-morpholinocyclohexène 5b et du 3-morpholinoacrylate de méthyle 6a.

Figure II-10: Spectre IR de la 1-morpholinocyclohexène 5b

NO


42

Figure II-11: Spectre IR de la 3-morpholinoacrylate de méthyle 6a

D’une manière générale, les spectres de RMN du proton des énamines cycliques font

apparaître un signal sous forme de singulet à 4,40ppm pour l’ènamine à 5 chaînons

attribuable au proton éthylénique; ce dernier apparaît sous forme de triplet pour les

énamines à 6 et 7 chaînons à 4,65ppm, 4,78ppm et à 4,51ppm sous forme de triplet

dédoublé pour l’énamine à 8 chaînons.

Ceux de la morpholine apparaissent, selon la taille du cycle, sous forme de triplet ou

de triplet dédoublé ou de multiplet. Par exemple pour le cycle à 6 chaînons, les deux

triplets se situent à 2,76 ppm attribuable à (N-(CH2)2) et l’autre à 3,71 ppm attribuable à

(O-(CH2)2).

La figure II-12 représente le spectre RMN du proton de l’énamine 5b

N

CO2Me

H

H

O


43

Figure II-12 : Spectre de RMN du 1H de la 1-morpholinocyclohexène 5b


44

Quant aux spectres de RMN du carbone 13, ils sont caractérisés par l’absence du

pic correspondant à la fonction carbonyle. Ils montrent deux signaux attribuables aux

deux carbones éthyléniques, variant de 144,91ppm à 154,08ppm pour l’un et entre

96,56ppm et 106,73ppm pour l’autre.

Aussi, Ils révèlent d’autres signaux correspondant aux quatre atomes de carbone de

la morpholine, résonnant vers 49ppm pour les deux carbones liés à l’atome d’azote et

vers 66ppm pour les deux carbones liés à l’atome d’oxygène.

Le spectre de RMN du 13

C de la 1-morpholinocyclohexène est reproduit sur la figure II-13.


C de la cyclohexènylmorpholine 5b

Aussi, nous avons reporté le spectre de RMN du 1H de l’énaminoester 6a sur la

figure II-14. On observe deux signaux sous forme de doublet à 4,68ppm et 7,36ppm

relatifs aux deux protons éthyléniques avec une constante de couplage de l’ordre de

12Hz. Ce qui indique que l’énamine 6a adopte la configuration Trans. Les protons

du groupement méthoxy apparaissent sous forme de singulet à 3,66ppm.


45

Figure II-14 : Spectre de RMN du 1H de la 3-morpholinoacrylate de méthyle 6a


46

Son spectre de carbone 13 se signale par la présence du pic du carbonyle à

169,85ppm, le méthoxy à 50,65ppm et les carbones sp2 à 85,62ppm et 151,79ppm.

Figure II-15: Spectre de RMN du 13

C de la 3-morpholinoacrylate de méthyle 6a


47

IV. CONCLUSION

Nous avons mis en pratique quelques méthodes d’obtention d’azides organiques et

d’énamines cycliques et acycliques.

Des azides de structure variée ont été obtenus par des réactions faciles à mettre en

œuvre et avec des rendements satisfaisants.

Aussi la préparation de morpholino-cycloalcènes a été effectuée par condensation

de la morpholine sur des cycloalcanones avec de bons rendements ; celle des

énaminoesters par addition d’amines secondaires sur le propiolate de méthyle. Elle a

l’avantage de se faire dans des conditions douces et avec des rendements appréciables.

Il est à noter que les azides représentent de remarquables outils de synthèse. Ils

permettent d’aboutir à divers composés hétérocycliques azotés.

Leur haut potentiel synthétique sera exploité dans le chapitre qui suit.


48

CHAPITRE 2 : Préparation d’azides et d’amino-oléfines

Ι. INTRODUCTION ................................................................................................. 23

II. PREPARATION D’AZIDES .............................................................................. 23

II.1. Obtention des arylazides ................................................................... 23

II. 2. Obtention du benzylazide ................................................................. 24

II.3. Obtention du silylazide ...................................................................... 24

II.4. Obtention des acylazides ................................................................. 24

II.4. 1. À partir d’aldéhydes .................................................................. 24

II.4. 2. À partir de chlorure d’acides ....................................................... 25

II.4. 3. À partir d’acide ........................................................................... 25

II.5. Identification structurale des azides .................................................. 27

III. PREPARATION D’AMINO-OLEFINES ......................................................... 35

III.1. Aperçu bibliographique sur les modes d’accès aux énamines ......... 35

III.1.1. Par réaction de condensation .................................................... 36

III. 1.2. Par réaction de Substitution ...................................................... 36

III.1.3. Par réaction d’addition ................................................................ 37

III.2. Synthèse des énamines cycliques et acycliques ............................. 39

III.2.1. Synthèse des ènamines cycliques ............................................. 39

III.2.2. Synthèse des ènamines acycliques ........................................... 40

III.2.3. Identification structurale des énamines ...................................... 41

IV. CONCLUSION .................................................................................................. 46

Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines

49

I. INTRODUCTION

La réaction de cycloaddition dipolaire-1,3, connue sous le nom de réaction de Huigen,

représente en synthèse organique l’une des méthodes des plus fructueuses pour la

synthèse des hétérocycles pentagonaux70

. Cette réaction donne particulièrement accès à

plusieurs substances douées d’activités biologiques 71

et pharmaceutiques72

.

Elle conduit à une grande diversité d’hétérocycles pentagonaux hautement

fonctionnalisés par addition de différents dipôles73

: nitrones, diazoalcanes, ylures

d’azométhine,….et azotures ou azides.

Les azides sont des dipôles-1,3 de type propargyl-allényle et peuvent exister sous

trois formes mésomères A, B et C représentées sur le Schéma III-1.

RN3 = R N N N

A

R N N

B

R N NN

C

N

E R N N N1 32

Nu

Schéma III-1: Réactivité des azides organiques

Les azides sont des entités qui peuvent réagir très différemment selon les conditions

réactionnelles. En principe, ils réagissent avec les oléfines pauvres en électrons

(électrophiles) par leur atome d’azote N°1 ou avec des oléfines riches en électrons

(nucléophiles) par leur atome d’azote N°3 9a

.

70 a) R. Huisgen, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1963, 2, 565; b) R. Huisgen, J. Org. Chem., 1968, 33, 2291;

c)R. Huisgen, R. Grashey et J. Sauer, in "The Chemistry of the alkenes" S. Patai, Ed. Engl.,1963, 2, 565, 633. 71

a) R. M. Paton et A. A. Young, J. Chem. Soc, Perkin Trans., 1997, 1, 629 ; b) R. M. Paton et K.

Jpenmann, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3163. 72

a)C. Rubat, P. Coudert, P. Bastide, A. M. Privat, Chem. Pharm. Bull., 1989, 37(10),2832; b) D. M.

Hodgson , J. M. Bailey, T. Harison , Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4623. 73

Pour une revue détaillée, voir : W. Lwowski, «1,3-dipolar cycloaddition chemistry», Ed. A. Padwa,

Wiley- Interscience, New York, vol 1, 1984. Chapitre 5.


50

A partir de l’expérience acquise par notre groupe de recherche5, il nous a paru donc

intéressant d’étudier la réactivité des azides organiques afin de synthétiser de nouveaux

hétérocycles pentagonaux triazotés de structure diversifiée et de type triazolines pouvant

conduire à des triazoles ou à des amidines par perte d’une molécule d’amine ou d’azote.

Il faut souligner que les motifs triazolines ou triazoles, hétérocycles pentagonaux

triazotés, incorporés à d’autres structures forment une classe de composés aux propriétés

médicamenteuses (antibiotiques, antihistaminiques, … et anticonvulsants).

Avant d’aborder nos résultats expérimentaux, il nous a semblé judicieux de faire un

rappel succinct sur la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3.

II. REACTION DE CYCLOADDITION DIPOLAIRE-1,3

La cycloaddition dipolaire-1,3 résulte de l’addition d’un dipôle-1,3 (système à quatre

électrons délocalisés sur trois centres) sur un dipolarophile (système à deux électrons

sur deux centres) par formation de deux nouvelles liaisons . Les cycles triazotés

(triazoles et triazolines) sont obtenues généralement par addition d’un azide (dipôle 1,3)

sur une oléfine (dipolarophile). La réaction est réalisée thermiquement avec ou sans

solvant74

.

R1

R3 R4

R2

NN

NR

R1

R2

R3

R4+

12

3

45

R-N3

R = Alkyle, Aryle

74 a) N. Grassivaro, E. Rossi et R. Stadir, Synthesis, 1986, 12, 1010-1012; b) A. Derdour, T. Benabdellah,

B. Merah et F. Texier, Bull. Soc. Chim. Fr., 1990, 127, 69-79; c) G. T.Anderson, J. R. Henry et S.M.

Weinreb, J. Org. Chem., 1991, 56, 6946-6948; d) E. Stephan, Bull. Soc. Chim. Fr., 1978, 7-8,II365-368.


51

Les réactions de cycloaddition dipolaire-1,3 étant sous contrôle orbitaire les

interactions de charge peuvent être négligées. Il s’agit de l’addition de l’azide sur

l’oléfine selon les orbitales frontières75

.

N

N

N

a b

12

3

Dipolarophile

Dipôle

Lorsque l’oléfine est substitué par un groupement électrodonneur D, l’interaction I privilégiée est

celle de HO (oléfine) - BV (azide). Plus la différence HO (oléfine) - BV (azide) est

faible, plus la réactivité est accrue.

D

X

N , OR

D

XB.V.

H.O.

Azide(Dipôle) Oléfine

(Dipolarophile)D =

E

0

I II

L’énergie d’interaction ∆E (l’énergie de perturbation) du second ordre, entre les B.V.

de l’azide et les H.O. de l’oléfine substitué par un groupement D s’écrit 76

:

75

a) K. Fukui, “Theory of Orientation and Stereoselection”, Springer verlag Heidelberg, 1970; b) K. Fukui,

Forschg. Chem. Forschg, 1971, 23,1. 76

R. Sustman, Tetrahedron Lett., 1974, 963.


52

CCa,Cb : Coefficients atomiques des orbitales moléculaires des atomes Ca et Cb

CN1,N3 : Coefficient atomique des orbitales moléculaires des atomes N1 et N3 BCaN1 : Intégrale de résonance entre les orbitales frontières des atomes Ca et N1

Le sens d’addition est celui pour lequel, ∆E est plus grande en valeur absolue, c’est-à-dire que le

numérateur dans l’expression de l’énergie d’interaction doit être maximum77

.

En conséquence, les deux nouvelles liaisons se forment d’une part entre les atomes

qui ont les plus gros coefficients et d’autre part, entre ceux qui ont les coefficients les

plus petits78

.

Dans tous les cas la réaction est régiosélective. Les groupements électrodonneurs

D que ce soit un groupement amine ou alkoxyde….substituent toujours l’atome de

carbone 5 de la triazoline. Elle est souvent stéréospécifique par la conservation de la

configuration de l’oléfine lors de l’addition.

77

J. Bastide, N. ElGhandour, O. Henry-Rousseau, Tetrahedron Lett., 1972, 2290. 78

K. Bast, M. Christl et R. Huisgen, Chem, Ber., 1973, 106, .334.

2[CCaHO

. CN1BV

BCa.N1+

EazideHO_

EoléfineBV

=CCb

HO . CN3

BVBCb.N3 ]

2

D

N

NN

R

H.O.

B.V.

CC

N

N

N

D = OR , N

R2

1 3

45

R1

R2

R3

D

C

R1

C

R2

R3


53

III. RESULTATS ET DISCUSSION

La méthode de synthèse que nous avons choisie consiste à faire réagir des azides

organiques variés avec les ènamines cycliques 5 et les ènamines acycliques 6, dont la

préparation a été décrite dans le chapitre II, pour conduire à des triazolines susceptibles de

s’aromatiser en triazoles par perte d’une molécule d’amine ou fournir des amidines par perte

d’une molécule d’azote.

III.1. Addition d’azides organiques aux ènamines cycliques 5

Pour les morpholinocycloalcènes 5 la réaction a été menée à température ambiante et

sans solvant :

( )n

N

O ( )n

NN

NR

HNO+

sans solvant

5

R-N3

T. A

3 ou 4b

( )n

NN

NR

n = 1, 2,3,4

R = (Me)3Si, p-MeO-Ph-CO

O N H +

7

L’addition des azides organiques aux ènamines 5 en quantités équimolaires à

température ambiante et sans solvant conduit aux triazoles bicycliques 7.


54

Les rendements et les points de fusion des triazoles bicycliques 7a, 7b, et 7c sont

consignés dans les tableaux III.1.

Tableau III.1 : Rendements des triazoles bicycliques 7 (a-c) issus du silylazide : (Me)3SiN3

( )n

NN

N(Me)3Si

7a, 7b, 7c

III. 1. 1. Identification structurale des triazoles 7a-e

Les triazoles bicycliques ont été caractérisés par les techniques spectroscopiques

usuelles : RMN 1H et du

13C.

Composés 7a, 7b, 7c

Les spectres de RMN 1H des composés 7a, 7b, 7c révèlent la présence d’un singulet à

2,45ppm pour le cycle à 5 et 6 chaînons et 2,38ppm pour le cycle à 7 chaînons

correspondant aux trois méthyles liés au silicium et la disparition des signaux relatifs aux

protons du groupement morpholino ; ce qui prouve la formation du triazole. Les protons

des méthylènes des cycles apparaissent sous forme soit de triplet ou de multiplet.

Le spectre de RMN1H du composé 7b indique :

-L’apparition d’un signal à 2,45ppm sous forme de singulet attribuable aux trois méthyles.

-La disparition des signaux relatifs aux protons du groupement morpholino.

-La présence de signaux sous forme de multiplets et de triplets correspondants aux

protons des méthylènes du cycle.

N° n Rdt(%)

7a 1 79

7b 2 64

7c 3 60


55

Sur le spectre de RMN du 13

C les carbones des méthyles apparaissent à 40,40 ppm, et

ceux des carbones 4 et 5 à 161,93ppm ; ce qui nous confirme la formation du triazole.

Nous donnons à titre d’exemple dans le schéma III-2 les différents déplacements

chimiques du composé 7b.

RMN1H

NN

NSi

Me

Me

Me

1,65-1,73ppm (m)

2,16ppm (t)

1,85-1,91ppm (m)

2,70ppm (t)

2,45ppm (s)1

23

45

10

6

7 8

9

10

10

RMN13C

NN

NSi

Me

Me

Me

161,93ppm

45,85ppm 43,25ppm

40,40ppm

29,78ppm 23,71ppm

12

3

45

10

6

7 8

9

10

10

Schéma III-2: Déplacements chimiques du composé 7b

Les caractéristiques physiques des structures bicycliques 7d et 7e issus du

p-méthoxybenzoylazide sont reportées sur les tableaux III.2.


56

Tableau III.2 : Rendements et points de fusion des triazoles bicycliques 7d et 7e

issus du p-méthoxybenzoylazide

( )n

NN

NC

O

Php-MeO-

7d, 7e

Composés 7d, 7e

On note sur le spectre de RMN des composés 7d et 7e l’apparition d’un signal sous

forme de singulet à 3,88 ppm relatif aux protons du groupement méthoxy et la disparition

des protons de l’amine. Le schéma III-3 illustre les déplacements chimiques du triazole 7e.

RMN1H

NN

NC

O

H3CO

1,22-1,24 ppm (m)

2,15-2,18 ppm (m)

3,88 ppm (s)

6,97 ppm (d)

7,94 ppm (d)

12

3

4514 12

13

10

6

7 8

11

9

15

16

17

1,41-1,44ppm (m)

RMN13C

12

3

45

14

1213

10

6

7 8

11

9

1516

17

NN

NC

O

H3CO132,37 ppm

30,31 ppm

29,82 ppm

164,84 ppm

55,62 ppm

126,31 ppm

114,29 ppm

Schéma III-3: Déplacements chimiques du composé 7e

N° n Pf.°C Rdt(%)

7d 1 103-105 48

7e 2 133-134 26


57

L’addition du benzoylazide aux ènamines 5 en quantités équimolaires à température

ambiante et sans solvant conduit aux triazolines bicycliques 7(f-i).

( )n

N

O ( )n

NN

NR

HNO+

sans solvant

5

R-N3

T. A

4a

n = 1, 2,3,4

R = Ph-CO

7(f-i)

Les rendements et les points de fusion des triazoles bicycliques 7(f-i) sont rassemblés

dans le tableau III.3

Tableau III.3 : Rendements et points de fusion des triazolines bicycliques 7(f-i )

issues du benzoylazide

( )n

N

NN

C

H

Ph

O

O N

7f, 7g, 7h, 7i

III. 1. 2. Identification structurale des triazolines 7f-7i

On observe sur les spectres de RMN 1H des composés 7f à 7i la présence des signaux

de la morpholine et celui du proton H4.

Le spectre de RMN 1H du composé 7f révèle la présence des signaux correspondants

aux protons de la morpholine (sous forme de multiplet et celui du proton H4 ce qui

N° n Pf.°C Rdt(%)

7f 1 130-131 57

7g 2 Liq. 60

7h 3 137-138 74

7i 4 145-146 79


58

prouve la formation de la triazoline,deux multiplets, l’un entre 1,18-1,35ppm et l’autre

entre 2,06-2,18ppm correspondants respectivement à H7 et H8,deux doublets dédoublés

l’un centré à 3,03ppm relatif au proton H6 et l’autre à 4,64ppm attribuable au proton H4.

On note sur son spectre de RMN du 13

C : Un pic à 169,20ppm correspondant au

carbone de la fonction carbonyle, deux pics l’un à 134,72ppm et l’autre à 131,53ppm

attribuables au carbone du cycle benzénique, deux pics l’un à 67,26ppm et l’autre à

48,77ppm attribuables aux carbones de la morpholine.

Nous indiquons sur le schéma. III-4 les différentes attributions des déplacements

chimiques en RMN 1H et du

13C pour le composé triazolinique 7f.

RMN1H

NO

NN

N

H

C

O

3,03ppm (dd)

1,18-1,35ppm (m)

2,06-2,18ppm (m)

4,64ppm (dd)

2,60-2,80ppm (m)

3,60-3,74ppm (m)

7,42-7,54ppm (m)

7,77ppm (d)

12

312

9

45

1913

18

16

1711

14

106

7

8

15

RMN13C

NO

NN

N

H

C

O

169,20ppm

134,72ppm

131,53ppm

129,65ppm

127,89ppm

89,84ppm

88,46ppm

67,26ppm

48,77ppm

31,54ppm

24,23ppm

33,91ppm

12

312

9

45

1913

18

16

17

11

14

10

6

7

8

15

Schéma III-4: Déplacements chimiques du composé 7f


59

III. 2. Addition d’azides organiques aux ènamines acycliques 6

Nous avons opéré pour les ènaminoesters 6 par chauffage à la température de 70°C

et sans solvant.

Les arylazides 1 réagissent avec les énaminoesters donnant directement les triazoles 8.

Dans tous les cas, les triazolines formées ne sont pas isolées. Elles éliminent

spontanément une molécule d’amine comme le montre le schéma suivant :

N

H CO2Me

H

+

NN

N

H CO2Me

6 1

8

N = Morpholino, pipéridino

R = H, m-NO2, p-NO2, 2,4-diCl, 2,4,5-triCl.

N3

RN

NN

CO2MeN

+ NH

R

R

Les rendements et les points de fusion des triazoles 8 figurent sur le tableau III.4.


60

Tableau III.4 : Rendements et points de fusion des triazoles 8

NN

N

H CO2Me

R 8

III. 2. 1. Identification structurale des composés 8

Les différentes structures 8 ont été établies par une étude spectroscopique RMN 1H et

RMN 13

C. L’analyse des spectres de RMN 1H des triazoles 8 révèle les signaux

suivants : un singulet à 8,53 ppm pour 8a, à 8,96 ppm pour le composé 8b, 8,52ppm pour

8c, à 9,72ppm pour 8d, à 8,55 ppm pour le composé 8e correspondants au proton

éthylénique. On observe également les signaux des protons du cycle benzénique sous

forme soit de singulet, de doublet, de triplet ou de multiplet selon la substitution au

niveau du cycle benzénique.

L’interprétation du spectre de RMN 1H du composé 8a met en évidence :

-Un signal sous forme de singulet à 3,87ppm correspondant aux protons du groupement méthoxy

-Des signaux sous forme de multiplets attribuables aux protons du cycle benzénique

N° R Amine Pf (°C) Rdt(%)

8a H

O N

89-90 67

8b p-NO2 256-257 68

8c 2,4-diCl 133-135 82

8d m-NO2 O N

ouN

138-140 88 73

8e 2,4,5-triClC6H2 148-150 81 87


61

Son spectre de RMN 13

C se caractérise par un pic à 160,83ppm relatif au carbone du

carbonyle, deux pics à 140,28ppm et 136,12ppm attribuables aux carbones quaternaire

qui disparaissent sur le spectre de RMN DEPT, un pic à 52,12ppm correspondant au

carbone du groupement méthoxy et les pics relatifs aux carbones du cycle benzénique.

Sur le schéma III-5 nous indiquons à titre représentatif les caractéristiques spectrales

RMN 1H et RMN

13C du composé 8a.

RMN1H

CO2-CH3H

NN

N

3,87ppm (s)

8,53ppm (s)

7,35-7,47ppm (m)

7,68ppm (d)

12

3

45 6 7

8

910

11

12

13

RMN13C

12

45

6 7

8

9

10

11

12

13

CO2-CH3H

NN

N

160,83ppm

140,28ppm

136,12ppm

129,76ppm

129,35ppm

125,48ppm

120,58ppm

52,12ppm

3

Schéma III-5 : Déplacements chimiques du composé 8a


62

La réaction du benzylazide avec les énaminoesters 6 a également fournit des triazoles.

N

H CO2Me

H

+N

NN

PhCH2

H CO2Me

6 29


N3Ph CH2

Le point de fusion et les rendements d’obtention du triazole issu du benzylazide sont

reportés sur le tableau III.5.

Tableau III.5 : Point de fusion et rendements d’obtention du triazoles 9 issus du

benzylazide

NN

NPhCH2

H CO2Me

9

III. 2. 2. Identification structurale du composé 9

La structure du triazole obtenu a été déterminée sur la base de ses données spectrales

RMN 1H et du

13C. Le spectre de RMN

1H du composé 9 se traduit par la présence d’un

signal à 7,97 ppm sous forme de singulet relatif au proton éthylénique et un multiplet

dans l’intervalle 7,28 ppm et 7,39 ppm correspondant aux protons du phényle. Le proton

du groupement méthoxy apparaît à 3,89 ppm sous forme de singulet et les protons du

méthylène à 5,55 ppm sous forme de singulet.

Sur son spectre de carbone 13, le carbone du carbonyle apparaît à 170,28 ppm, le

carbone du groupement méthoxy à 52,56ppm, les carbones 4 et 5 à 129,71ppm et 152,22 ppm,

le carbone du méthylène à 54,86ppm et les autres carbones entre 128,67ppm et

140,67ppm.

N° Amine Pf (°C) Rdt(%)

9

O N

73-74

53

N

73


63

Le schéma III-6 indique les attributions spectrales en RMN 1H et 13

C observés pour le

composé 9.

RMN1H

NN

N

H C

CH2

O

OCH3

7,28-7,39 ppm (m)

7,97 ppm (s)

5,55 ppm (s)

3,89 ppm (s)1

23

45 6 7

8

9

1011

12

13

14

RMN13C

12

3

45

6 7

8

9

1011

12

13

14

NN

N

H C

CH2

O

OCH3

140,67 ppm

129,71 ppm

129,56 ppm

128,67 ppm

170,28 ppm

152,22 ppm

129,71 ppm

54,86 ppm

52,56 ppm

Schéma III-6 : Déplacements chimiques du composé 9

Remarques : L’addition du silylazide, du benzoylazide et du p-méthoxy benzoylazide

aux -énaminoesters 6 n’a pas conduit à des résultats exploitables dans les conditions

expérimentales effectuées.


64

IV. INTERPRETATION THEORIQUE DES RESULTATS

Pour expliquer la formation du triazole, obtenu par addition de l’acylazide sur

le 1-morpholinocycloalcène 5, nous avons tenté de déterminer les profils réactionnels des

différents produits susceptibles de se former à partir de la triazoline obtenue par addition

des acylazides au 1-morpholinocyclohexène 5b en utilisant la méthode de calcul AM179

avec AMPAC 9.1.

Il est à noter que la triazoline formée in situ lors de la réaction peut évoluer dans le

milieu réactionnel en :

Triazole par élimination d’une molécule de morpholine

Aziridine par perte d’une molécule d’azote

Amidine par contraction de cycle, qui se tautomérise en une énamide comme il

est indiqué sur la figure III-1.

Pour chaque transformation un profil réactionnel sera proposé.

Les différents chemins réactionnels pour la formation de la triazoline, le triazole,

l’aziridine et l’amidine sont représentés sur les figures III-2-5.

79

a) M.J.S. Dewar, C. Jie, G. Yu, Tetrahedron, 1993, 49, 5003-5038; b) A. J. Holder, R.D.Dennington,

C. Jie, Tetrahedron, 1994, 50, 627-638. Semichem, Inc (USA).


65

O

N3

X

N

O

Mor

NN

N

H

O

X

N

O

H

N

O

X

- N2

- N2

NN

N

O

X

N

O

N

O

H

X

Mor

N

H

O

X

N OH

X = H, NO2, OCH

3

+

Triazoline

Amidine

Triazole

-

Aziridine

Enamide

Figure III-1 : Structure des molécules obtenues par dégradation de la triazoline

Les différents états de transition correspondant à l’addition de l’acylazide sur le

1-morpholinocyclohexène conduisant selon un mécanisme asynchrone, à la triazoline, sont

décrits ci-après :


66

Tableau III.6 : Energies d’activation et enthalpies de formation des états de

transition localisés en utilisant le calcul AM1

X H NO2 OCH3

Ea a 27,05 24,99 27,37

Hf b 60,34 64,05 22,14

C4 – N3 c 1,95 1,97 1,95

C5 – N1 c 2,89 2,92 2,89

N1 N2 N3 d

141,12 141,96 141,01

a : Energie d’activation exprimée en Kcal/mol

b : Enthalpie de formation exprimée en Kcal/mol

c : Distance de liaison exprimée en Angstrœm

d : Angle de liaison exprime en degré


67

Le profil réactionnel pour la formation de la triazoline est représenté sur la figure III-2.

Figure III-2 : Chemin réactionnel pour la formation de la triazoline obtenue par

addition du benzoylazide sur le 1-morpholinocyclohexène

Dans ce cas, la formation de la triazoline est une réaction exothermique

(H = - 8,9 Kcal), et son énergie d’activation vaut 27,05 Kcal/mol.


68

La géométrie optimisée des différentes triazolines en utilisant la méthode AM1est

donnée par le tableau III.7 :

Tableau III.7 : Données théoriques des triazolines calculées par calcul AM1.

X H NO2 OCH3

Hf a 24,39 29,33 - 13,9

H b - 8,9 - 9,7 -8,7

C4 – C5 c 1,61 1,61 1,61

C4 – N3 c 1,49 1,49 1,49

C5 – N1 c 1,53 1,53 1,53

N1 – N2 c 1,36 1,36 1,36

N2 – N3 c 1,22 1,22 1,22

N1 N2 N3 d

114,01 113,89 114,03

a : Enthalpie de formation exprimée en Kcal/mol

b : Enthalpie de la réaction exprimée en Kcal/mol


d : Angle de liaison exprime en degré


69

La formation du triazole provient de la rupture des liaisons C4-H, et C5-N de la

morpholine.

Les différents états de transition correspondant à la perte d’une molécule de

morpholine à partir de la triazoline sont décrits ci-dessous.



X H NO2 OCH3

Ea a 54,71 54,46 54,75

Hf b 79,10 83,79 40,67

C4 – H4 c 1,57 1,56 1,57

C5 – N5 c 1,54 1,54 1,54

N5 – H4 c 1,25 1,26 1,25

N1 N2 N3 d

112,68 112,57 112,72




d : Angle de liaison exprimé en degré


70

Le profil réactionnel pour la formation du triazole à partir de la triazoline est

représenté sur la figure III-3.

Figure III-3 : Chemin réactionnel pour la formation du triazole

L’aromatisation de la triazoline en triazole est endothermique (H = 46,5 Kcal), son

énergie d’activation vaut 54,71 Kcal/mol.


71

La géométrie optimisée des différents triazoles est donnée par le tableau III.9.

Tableau III.9 : Données théoriques des triazoles calculées par la méthode AM1

X H NO2 OCH3

Hf a 70,89 76,75 32,32

H b 46,5 47,42 46,22

C4 – C5 c 1,40 1,40 1,40

C4 – N3 c 1,41 1,42 1,41

C5 – N1 c 1,41 1,41 1,41

N1 – N2 c 1,37 1,37 1,37

N2 – N3 c 1,26 1,26 1,26

N1 N2 N3 d

110,83 110,74 110,86






72

La formation de l’aziridine provient de la rupture des liaisons C4-N3 et N1-N2.

Les différents états de transition correspondant à la perte d’une molécule d’azote à

partir de la triazoline sont décrits dans le tableau III.10 :


73



X H NO2 OCH3

Ea a 68,67 65,92 68,83

Hf b 93,06 95,25 54,93

C4 – C5 c 1,50 1,50 1,50

C4 – N1 c 2,41 2,41 2,41

C5 – N1 c 1,46 1,46 1,46

C4 N1 C5 d 36,15 36,21 36,16






74

Le profil réactionnel, pour la formation de l’aziridine à partir de la triazoline, est

représenté sur la figure III-4.

Figure III-4 : Chemin réactionnel pour la formation de l’aziridine

L’obtention de l’aziridine est une réaction exothermique (H = - 28,51 Kcal), son énergie

d’activation vaut 58,67 Kcal/mol.


75

La géométrie optimisée des aziridines est donnée par le tableau III.11.

Tableau III.11 : Données théoriques de l’aziridine calculées par la méthode AM1

X H NO2 OCH3

Hf a - 14,17 - 9,35 - 52,56

H b - 28,51 - 28,6 - 28,59

C4 – C5 c 1,52 1,52 1,52

C4 – N1 c 1,44 1,44 1,44

C5 – N1 c 1,47 1,47 1,47

C4 N1 C5 d 63,03 62,98 63,01






76

La formation de l’amidine provient de la rupture des liaisons C5-C6, C4-C5, C4-N3 et

N1-N2.

Le premier état de transition correspondant à la perte d’une molécule d’azote et la

contraction de la triazoline est décrit sur le tableau III.12.


77



X H NO2 OCH3

Ea a 68,67 65,92 68,83

Hf b 93,06 95,25 54,93

N1 – N2 c 1,85 1,83 1,85

C4 – N3 c 2,47 2,47 2,41




Le deuxième état de transition correspondant à l’équilibre tautomère de l’amidine vers

l’ènamide est représenté sur le tableau III.13.


78



X H NO2 OCH3

Ea a 101,07 98,73 101,16

Hf b 62,88 65,43 24,71

N1 – H4 c 1,59 1,58 1,59

C5 – H4 c 1,26 1,26 1,26

C4 C5 N5 d 121,39 121,12 121,40





Le profil réactionnel, pour la formation de l’amidine et l’ènamide, est représenté sur la

figure III-5.


79

24,39 Kcal

93,06 Kcal

- 25,39 Kcal

NN

N

Mor H

O

C

N

N

H

O

O

- 31,49 Kcal

62,88 Kcal

C

N

N

O

O

H

ET1

ET1

ET2

ET2

- N2

Figure III-5 : Chemin réactionnel pour la formation de l’amidine et l’ènamide


80

La formation de l’amidine est une réaction exothermique (H = - 49,0 Kcal), son

énergie d’activation vaut 68,67 Kcal/mol.

La géométrie optimisée des amidines et des ènamides est donnée par les tableaux III.14-15.

Tableau III.14 : Données théoriques de l’amidine calculées par la méthode AM1

X H NO2 OCH3

Hf a - 25,39 - 22,09 - 64,9

H b - 49,78 - 47,08 - 51,0

N1 – C5 c 1,30 1,30 1,30

C4 – C5 c 1,54 1,54 1,54

C4 C5 C5 d 114,66 115,23 114,62


81

Tableau III.15 : Données théoriques de l’ènamide calculées par la méthode AM1.

X H NO2 OCH3

Hf a - 38,19 - 33,3 - 76,45

H b - 6,1 - 1,15 - 1,53

N1 – H4 c 0,99 0,99 0,99

N1 – C5 c 1,43 1,43 1,43

C4 – C5 c 1,35 1,35 1,35

C4 C5 N5 d 114,48 114,52 126,49






82

Le tableau III.16 regroupe les énergies d’activation des différents états de transition

calculées à partir des chemins réactionnels.

Tableau III.16 : Energie d’activation des différents états de transition calculée par AM1

Energie d’activation (Kcal/mol)

X Triazoline Triazole Aziridine Amidine Enamide

H 27,05 54,71 68,67 68,67 101,07

NO2 24,99 54,46 65,92 65,92 98,73

OCH3 27,37 54,75 68,83 68,83 101,16

L’analyse de ces résultats nous incite à penser que la formation de la triazoline suit un

mécanisme asynchrone (non concerté) dans lequel la liaison C 4–N3 se forme en

premier lieu.

On note que l’énergie d’activation de l’état de transition est plus basse lorsque X est

un groupement nitro et l’état de transition le plus stable correspond par conséquent

lorsque X est un groupement méthoxy.

Dans tous les cas seul le triazole possède la plus basse énergie d’activation, ce qui

explique l’aromatisation de la triazoline dans le cas du p-méthoxybenzoylazide observé

expérimentalement.


83

V. CONCLUSION

L’étude de la réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines cycliques a

permis de synthétiser, à température ambiante et sans solvant, des triazoles bicycliques

avec des rendements qui dépendent de la structure de l’azide. Le silylazide a conduit à

un rendement satisfaisant par rapport au p-méthoxybenzoylazide.

Par contre des triazolines bicycliques ont été obtenues avec des rendements

appréciables avec le benzoylazide.

La cycloaddition des azides organiques aux énamines acycliques, menée également

sans solvant mais à la température de 70°C, a permis d’aboutir uniquement à des

triazoles avec de bons rendements.

En outre, l’étude théorique de la formation du triazole par réaction des acylazides au

1-morpholinocyclohexène a permis d’établir les profils réactionnels des produits

susceptibles de se former à partir de la triazoline.


84

I. INTRODUCTION ...................................................................................................... 49

II. REACTION DE CYCLOADDITION DIPOLAIRE-1,3 ......................................... 50

III. RESULTATS ET DISCUSSION ............................................................................ 53

III.1. Addition d’azides organiques aux ènamines cycliques 5 .................... 53

III. 1. 1. Identification structurale des triazoles 7a-e .................................. 54

III. 1. 2. Identification structurale des triazolines 7f-7i .............................. 57

III. 2. Addition d’azides organiques aux ènamines acycliques 6 ................. 59

III. 2. 1. Identification structurale des composés 8 ................................... 60

III. 2. 2. Identification structurale du composé 9 ........................................ 62

IV. INTERPRETATION THEORIQUE DES RESULTATS ....................................... 64

V. CONCLUSION ........................................................................................................ 83


88

I. GENERALITES

Réactifs

Les produits chimiques utilisés au cours de ce travail sont des produits

commerciaux disponibles au niveau du Laboratoire.

Chromatographie

Chromatographie sur couches minces (CCM)

Le déroulement des réactions a été suivi par chromatographie sur couche mince

(C.C.M.) sur des plaques de silice Merck 60 F254. Les révélations sont faites par une

lampe Ultra-violet ou une solution de p-anisaldéhyde [(p-anisaldéhyde (5 mL),

éthanol (90 mL), acide acétique (30 gouttes)], ou par le permanganate de potassium

[KMnO4 3g, K2CO3 20g, H2O 300 mL, NaOH 5% 5 mL] ou d’une solution d’acide

phosphomolybdique [3g d’acide dans 100mL d’éthanol].

Chromatographie sur colonne (CC)

Les chromatographies flash sur colonne de silice ont été effectuées sur gel de

silice 60Merck (granulométrie 230-400 mesh). Les solvants d’élution varient selon les

produits à séparer et sont indiqués pour chaque composé.

Spectroscopie

Spectroscopie Infra-rouge (IR)

Les spectres d’absorption Infra-Rouge ont été enregistrés en solution dans le

chloroforme sur un spectromètre Perkin-Elmer-1600.ou en pastille de KBr. Les

fréquences d’absorption sont données en cm-1

à leur maximum d’intensité.

Dans certains cas La technique ATR (Réflexion Totale Atténuée) a été utilisée.

Cette méthode permet l’analyse IRTF en réflexion et ne nécessite plus l’utilisation de

solvants ce qui permet de réaliser des préparations par dépôt de l’échantillon

directement sur un cristal de diamant.


89

Spectroscopie de Résonance Magnétique (RMN)

La structure précise des composés synthétisés a été déterminée à l’aide de la

mesure des déplacements chimiques et de la multiplicité des signaux de résonance.

Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire 1 H ont été enregistrés à

300MHz à l’aide d’un appareil BRUKER AC-300. ) dans un solvant deutérié.

Les déplacements chimiques δ (10-6

) sont exprimés en ppm par rapport au CHCl3

pris comme référence interne à 7,26 en RMN du proton et 77,00 ppm en RMN du

carbone.

Les constantes de couplage (J) sont exprimées en Hertz (Hz). Les attributions de

signaux pour les spectres de carbone ont été enregistrées par DEPT (Distorsion Less

Enhancement by polarisation Transfert), qui en différenciant les CH et les CH3 des

CH2, permet l’attribution des signaux.

Les abréviations suivantes ont été utilisées : s, se,d, dd, dt, t, td, tt et m signifient

respectivement singulet, singulet élargi doublet, doublet dédoublé, doublet de triplet,

triplet, triplet dédoublé, triplet de triplet et multiplet.

Points de fusion

Les points de fusion des produits obtenus ont été mesurés sur un banc chauffant

KOFLER, ou sur un appareil Büchi à bain d’huile melting point et sont donnés sans

correction


90

II. PREPARATION DES AZIDES

II. 1. Préparation des arylazides

NH2

X

N3

X

HCl, NaNO2, NaN3

X : H, 4-NO2, 2,4-diCl, 2,4,5-triCl

Une solution de (1,03g, 15mmol) de NaNO2 dissout dans 15mL d’eau distillée est

doucement ajoutée à une solution d’aniline substituée (10mmol) dans 10mL d’HCl (6N)

contenue dans un ballon monocol refroidi à (-5°C) et surmonté d’une ampoule à brome.

En fin d’addition, la solution est maintenue agitée pendant 30 minutes, puis une solution

aqueuse de NaN3 (2,6g, 40mmol) dans 50 mL d’eau est ajoutée goutte à goutte.

Après une (01) heure d’agitation, le mélange réactionnel est extrait avec l’éther

(3x50mL). Les phases organiques combinées sont lavées respectivement avec une

solution de Brine (solution aqueuse de NaCl), une solution d’eau, et une solution de

Brine, puis séchées sur MgSO4. Après évaporation de l’éther les azides correspondants

1(a-e) sont obtenus. Le phénylazide étant liquide a été purifié par flash

chromatographie.

Phenylazide (1a)

Aniline 0,91mL 10mmol

Azoture de sodium 2,60g 40mmol

Nitrate de sodium 1,03g 15mmol

HCl (6N) 10mL

Aspect Liquide jaune

Téb. 38°C / 15mmHg

Rendement 85%


91

N3

1

23

4

5 6

3, 19

1H RMN (ppm) ; J (Hz)

13C RMN (ppm)

H2,6 : 7,07 d, J= 7,5 (2H)

H4 : 7,18 t, J= 7,5 (1H)

H3,5 : 7,39 t, J= 7,7 (2H)

C1 : 139,92

C2,6 : 129,65

C3,5 : 124,77

C4 : 118,92

m-Nitrophenylazide(1b)

m-Nitroaniline 1,53mL 10mmol



HCl (6N) 10mL

Aspect Cristaux jaune-orange

Pf. 55°C

Rendement 88%

N3

1

23

4

5 6

O2N

3, 19


13C RMN (ppm)

H2 : 7,38 d, J= 8,1 (1H)

H3 : 7,56 t, J= 7,9 (1H)

H4 : 7,90 d, J= 8,1 (1H)

H6 : 8,01 s, (1H)

C5 : 141,57

C1 : 130,27

C2 : 124,60

C3,6 : 119,60

C4 : 113,86

IR [cm-1

] : 3081,79(f); 2200,61(f); 2102,87(FF); 1519,25(FF); 1351,94(F);

1305,49(F); 1292,96-712,04(m).


92

p-Nitrophenylazide(1c)

p-Nitroaniline 0,97mL 10mmol



HCl (6N) 10mL

Aspect Cristaux jaunes

Pf. 70°C

Rendement 82%

N3O2N1

23

4

5 6

3, 19


13C RMN (ppm)

H2,6 : 7,13 d, J = 8,1 (2H)

H3,5 : 8,24 d, J = 8,1 (2H)

C1,4: 146,85

C3,5: 125,60

C2,6: 119,37

IR [cm-1

]: 3389,10(m); 2377,04(m); 2123,25(FF); 1524,65(FF); 1354,94(F);

1304,03(F); 1071,46-457,04(F).


93

2,4dichlorophenylazide(1d)

p-Nitroaniline 0,97mL 10mmol



HCl (6N) 10mL


Pf. 55°C

Rendement 82%

N3Cl1

23

4

5 6

Cl

3, 19

1H RMN (ppm) ; J (Hz) 13

C RMN (ppm)

H5 : 7,19 dd, J= 2,2 ; 8,5 (1H)

H6 : 7,28 d, J= 2,2 (1H)

H3 : 7,43 d, J= 8,5 (1H)

C2,4 : 135,70

C6 : 131,62

C3 : 130,44

C5 : 126,01

C1 : 100,76

2,4,5-Trichlorophenylazide(1e)

2,4,5-trichloroaniline 1,96mL 10mmol



HCl (6N) 10mL

Aspect Cristaux marron

Pf. 43°C

Rendement 91%


94

N3Cl1

23

4

5 6

Cl

Cl

3, 19


13C RMN (ppm)

H6 : 7,23 s, (1H)

H3 : 7,46 s, (1H)

C4 : 136,91

C2 : 131,59

C6 : 130,13

C3 : 128,88

C5 : 120,84

C1 : 116,24

IR [cm-1

] : 3088,19(f); 2451,52(m); 2112,24(FF); 1613,63(FF); 1475,81(F);

1453,77(F); 1350,25(F); 1291,81-619,30(m).

II. 2. Préparation du benzylazide

CH2Br CH2N3Acétone /Eau

NaN3

2

Dans un ballon de 100mL, on introduit (1,3 g, 20 mmol) de NaN3 dissout dans 40 mL

d’acétone / H2O (3 : 1) à 25°C. On ajoute, par petites quantités, (1,2 mL, 10 mmol) de

bromure de benzyle. Après l’ajout, l’agitation est maintenue pendant 10 mn. Le mélange

réactionnel est dilué avec du dichlorométhane, lavé avec de l’eau, ensuite séché sur

MgSO4. Après filtration, le solvant est évaporé. Le résidu est purifié par flash

chromatographie.


95

Benzylazide (2)

Bromure de benzyle 1,20mL 10mmol


Acétone /eau (3/1) 40mL

Aspect Liquide jaune

Rendement 56%

II. 3. Préparation du silylazide

Si ClNaN3

DMSO

Me

Me

Me Si

Me

Me

Me N3

3

Dans un ballon de 100mL muni d’un barreau aimanté, on introduit (6,2g, 95mmol) de

NaN3 dans 25mL de DMSO, puis (11,5mL, 90mmol) de chlorotriméthylsilane sont

ajoutés progressivement. La solution est agitée, à température ambiante, jusqu’à

l’apparition d’une boue rouge-orange. Le milieu est filtré et concentré par une distillation

sous vide pour éliminer le solvant (DMSO). Le silylazide 3 est ainsi obtenu sous forme

liquide.

CH2

N31

5

4

6

3

7

2


13C RMN (ppm)

H 1 : 4,36 s, (2H) C2 : 135,00

H Ar. : 7,38 m, (5H) C3,7 : 129,30

C4,5,6: 128,68

C1 : 55,22


96

Trimethylsilylazide (3)

Chlorotriméthylsilane 11,5mL 90mmol


DMSO 25mL

Aspect Liquide incolore

Rendement 90%

IR [cm-1

] : 3421,10(F); 2918,73(m); 2120.35(m); 1658,48(m); 1436,71(m);

1315,21(m); 1025,94 (F); 953,63(m).

II. 4. Préparation des acylazides

À partir d’aldéhyde

Dans un ballon bicol de 100mL muni d’un agitateur magnétique et d’un ballon

d’azote, on introduit 5mmol d’aldéhyde aromatique, (2,41g, 7,5mmol) de DIB et (0,81g,

12,5mmol) de NaN3 dissout dans 50mL de CH2Cl2. Le mélange réactionnel est agité

pendant 24 heures à température ambiante. La réaction est suivie par CCM. Ensuite, le

mélange est extrait avec de l’eau puis lavé avec trois fois 10mL de CH2Cl2. La phase

organique récupérée après décantation est séchée sur MgSO4. Après évaporation du

solvant, l’azide est purifié par chromatographie sur colonne acétate d’éthyle/ éther de

pétrole (1/4).

Si N3Me

Me

Me

1

2

3


13C RMN (ppm)

H 1,2,3 : 2,24 s, (9H)

C1,2,3 : 40,38


97

Benzoylazide (4a)*

Benzaldéhyde 0,51 mL 5mmol

Iodobenzendiacétate 2,41g 7,5mmol

Azoture de sodium 0,81g 12,5mmol

Dichlorométhane 50mL

Aspect Solide blanc

Pf. < 25°C

Rendement 35%

*Obtenu à partir du benzaldéhyde

À partir du chlorure

Dans un ballon de 100mL muni d’un agitateur magnétique et équipé d’une ampoule à

brome, on place (1,96g, 30mmol) de NaN3 dissout dans 20mL d’eau distillée. Puis on

ajoute goutte à goutte 20mmol de chlorure dans 60mL d’acétone à O°C.

Le mélange réactionnel est agité pendant 2,5 heures. La réaction est suivie par CCM.

Ensuite, le mélange est extrait avec de l’eau puis lavé avec trois fois 10mL d’éther.

L’ensemble des phases organiques est séché sur MgSO4. Après évaporation du solvant,

l’azide est obtenu.

Benzoylazide(4a)*

Chlorure de benzoyle 2,32mL 20mmol


Acétone 60mL

Rendement 75%

*Obtenu à partir du chlorure de benzyle


98

À partir de l’acide

Dans un ballon bicol de 100mL muni d’un agitateur magnétique, placé sous

atmosphère d’azote et contenant (0,12g, 1mmol) d’acide benzoïque dans 5mL de

CH2Cl2, on ajoute (1,19g, 10mmol) de chlorure de thionyle. Après 24heures d’agitation à

température ambiante, on refroidit le mélange à O°C pour additionner (0,10g, 1,5mmol)

de NaN3 dissout dans 1mL d’eau distillée. L’agitation est maintenue 2,5heures à O°C. La

réaction est suivie par CCM. Ensuite, le mélange est extrait avec de l’eau puis lavé avec

trois fois 10mL d’éther. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4. Après

évaporation du solvant, l’azide est obtenu.

Benzoylazide(4a)*

Acide benzoïque 0,12g 1mmol

Chlorure de thionyle 1,19g 10mmol



Rendement 70%

* Obtenu à partir de l’acide benzoïque

C

O

N3

34

5

12

6 7

3, 19


13C RMN (ppm)

H4,6 : 7, 49 t, J= 7,3 (2H) C1 : 191, 46

H5 : 7, 62 t, J = 7,3 (1H) C2 : 138, 17

H3,7 : 8,14 d, J= 7,3 (2H) C5 : 133, 79

C3,7 : 130, 20

C4,6 : 128,48


99

4-methoxybenzoylazide(4b)*

p-anisaldéhyde 0,61mL 5mmol

Iodobenzendiacétate 2,41g 7,5mmol



Aspect Solide marron clair

Pf. 71 °C

Rendement 69%

* Obtenu à partir du p-anisaldéhyde

4-methoxybenzoylazide(4b)*

Chlorure de p-méthoxybenzoyle 0,85g 5mmol


Acétone 15mL

Rendement 74%

*Obtenu à partir du chlorure de p-méthoxybenzoyle

MeO C

O

N3

12

3

4

5

6

78

3, 19


13C RMN (ppm)

H8 : 3, 87 s, (3H) C1 : 172, 06

H5,6 : 6, 92 d, J = 8,8 (2H) C7 : 165, 00

H3,4 : 7, 98 d, J =8,8 (2H) C3,4 : 132, 13

C2 : 123, 60

C5,6 : 114,33

C8 : 55,94


100

IR [cm-1

] : 2922,59(F); 2852,20(m); 2134.81(F); 1923,65(m); 1686,44(FF);

1514,81(m); 1427,07 (F); 1306,54(F); 1167,69-547,68(m).

Phenothiazoylazide(4c)

Chlorure de phénothiazine 0,61g 10mmol


Acétone 50mL

Aspect Solide blanc

Rendement 37%

3, 19


13C RMN (ppm)

H3,12 : 7,30 td, J = 1,3; 7,5 (1H)

H4,11 : 7,38 td, J= 1,7; 7,5 (1H)

H5,10 : 7,49 dd, J= 1,5; 7,5 (1H)

H6,9 : 7,64 d, J= 7,9 (1H)

C1 : 149,42

C2,13 : 138,37

C6,9 : 128,37

C4,11 : 128,03

C3,5,7,8,10,11:125,58

IR [cm-1

] : 3426,89(m); 3065,30(F); 2166.63(m); 1975,71(m); 1722,12(FF);

1458,89(F); 1322,93 (F); 1229,40(F); 1159,97-453,19(m).

III. PREPARATION DES ENAMINES

III.1. Enamines cycliques

Dans un ballon bicol muni d’un Dean-stark, d’un réfrigérant, d’un système d’agitation

magnétique et sous atmosphère d’argon, contenant 11,32 mL (0,13 mol) de morpholine,

on place 1 g de Montmorillonite K-10, 0,12 mol de cétone cyclique et 30 mL de toluène

N

S

C

ON3

1

2

3

4

5

678

9

10

11

1213


101

anhydre. Le mélange est ensuite porté au reflux. La réaction est arrêtée lorsque la

formation d’eau n’évolue plus dans le temps.

Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par

distillation sous pression réduite pour conduire à l’ènamine correspondante.

N OH

( )n

O( )n

N OMontmorillonite K-1O

Toluène+ + H2O

n = 1, 2, 3, 4

1-morpholinocyclopentene (5a)

Cyclopentanone 10,62 mL 0,12 mol

Morpholine 11,32 mL 0,13 mol

Montmorillonite K-10 1 g

Toluène 30 mL


Téb. 108-109°C / 18 mmHg

Rendement 90%

Conditions de réaction Reflux pendant 3 H


13C RMN (ppm)

H4 : 1,79-1,89 m, (2H) C1 : 150,76

H3,5 : 2,27-2,34 m, (4H) C2 : 96,56

H6,8 : 2,83 dt, J = 4,7 ; 0,9 (4H) C7,9 : 65,52

H7,9 : 3,68 dt, J = 4,7 ; 0,9 (4H) C6,8 : 48,15

H2 : 4,40 s, (1H) C3 : 30,34

C5 : 29,41

C4 : 21,59

N O

6 7

8 9

23

4

5

1


102

IR [Cm-1

] : 2951.6(FF; 2846.6(FF); 1629.4(FF); 1447.4(F); 1379.8(F); 1235.4 (F);

1118.8 (f); 1069.5-680.0 (m).

1-morpholinocyclohexene (5b)

Cyclohexanone 12,44 mL 0,12 mol



Toluène 30 mL


Téb. 118-120°C / 18 mmHg

Rendement 95%



13C RMN (ppm)

H4 : 1,49-1,57 m, (2H) C1 : 144,91

H5 : 1,62-1,70 m, (2H) C2 : 99,67

H3,6 : 2,01-2,09 m, (4H) C8,10 : 66,43

H7,9 : 2,76 t, J = 4,7 (4H) C7,9 : 47,98

H8,10: 3,71 t, J = 4,7 (4H) C6 : 26,36

H2 : 4,66 t, J = 3,4 (1H) C3 : 23,93

C4 : 22,76

C5 : 22,33

IR [Cm-1

] : 2928.5 –2848.3(FF); 1644.7(FF); 1447.5 (FF); 1383.7 (F); 1264.5(F);

1203.5(F); 1121.0 (f); 1069.0-788.3 (m).

N O

6

7 8

9

23

4

5

1

10


103

1-morpholinocycloheptene (5c)

Cycloheptanone 14,75 mL 0,12 mol



Toluène 30 mL


Téb. 138-140°C / 18 mmHg

Rendement 98%



13C RMN (ppm)

H4,5 : 1,31-1,42 m, (4H) C1 : 154,08

H6 : 1,60-1,65 m, (2H) C2 : 106,73

H3 : 1,97-2,02 m, (2H) C9,11 : 66,80

H7 : 2,14 t, J = 4,9 (2H) C8,10 : 49,73

H8, 10 : 2,61 t, J = 4,7 (4H) C7 : 43,60

H9,11 : 3,63 t, J = 4,7 (4H) C5 : 32,46

H2 : 4,78 t, J = 6,9 (1H) C4,6 : 31,43

C3 : 30,22

N O

67

8 923

4

5

1

10 11


104

1-morpholinocyclooctene (5d)

Cyclooctanone 16,46 mL 0,12 mol



Toluène 30 mL


Téb. 156-157°C / 19 mmHg

Rendement 97%



13C RMN (ppm)

H4,5,6,7 : 1,42-1,48 m, (8H) C1 : 148,78

H3 : 2,04-2,07 m, (2H) C2 : 103,21

H8 : 2,21-2,26 m, (2H) C10,12 : 66,89

H9,11 : 2,72-2,75 m, (4H) C9,11 : 49,05

H10,12 : 3,64-3,67 m, (4H) C4 : 30,38

H2 : 4,51 td, J = 8,3; 3,7 (1H) C8: 29,58

C5,6 : 26,90

C7 : 26,41

C3 : 25,63

III.2. Enamines acycliques

III.2.1.Préparation de l’énaminoester

Une solution contenant (23mmol) d’amine dans 100mL d’éther est additionnée goutte

à goutte à froid tout en agitant à une solution de propiolate de méthyle (1,75g, 21mmol)

dans 30mL d’éther. Après précipitation du produit dans le milieu, l’agitation est

maintenue 4 heures à T.A. Après filtration et évaporation de la solution, le solide obtenu

est recristallisé dans l’éther de pétrole.

N O

6

78

923

4

51

10

11 12


105

(E)-methyl 3-(morpholino-1-yl) acrylate (6a)

Propiolate de méthyle 1,75g 21mmol

Morpholine 2,00g 23mmol

Ether 130mL

Aspect Solide jaune

Rf 0,67 (acétate d’éthyle)

Pf. 75°C

Rendement 86%

Conditions de réaction T. A. 4 heures

C C

C

HN

H

O

OMe

O

4

5

12

3

67

8

3, 19


13C RMN (ppm)

H5,6 : 3,20 t, J = 4,7 (4H) C2 : 169,85

H1 : 3,66 s, (3H) C4 : 151,79

H7,8 : 3,70 t, J = 4,7 (4H) C3 : 85,62

H3 : 4,68 d, J =13 (1H)

H4 : 7,36 d, J =13 (1H)

C7,8 : 66,15

C1,5,6 : 50,65

IR [Cm-1

] : 3282, 27(FF); 2922, 80(f); 1632, 65(FF); 1433, 24(F); 1371, 14(F);

1171,74(F); 970,41-461,67(m).


106

(E)-methyl 3-(piperidin-1-yl) acrylate (6c)


Pipéridine 1,95g 23mmol

Ether 130mL

Aspect solide jaune granulé

Rf 0,59 (acétate d’éthyle)

Pf. 72°C

Rendement 86%

Conditions de réaction T. A. 4 heures

4

2

7

C C

C

HN

H

O

OMe

1

3

5

6

89

3, 19


13C RMN (ppm)

H7,8,9 : 1,57 se, (6H) C2 : 170,27

H5,6 : 3,15 se, (4H) C4 : 151,88

H1 : 3,62 s, (3H) C3 : 83,06

H3 : 4,59 d, J =13 (1H) C1 : 50,23

H4 : 7,35 d, J =13 (1H)

C5,6 : 25,23

C7,8,9 : 23,88

III.2.2.Préparation de l’énaminoamide

Dans un ballon bicol de 100mL muni d’un agitateur magnétique, d’une ampoule à

brome contenant (1,06g, 12mmol) de propiolate de méthyle, on ajoute goutte à goutte

(3,26mL) d’ammoniac. Après cela, la réaction est maintenue deux heures à basse

température et une heure à température ambiante. Le mélange est abandonné une nuit au

réfrigérateur avant évaporation du solvant.


107

Au propiolamide ainsi formé est ajoutée une solution de (0,87mL, 14mmol) de

morpholine dissout dans 25mL d’acétonitrile. On laisse agiter le mélange pendant 4

heures à T.A. l’évaporation du solvant fournit l’énaminoamide

(E)-3-morpholinoacrylamide (6b)


Ammoniac 3,26mL

Morpholine 0,87mL 14mmol

Acétonitrile 25mL

Aspect Solide jaune

Pf. 70°C

Rendement 90%

Conditions de réaction T.A 3heures

76

8

C C

N

H C

H

O

O

NH2

12

34

5

3, 19


13C RMN (ppm)

H5,6 : 2,94 t, J = 4,7 (4H) C2 : 169,19

H7,8 : 3,46 t, J = 4,7 (4H) C4 : 148,77

H3: 4,64 d, J = 13 (1H)

H4 : 6,97 d, J = 13 (1H)

C3 : 89,62

C7,8 : 65,29

C5,6 : 47,74


108

IV. PREPARATION DES HETEROCYCLES

IV.1. Addition des énamines cycliques aux azides

IV.1. 1. Obtention de triazoles

Le silylazide ou le p-méthoxyphénylazide est mélangé avec l’énamine cyclique 5 en

quantité équimolaire sans solvant à température ambiante. Le mélange réactionnel est

abandonné à température ambiante et la réaction est suivie par CCM. Le produit

cristallise par ajout d’éthanol froid au mélange réactionnel. Il est filtré et rincé avec de

l’éthanol pour éliminer toute trace de produits de départ.

Lorsque le produit est liquide, il est purifié par flash chromatographie. L’addition

conduit aux triazoles bicycliques via des triazolines.

( )n

N

O ( )n

NN

NR

HNO+

sans solvant

5 (a-d)

R-N3

T. A

3 ou 4b

( )n

NN

NR

n = 1, 2,3,4

R = (Me)3Si, p-MeO-Ph-CO

O N H +

7


109

1-(trimethylsilyl)-1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[d][1,2,3]triazole (7a)

1-morpholinocyclopentène 0,15 mL 1 mmol

Triméthylsilylazide 0,13 mL 1 mmol

Aspect Huile jaune foncé

Rf (Acétate d’Ethyle / Ether de Pétrole: 1 / 4) 0,62

Rendement 79%

Conditions de réaction 24 H à Température ambiante

NN

N1

23

45

9

6

7

8

Si

Me

Me

Me

9

9


13C RMN (ppm)

H7 : 1,76-1,81 m, (2H) C4,5 : 144,00

H8 : 1,97 t, J= 4,7 (2H) C9 : 40,42

H9 : 2,45 s, (9H) C6,8 : 34,12

H6 : 2,69 t, J= 4,7 (2H) C7 : 25,07

1-(trimethylsilyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzo[d][1,2,3]triazole (7b)

1-morpholinocyclohexène 0,16 mL 1 mmol


Aspect Huile jaune claire


Rendement 64%



110

12

3

45

10

6

7 8

9

NN

NSi

Me

Me

Me

10

10


13C RMN (ppm)

H8 : 1,65-1,73 m, (2H) C4,5 : 161,93

H7 : 1,85-1,91 m, (2H) C6 : 45,85

H9 : 2,16 t, J= 6,9 (2H) C9 : 43,25

H10 : 2,45 s, (9H)

H6 : 2,70 t, J= 6,9 (2H)

C10 : 40,40

C7 : 29,78

C8 : 23,71

1-(trimethylsilyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrocyclohepta[d][1,2,3]triazole (7c)

1-morpholinocycloheptène 181 mg 1 mmol


Aspect Huile orange


Rendement 60%


NN

N1

23

4

11

6

7

8

Si

Me

Me

Me

11

10

9

511


13C RMN (ppm)

H7,9 : 1,44se, (4H) C4,5 : 161,93

H8 : 2,22-2,26 m, (2H) C6 : 67,39

H11 : 2,38 s, (9H) C10 : 45,85

H10 : 2,62 t, J= 4,7 (2H) C7 : 43,25

H6 : 3,42 t, J= 4,7 (2H) C11 : 40,40

C9 : 29,78

C8 : 23,71


111

(5,6-dihydrocyclopenta[d][1,2,3]triazol-1(4H)-yl)(4-methoxyphenyl)methanone (7d)


p-méthoxybenzoylazide 177 mg 1 mmol

Aspect Solide jaune

Pf. 103-105°C

Rf (Acétate d’Ethyle /Hexane: 1 / 4) 0,32

Rendement 48%


NN

N1

23

45

15

9

14

12

13 1016

6

7

8

C

O

11MeO


13C RMN (ppm)

H7 : 0,84-0,90 m, (2H) C9,13 : 165,04

H6,8 : 1,19-1,34 m, (4H) C4,5 : 157,57

H16 : 3,88 s, (3H) C11,15 : 130,91

H11,15 : 6,97 d, J= 8,8 (2H) C12,14 : 114,80

H12,14 : 7,95 d, J= 8,8 (2H) C16 : 55,82

C8 : 33,10

C6 : 30,47

C7 : 25,02


112

(4-methoxyphenyl)(4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)methanone (7e)


p-méthoxybenzoylazide 177 mg 1 mmol

Aspect Solide jaune

Pf. 133-134


Rendement C16H22N4O2 (302,38 g/mol) 26%


12

3

4514 12

13

10

6

7 8

11

9

NN

N

C

O

MeO

1516

17


13C RMN (ppm)

H8: 1,22- 1,24m, (2H)

H7: 1,41-1,44m, (2H)

C10,11,14:164,84

C4,5 : 132,37

H6,9 : 2,15-2,18m, (4H) C12,16 : 126,31

H17 : 3,88 s, (3H) C13,15 : 114,29

H13,15 : 6,97 d, J=8,8 (2H) C17 : 55,62

H12,16 : 7,94 d, J=8,8 (2H) C6,9 : 30,31

C7,8 : 29,82


113

IV.1. 2. Obtention de triazolines

L’addition du benzoylazide 4a aux énamines cycliques 5(a,b,c,d) en quantités

équimolaires à température ambiante et sans solvant conduit aux triazolines bicycliques

attendues. La réaction est suivie par CCM. Le produit cristallise par ajout d’éthanol au

mélange réactionnel. Lorsque le produit est liquide, il est purifié par flash

chromatographie.

( )n

N

O ( )n

NN

NR

HNO+

sans solvant

5 (a-d)

R-N3

T. A

4a

n = 1, 2,3,4

R = Ph-CO

7(f-i)

(6a-morpholino-4,5,6,6a-tetrahydrocyclopenta[d][1,2,3]triazol-1(3aH)yl)(phenyl)methanone(7f)


Benzoylazide 147 mg 1 mmol

Aspect Solide jaune clair

Pf. 130-131°C

Rf (Acétate d’Ethyle /Ether de Pétrole: 1 / 4) 0,52

Rendement 57%



114

NO

NN

N

H

12

312

9

45

1913

18

16

1711

14

106

7

8

C

O

15


13C RMN (ppm)

H7 : 1,18-1,35 m, (2H) C13 : 169,20

H8 : 2,06-2,18 m, (2H) C14 : 134,72

H9,12 : 2,60-2,80 m, (4H) C17 : 131,53

H6 : 3,03 dd, J=5,4; 12,8 (2H) C16,18 : 129,65

H10,11 : 3,60-3,74 m, (4H) C15,19 : 127,89

H4 : 4,64 dd, J= 2,6; 8,8 (1H) C5 : 89,84

H16, 17,18 : 7,42-7,54 m, (3H) C4 : 88,46

H15,19 : 7,77 d, J= 7,5 (2H) C10,11 : 67,26

C9,12 : 48,77

C6 : 33,91

C8 : 31,54

C7 : 24,23

(7a-morpholino-3a,4,5,7,7a-hexahydrobenzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)(phenyl)methanone (7g)



Aspect Huile jaune


Rendement 60%



115

NO

NN

N

H

12

312

45

19

1318

1617

11

14

106

7 8

C

O

15

9

20


13C RMN (ppm)

H6,7,8,9 : 1,43-1,53 m, (2H) C14 : 174,55

1,56-1,65 m, (2H)

1,67-1,79 m, (2H)

C15 : 169,69

C5 : 134,91

2,71-2,82 m, (4H) C18 : 131,47

H10,13 : 2,23 t, J= 6,8 (4H)

H11,12 : 2,87 t, J= 4,9 (4H)

H4 : 3,54 t, J= 6,8 (1H)

H17,19 : 7,31 t, J= 7,5 (2H)

H18 : 7,40 t, J= 7,5 (1H)

H16,20 : 7,76 d, J= 7,3 (2H)

C17,19 : 128,13

C16,20 : 127,20

C11,12: 66,52

C10,13: 45,72

C4: 40,52

C6 : 29,74

C8 : 26,69

C9 : 25,70

C7 : 24,63

(8a-morpholino-4,5,6,7,8,8a-hexahydrocyclohepta[d][1,2,3]triazol-1(3aH)(phenyl)methanone (7h)

1-morpholinocycloheptène 181 mg 1 mmol


Aspect Solide blanc

Pf. 137-138°C


Rendement 74%



116

NO

N

N

N

H

C

O

12

3

12 9

45

19

13

18

16

17

11

14

106

78

152021


13C RMN (ppm)

H6,7,8,9,10 : 1,42-1,80 m, (2H) C15 : 169,42

1,97-2,05 m, (2H) C16 : 134,76

2,15-2,23 m, (2H) C19 : 131,44

2,88-2,96 m, (4H) C18,20 : 129,65

H10,11 : 2,50-2,64 m, (4H) C17,21 : 127,82

H12,13 : 3,59-3,72 m, (4H) C5 : 89,27

H4 : 4,39 dd, J= 2,8; 9,6 (1H) C4 : 83,58

H18,19 : 7,42 t, J= 7,3 (2H) C12,13 : 67,38

H19 : 7,50 tt, J= 1,5; 7,3 (1H) C11,14 : 47,08

H17,21 : 7,74 dt, J= 1,5; 7,3 (2H) C6 : 30,19

C8 : 29,62

C9 : 29,01

C7 : 27,13

C10 : 23,64

(9a-morpholino-3a,4,5,6,7,8,9,9a-octahydrocycloocta[d][1,2,3]triazol-1-yl)(phenyl)methanone (7i)

1-morpholinocyclooctène 195 mg 1 mmol


Aspect Solide blanc

Pf. 145-146°C


Rendement 79%



117

NO

N

N

N

H

C

O

12

3

12

9

4519

18

1617

11

14

10

6

7

8

1520

21

13

22


13C RMN (ppm)

H6,7,8,9,10,11 :1,21-1,33 m, (4H) C16 : 169,38

1,44-1,55 m, (4H) C17 : 134,29

1,66-1,98 m, (4H) C20 : 130,02

H12,15 : 2,40-2,53 m, (4H) C19,21 : 128,16

H13,14 : 3,55-3,70 m, (4H) C18,22 : 126,54

H4 : 4,34 d, J= 8,8 (1H) C5 : 83,96

H19,21 : 7,41 t, J = 7,5 (2H) C4 : 82,33

H20 : 7,49 tt, J= 1,5; 7,3 (1H) C13,14 : 65,97

H18,22 : 7,65 dt, J= 1,5; 7,3 (2H) C12,15 : 47,56

C8,9 : 28,46

C11 : 25,68

C6 : 24,83

C10 : 23,46

C7 : 22,54

IV.2. Addition des énamines acycliques aux azides : obtention de triazoles

L’azide organique RN3 et l’ènamine 6 sont mélangés en quantité équimolaire et sont

placés, sans solvant, dans un bain d’huile thermostaté à 70°C. La durée de la réaction

varie de 5 heures à plusieurs jours.


118

Lorsque le produit se prend en masse, il est recristallisé dans un minimum d’éthanol à

96%. L’addition conduit aux triazolines correspondantes qui se transforment en triazoles

par élimination d’une molécule d’amine.

N

H CO2CH3

H

+

NN

N

H CO2Me

6 1, 2


R = Ph, m-NO2ph, p-NO2ph, 2,4-diClph, 2,4,5-triCphl, phCH2

R-N3 NN

N

CO2MeN

+ NH

R

R

Sans solvant

à 70°C

8, 9

Methyl 1-phenyl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate (8a)

3-morpholinoacrylate de méthyle 171 mg 1 mmol

Phénylazide 119 mg 1 mmol

Aspect Solide jaune

Pf. 89-90°C

Rf (Acétate d’Ethyle / Hexane : 1/4) 0,22

Rendement 67%



119


13C RMN (ppm)

H7 : 3,87 s, (3H) C6 : 160,83

H10,11,12 : 7,35-7,47 m, (3H) C4 : 140,28

H9,13 : 7,68 d, J= 7,1 (2H) C8 : 136,12

H5 : 8,53 s, (1H) C9,13 : 129,76

C11 : 129,35

C10,12 : 125,48

C5 : 120,58

C7 : 52,12

Methyl 1-(4-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate (8b)


4-nitrophénylazide 164 mg 1 mmol

Aspect Solide jaune

Pf. 256-257°C


Rendement C14H17N3 (227,31 g/mol.) 68%


CO2-CH3H

NN

N1

23

45

6 7

8

910

11

1213


120

CO2-CH3H

NN

N

O2N

12

3

45

6 7

8

910

11

1213

1H RMN (ppm) ; J (Hz) 13

C RMN

(ppm)

H7 : 4,07 s, (3H) C6 : 162,32

H9,13 : 8,07 d, J= 9,2 (2H)

H10,12 : 8,50 d, J= 9,2 (2H)

C11 : 160,67

C4 : 148,48

H5 : 8,96 s, (1H) C8 : 140,22

C9,13 : 126,10

C5 : 127,05

C10,12 :121,80

C7 : 53,51

Methyl 1-(2,4-dichlorophenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate (8c)


2,4-dichlorophénylazide 188 mg 1 mmol


Pf. 133-135°C


Rendement 82%

Conditions de réaction 5 jours à Température ambiante


121

CO2-CH3H

NN

N

Cl

12

3

45

6 7

8

910

11

12

13

Cl


13C RMN (ppm)

H7 : 4,00 s, (3H) C6 : 160,79

H12 : 7,47 d, J= 7,9 (1H) C13 : 146,02

H9,10 : 7,62 d, J= 7,9 (2H) C4 : 145,45

H5 : 8,52 s, (1H) C11 : 140,02

C9 : 137,01

C8,12 : 130,75

C10 : 129,40

C5 : 128,43

C6 : 52,43

Methyl 1-(3-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate (8d)



Aspect Solide marron

Pf. 138-140°C


Rendement 88%


3-pipéridinoacrylate de méthyle 169 mg 1 mmol


Rendement 73%



122


13C RMN (ppm)

H7 : 3,89 s, (3H) C6 : 159,99

H11,13 : 8,34 d, J= 8,3 (2H)

H9 : 8,45 d, J= 8,3 (1H)

C12 : 148,07

C4 : 139,41

H10 : 8,79 t, J= 2,2 (1H) C9 : 136,28

H5 : 9,72 s, (1H) C10 : 131,17

C8 : 127,56

C5 : 126,19

C11 : 123,35

C13 : 114,99

C7 : 51,69

Methyl 1-(2,4,5-trichlorophenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate (8e)


2,4,5-trichlorophénylazide 122 mg 1 mmol

Aspect Solide marron

Pf. 147-148°C


Rendement 81%


CO2-CH3H

NN

N1

23

45

6 7

8

910

11

12 13

O2N


123


2,4,5-trichlorophénylazide 122 mg 1 mmol

Rendement 87%


CO2CH3H

NN

N

Cl

Cl

Cl1

23

45

6 7

8

9

10

11

12

13


13C RMN (ppm)

H7 : 4,01 s, (3H) C6 : 161,05

H9 : 7,73 s, (1H) C13 : 140,62

H9,10 : 7,84 s, (1H) C4 : 135,95

H5 : 8,55 s, (1H) C11 : 133,16

C12 : 132,37

C8,10 : 129,67

C5 : 129,20

C9 : 127,36

C7 : 52,92

Methyl 1-benzyl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate (9)


Benzylazide 0,12 mL 1 mmol

Aspect Solide marron claire

Pf. 73-74°C


Rendement 53%



124


Benzylazide 0,12 mL 1 mmol

Rendement 73%


12

3

45

6 7

89

10

11

12

13 CO2CH3H

NN

NCH2

14


13C RMN (ppm)

H7 : 3,89 s, (3H) C6 : 170,28

H8 : 5,58 s, (2H) C4 : 152,22

H10,11,12,13,14 : 7,28-7,39 m, (5H) C9 : 140,67

H5 : 7,97 s, (1H) C5,12 : 129,71

C10,14 :129,56

C11,13 :128,67

C8 : 54,86

C7 : 52,56


125

I. GENERALITES .............................................................................................. …..88

II. PREPARATION DES AZIDES…………………………………………………………90

II. 1. Préparation des arylazides………………………………………………90

II. 2. Préparation du benzylazide .................................................................. 94

II. 3. Préparation du silylazide ...................................................................... 95

II. 4. Préparation des acylazides .................................................................. 96

III. PREPARATION DES ENAMINES ................................................................ 100

III.1. Enamines cycliques ............................................................................ 100

III.2. Enamines acycliques .......................................................................... 104

III.2.1.Préparation de l’énaminoester ....................................................... 104

III.2.2.Préparation de l’énaminoamide ..................................................... 106

IV. PREPARATION DES HETEROCYCLES ...................................................... 108

IV.1. Addition des énamines cycliques aux azides ......................................................................... 108

IV.1. 1. Obtention de triazoles ................................................................. 108

IV.1. 2. Obtention de triazolines .............................................................. 113

IV.2. Addition des énamines acycliques aux azides : obtention de triazoles ........ 117

Conclusion Générale

85

Le travail que nous avons entrepris a porté sur la synthèse d’hétérocycles pentagonaux

triazotés par addition d’une série d’azides organiques à des ènamines cycliques et

acycliques. Il nous a permis de mettre en évidence les résultats essentiels suivants :

Les azides constituent une classe d’intermédiaires réactionnels à structure très

diversifiée. Leurs modes d’obtention sont nombreux et variés.

La synthèse d’azides organiques diversement substitués a été réalisée, avec de bons

rendements, à partir d’amines aromatiques, d’halogénures, de chlorures d’acide,…et

d’aldéhydes ; en faisant intervenir plusieurs types de réactions : diazotation, substitution

et oxydation.

L’addition d’amines cycliques ( morpholine, pipéridine) à des cétones cycliques de

cinq (05) à huit (08) chaînons et au propiolate de méthyle a conduit respectivement à des

morpholino-cycloalcènes (énamines cycliques) et à des β-énaminoesters (énamines

acycliques) avec des rendements satisfaisants.

La cycloaddition des azides aux ènamines cycliques réalisée, sans solvant et à

température ambiante, conduit selon la structure de l’azide à des triazoles ou des

triazolines avec des rendements appréciables ; celle des ènamines acycliques effectuée

également sans solvant mais à température de 70°C, fournit uniquement des triazoles

avec de bons rendements.

Les composés obtenus ont été identifiés par leurs constantes physiques et spectrales

utilisant les méthodes spectroscopiques usuelles (IR, RMN du proton et du carbone 13).

Conclusion Générale

86

Par ailleurs, pour une meilleure compréhension de la formation du triazole, une

approche théorique prenant comme modèle de calcul la réaction des acylazides au

1-morpholinocyclohexène , au moyen de la méthode de calcul semi-empirique AMPAC

avec AM1, a permis d’établir les chemins réactionnels de formation de la triazoline, du

triazole par perte d’amine, de l’aziridine par perte d’azote et de l’amidine par une

réaction de réarrangement par l’intermédiaire de la triazoline formée transitoirement

L’étude préliminaire présentée pour l’insertion de l’unité C-N3 montre que la réactivité

des azides est loin d’être totalement exploitée.

En effet, ces dipôles représentent des outils de synthèse efficace puisqu’ils nous ont

permis en une seule étape d’obtenir des molécules élaborées par une réaction simple,

facile à mettre en œuvre, économique et compatible avec l’environnement.

Nous envisageons dans la suite de nos travaux :

De compléter la série des azides afin d’engendrer une gamme de

triazolines et de triazoles susceptibles de présenter une activité

biologique.

D’introduire des modifications expérimentales (température et durée de

la réaction de cycloaddition).

D’approfondir l’étude théorique basée sur les calculs semi-empiriques.

D’évaluer l’activité biologique des triazoles obtenus vis-à-vis de

différentes souches microbiennes.

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132

Figure III-6 : Spectre de RMN du 1H du triazole 7b

133

Figure III-7 : Spectre de RMN du 13

C du triazole 7b

134

Figure III-8 : Spectre de RMN du 1H du triazoline 7f

135


C du triazoline 7f

136

Figure III-10 : Spectre de RMN du 1H du triazole 8a

137


C du triazole 8a

138


H du triazole 9

139


C du triazole 9

Récapitulatif des molécules synthétisées

Azides

N3

1a

N3

O2N 1b

N3O2N

1c

N3Cl

Cl

1d

N3Cl

Cl

Cl1e

CH2

N3

2

Si N3Me

Me

Me3

C

O

N3

4a

MeO C

O

N3

4b

N

S

C

ON34c

Enamines cycliques

N O

5a

N O

5b

N O

5c

N O

5d

Enamines acycliques

C C

C

HN

H

O

OMe

O 6a

6b

C C

N

H C

H

O

O

NH2

C C

C

HN

H

O

OMe

6c

Hétérocycles triazotés

NN

NSi

Me

Me

Me7a

NN

NSi

Me

Me

Me 7b

NN

NSi

Me

Me

Me7c

NN

NC

O

H3CO

7d

NN

NC

O

H3CO

7e

NO

N

N

N

H

C

O

7f

NO

N

N

N

H

C

O

7g

NO

N

N

N

H

C

O

7h

NO

N

N

N

H

C

O

7i

CO2-CH3H

NN

N

8a

CO2-CH3H

NN

N

NO2 8b

CO2-CH3H

NN

N

Cl

Cl 8c

CO2-CH3H

NN

N

O2N

8d

CO2CH3H

NN

N

Cl

Cl

Cl

8e

CO2CH3H

NN

NCH2

9

Introduction

Générale

Chapitre 1

Modes d’obtention des azides

Chapitre 2

Préparation des Azides

et

D’amino-oléfines

Chapitre 3

Réactivité des azides organiques

vis-à-vis des énamines

Conclusion

Générale

Bibliographie

Annexe

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