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Revue du rhumatisme 80 (2013) 618–620

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

ait clinique

n cas de syndrome d’activation macrophagique possiblement activé par leanakinumab dans le cadre d’une maladie de Still�

hristopher Bansea,∗, Olivier Vittecoqa, Ygal Benhamoub, Maud Gauthier-Prieurc,hierry Lequerréa, Hervé Lévesqueb

Inserm U905, service de rhumatologie, CIC-CRB0204, Institute for research and innovation in biomedicine (IRIB), université de Rouen, CHU, hôpitaux de Rouen, 1, rue de Germont,6031 Rouen cedex, FranceService de médecine interne, CHU, hôpitaux de Rouen, université de Rouen, 76031 Rouen cedex, FranceService de rhumatologie, hôpital d’Elbeuf, 76500 Elbeuf, France

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 25 mars 2013isponible sur Internet le 17 septembre013

ots clés :aladie de Still

yndrome d’activation macrophagiquemmunoglobuline polyvalenteanakinumab

r é s u m é

La survenue d’un syndrome d’activation macrophagique (SAM) au cours de la maladie de Still de l’adulte(MSA) est rare et grave. Nous rapportons le cas d’une patiente de 49 ans qui était atteinte d’une MSAréfractaire aux glucocorticoïdes, au méthotrexate et à l’infliximab. L’anakinra avait permis un contrôlesatisfaisant de la maladie durant une année puis un échappement secondaire. Après quatre injectionsde tocilizumab, la patiente a développé un mélanome cutané. Devant la persistance de manifestationssystémiques, elle a recu deux injections de canakinumab. C’est alors qu’est apparu dix jours plus tardun tableau clinique associant poussées fébriles, dyspnée, lombalgie, douleurs abdominales, odynopha-gie et hépatomégalie. Les analyses biologiques révélaient une cytolyse hépatique à 180 UI/L (N : 10–35),une insuffisance rénale aiguë avec une créatinine à 407 micromol/L (N : 50–100), une thrombopénieà 60 G/L (N : 150–400), une hyperleucocytose à 12 200/mm3 (N : 4000 à 10 000), une hypertriglycéri-démie à 5070 mmol/L (N : 0,4–1,6), des LDH à 4824 UI/L (N : 135–250), une ferritine à 97 761 microg/L(15–150). Une phagocytose était visualisée à la lecture du myélogramme. La recherche d’un agent infec-

tieux, notamment viral, était négative. Elle a bénéficié d’une corticothérapie à la dose de 1,5 mg/kg par jouret de cinq jours d’immunoglobulines polyvalentes par voie intraveineuse (0,5 g/kg par jour). La patientes’est améliorée, malgré la présence de nombreux facteurs de mauvais pronostic (thrombopénie, absenced’adénopathie et traitement en cours par glucocorticoïde). Il s’agit du premier cas de SAM dans le cadred’une MSA survenue après injection de canakinumab.

ançai

© 2013 Société Fr

. Introduction

La survenue d’un syndrome d’activation macrophagique (SAM)st classique au cours des hémopathies. Bien que beaucoup plusare, l’apparition d’un SAM au cours de la maladie de Still de l’adulteMSA) n’est probablement pas fortuite. En effet, il semble exister unrofil cytokinique sérique particulier des patients atteints de MSA à

’origine d’une activation marquée des macrophages avec une élé-ation du taux d’IL-6 corrélée à l’activité de la maladie, de l’IL-8,

e l’IL-18 du TNF�, et de l’IFN� mais aussi du récepteur solublee l’interleukine-2 ou du récepteur soluble du TNF-alpha [1]. Leassage d’une activation marquée des macrophages caractéristique

DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2013.04.011.� Ne pas utiliser, pour citation, la référence francaise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus.∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : totobanse@orange.fr (C. Banse).

169-8330/$ – see front matter © 2013 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsttp://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2013.03.014

se de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

de la MSA à une hémophagocytose pourrait être déclenché par unélément infectieux ou l’introduction d’une nouvelle thérapeutique.Nous rapportons un cas de SAM survenu sous canakinumab dansle cadre d’une MSA réfractaire à un traitement conventionnel.

2. Cas clinique

Une femme âgée de 49 ans est suivie depuis 2006 pour uneMSA. Elle a pour principaux antécédents une sinusite chronique,un psoriasis du cuir chevelu et une sarcoïdose pulmonaire. Lesmanifestations cliniques ont débuté à l’âge de 43 ans par desarthralgies d’horaire inflammatoire des poignets, contemporainesde la survenue d’une éruption cutanée à type de dermite pso-riasiforme. Les données biologiques initiales étaient rassurantes(absence de syndrome inflammatoire, d’anomalies des tests hépa-

tiques ou de la fonction rénale, absence d’anticorps antinucléairesou d’anticorps anti-CCP). L’enzyme angiotensine convertase était à102 UI/L (norme inférieure à 70 UI/L). Les radiographies standarddes mains, des poignets, des pieds et du bassin étaient normales.

evier Masson SAS. Tous droits réservés.

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Tableau 1Évolution des paramètres cliniques et biologiques sous infliximab puis sous anakinra chez cette patiente atteinte d’une MSA.

Infliximab Anakinra Tocizilizumab Canakinumab

Nombres d’articulations douloureuses 16/28 25/28 26/28 19/28 6/28 0/28 16/28 2/28 19/28 0/28Nombres de synovites 7/28 3/28 4/28 10/28 4/28 0/28 0/28 0/28 0 0

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Edmmtdt

ttdpmedcrdnéite1hn(tàemsdsm

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VS (mm/h) 6 16 12CRP (mg/L) < 5 0,8 1,5

n revanche, la radiographie du thorax révélait un élargissementu médiastin, mieux analysé par la tomodensitométrie thoraciqueettant en évidence des adénopathies péri-hilaires et une pneu-opathie interstitielle des bases. L’analyse histologique cutanée du

issu prélevé au niveau de la dermite psoriasiforme de la cuisse et’un ganglion médiastinal révélait une inflammation granuloma-euse épithélioïde nodulaire sans nécrose.

L’ensemble de ces éléments associé à la présence d’une IDR à lauberculine négative faisait retenir le diagnostic de sarcoïdose. Unraitement par glucocorticoïdes était alors instauré. Après six mois’amélioration, la patiente, sous une dose de prednisone 12,5 mg/j,résentait à nouveau des arthralgies fugaces et d’horaire inflam-atoire des poignets, des articulations métacarpophalangiennes

t des interphalangiennes proximales associées à une altératione l’état général. L’interrogatoire retrouvait dans les semaines pré-édentes des épisodes de pics fébriles pouvant atteindre 40 ◦Capportés à des pharyngites à répétitions. En dépit de l’adjonctione méthotrexate (0,3 mg/kg par semaine), les manifestations cli-iques ont persisté. L’évolution clinique, la constatation d’unrythème maculeux d’allure urticarienne lors d’un pic fébrile ontncité à évoquer un autre diagnostic que celui de sarcoïdose ini-ialement retenu ou une affection associée. La biologie mettaitn évidence un syndrome inflammatoire (C-Réactive protéine à81 mg/L), une polynucléose à neutrophiles à 19 200/mm3. Les testsépatiques, la fonction rénale et les marqueurs immunologiques’étaient pas contributifs. La recherche d’une origine infectieusehémocultures, examen des urines, recherche de BK) était néga-ive. La ferritine était à 4094 microg/L et la ferritine glycosylée était

11 %. La tomographie par émission de positons ne mettait pasn évidence de fixation anormale notamment sur les adénopathiesédiastinales et objectivait une fixation modérée non spécifique

ur des adénopathies axillaires. L’analyse anatomopathologique’un ganglion axillaire objectivait une hyperplasie corticale sansigne de malignité alors que la biopsie ostéomédullaire était nor-ale.Le diagnostic de maladie de Still de l’adulte (quatre critères

ajeures et trois critères mineures de MSA selon la classification deamaguchi [2] et six critères majeurs et un critère mineur selon lesritères de Fautrel [3]) a alors été retenu. Un traitement par inflixi-ab (3 mg/kg) a alors été introduit. Après une amélioration initiale,

a patiente signalait après la réalisation de la quatrième perfusion’infliximab une recrudescence de la fièvre, de l’éruption cutanéet des odynophagies, incitant à proposer un traitement ciblant l’IL-(anakinra 100 mg/j). Si l’efficacité fut spectaculaire durant un an,

a survenue d’un échappement thérapeutique (arthralgies, fièvre,olynucléose) sans autre étiologie retrouvée qu’une reprise de laaladie, a amené après concertation multidisciplinaire, à la pres-

ription de tocilizumab.Au quatrième mois, la découverte d’un mélanome cutané du

os et de grade SSM (superficial spreading melanoma) I a jus-ifié de rediscuter la nature de la biothérapie et a proposera reprise d’un anti-IL1, ayant un mécanisme d’action différente l’anakinra, le canakinumab [4]. La patiente a alors bénéficié

e deux injections sous-cutanées de canakinumab à la dose de50 mg, à une semaine d’intervalle. Dix jours après la deuxième

njection, la patiente présentait une nouvelle poussée fébrile asso-iée à des lombalgies, une odynophagie secondaire à une angine

2 56 14 16 12 15 6024,8 1 10 1 20 326

érythémato-pultacée avec fausses membranes, une hépatomégalieet des douleurs abdominales péri-ombilicales. La survenue d’unecrise convulsive tonicoclonique gauche l’a amenée à consulter leservice d’accueil des urgences. Les explorations classiques (ana-lyses biologiques standard, scanner cérébral, analyse du LCR, PCRà la recherche de matériel viral, hémocultures, etc.) étaient néga-tives, tout comme la radiographie pulmonaire et l’échographieabdominale. La persistance au troisième jour d’une hyperthermieà 40 ◦C, associée à des douleurs abdominales et à une dyspnée,a conduit à l’introduction d’une antibiothérapie probabiliste parceftriaxone et métronidazole pendant sept jours associée à desaminosides durant les 48 premières heures. La constatation d’unecytolyse hépatique à 20 fois la normale, d’une insuffisance rénale(créatinine 407 micromol/L), d’une thrombopénie (60 G/L), d’unehyperleucocytose à 12 200/mm3, d’une polynucléose neutrophileà 11 100/mm3, d’une hypertriglycéridémie à 5070 mmol/L (N :0,4–1,6), d’une élévation des LDH à 4824 UI/L et d’une réaug-mentation de la ferritininémie (97 761 microg/L) faisait évoquerdans ce contexte de MSA, la possibilité d’un syndrome d’activationmacrophagique. Ce dernier était confirmé à la lecture du myélo-gramme (nombreux macrophages et images d’hémophagocytose).La patiente a bénéficié alors d’une cure d’immunoglobulines poly-valentes (0,5 g/kg par jour durant cinq jours), associée à unecorticothérapie à forte posologie (1,5 mg/kg par jour). Ce traitementa permis dès le troisième jour des immunoglobulines, une dispa-rition progressive des douleurs abdominales et de la dyspnée, uneaugmentation des plaquettes, une régression de la cytolyse hépa-tique, une amélioration de la fonction rénale. Trois et six mois aprèsle SAM, la patiente était asymptomatique et le bilan biologique étaitnormalisé. Cette observation incite à discuter le rôle du canakinu-mab dans la survenue de ce syndrome d’activation macrophagique(Tableau 1).

3. Discussion

La maladie de Still de l’adulte est une maladie rare. Le dia-gnostic qui reste un diagnostic d’élimination repose sur un faisceaud’arguments : fièvre élevée, arthralgies inflammatoires sans fac-teurs rhumatoïdes et anticorps antinucléaires associés, éruptioncutanée évanescente, odynophagie, adénopathies, splénomégalie,hépatopathie, douleurs abdominales, épanchement des séreuses,hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles, syndrome inflam-matoire marqué, cytolyse hépatique et hyperferritinémie souventimportante [2,3].

Le SAM est une entité clinicopathologique caractérisée par uneprolifération et une activation accrue des macrophages avec hémo-phagocytose dans l’ensemble du système réticulo-endothélial.L’activation incontrôlée des lymphocytes T est responsable del’augmentation des lymphocytes Th 1, avec pour conséquence unesécrétion de cytokines telles que l’IFN-�, l’IL-12 et l’IL-18 qui favo-risent l’activation des macrophages [1].

Certains auteurs pensent que la MSA pourrait s’apparenterà une forme atténuée de SAM, ces deux entités n’étant que les

extrêmes d’un continuum de manifestations cliniques [5] En effet,le SAM et la MSA présentent un certains nombres de similitudes :« tempête cytokinique », activation du système macrophagique,hyperferritinémie avec effondrement de la ferritine glycosylée

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5]. Cependant, la présence d’un SAM au cours de la MSA est rareu rarement rapportée. Dans une revue de la littérature récente,euls 27 cas de SAM secondaires à une MSA ont été colligés. Laurée entre le diagnostic de MSA et de SAM est variable allante un à 41 mois [6]. Notre patiente présentait par ailleurs lesritères de mauvais pronostic d’un SAM secondaire à une maladienflammatoire, à savoir la thrombopénie, l’absence d’adénopathiet le traitement en cours par glucocorticoïde [7].

La survenue d’une sarcoïdose puis d’une maladie de Still pourraitémoigner d’un défaut de régulation du système histiocyto-

acrophagique.À ce jour, il n’y a pas de consensus pour la prise en charge du

AM. En général, les SAM secondaires aux maladies dysimmuni-aires sont le plus souvent déclenchés par des infections favoriséesar les traitements immunosuppresseurs. Il apparaît de fait licite’instaurer une antibiothérapie probabiliste [7]. L’utilisation d’uneorticothérapie seule ne permet souvent qu’un contrôle partiel12 patients sur 26 dans une série japonaise) [8]. La tendance est d’yssocier des immunoglobulines polyvalentes, le plus précocementossible, surtout si la ferritine est élevée [9].

Le SAM semble pouvoir être déclenché par les traitementsmmunomodulateurs utilisés dans la MSA. Deux cas de SAM sontapportés chez des patients atteints arthrites juvéniles idiopa-hiques (AJI) traités par anakinra, avec un délai de 13 jours parapport à l’injection. Après le contrôle du SAM, l’anakinra avait étéepris pour l’un des deux patients et il a permis un contrôle de l’AJI10]. Par ailleurs, le cas d’une patiente de 57 ans atteinte de la MSAyant déclenché un SAM, après avoir recu quelques injections deocilizumab, est signalé [11]. La survenue chez notre patiente auécours immédiat de la deuxième injection de canakinumab d’unAM incite à évoquer une relation de cause à effet. Cependant il’existe encore aucun cas dans la littérature de SAM secondaire auanakinumab. Il est possible que le canakinumab puisse dysréguler’homéostasie immunitaire avec une activation macrophagique, ce

’autant qu’il y avait une administration rapprochée. Cette dysré-ulation immunitaire a été signalée avec la d-pénicillamine suite àne liaison aux aldéhydes de la membrane des macrophages [12]u avec les sels d’or par séquestration intracytoplasmique [13].

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Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-tion avec cet article.

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