UE6 – cours 19 et 20 Effets indésirables,

pharmacovigilance et épidémiologie

EFFETS INDESIRALES DES MEDICAMENTS

PHARMACOVIGILANCE

PHARMACO-EPIDEMIOLOGIE

L1 2010-2011Parisdescartes

L Moachon, O Laprévote, E Jacqz-Aigrain

PLANA) EFFETS INDESIRABLES

DéfinitionMédicaments pris pour exemplesPourquoi existe-t-il des effets indésirables ? Caractéristiques des effets indésirables

B) PHARMACOVIGILANCELimites des essais cliniquesDéfinition Agences du médicamentCentres régionaux de PharmacovigilanceNotification spontanée; intérêts, limitesImputabilitéAutres sources de données

C) PHARMACO-EPIDEMIOLOGIEDéfinitionIncidence, prévalence,Etudes de cohorteEtudes cas-témoinsRisque relatif , Odds ratio

Commentaires

A) EFFETS INDESIRABLES

EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS

DEFINITION

Réaction nocive, involontaire en rapport avec la pr ise d’une substance administrée dans un but :-préventif-thérapeutique-diagnostique-modification d’une fonction physiologique

Médicaments qui vont servir d’exemples, Fils conducteurs

a) Anti-inflammatoires non stéroïdiens, AINS : et acide acétylsalicylique (Aspégic®,…… )

b) Méthotrexate

c) Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) : oméprazole (Mopral®),….

a) Mécanisme d’action des AINS

ACIDES GRAS D’ORIGINE ALIMENTAIRE

ESTERIFICATION DANS LESPHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES

ACIDE ARACHIDONIQUE

CYCLOOXYGENASESCOX1, COX2

PROSTAGLANDINESet THROMBOXANE

PHOSPHOLIPASE A2

AINS

DOULEUR, FIEVREINFLAMMATIONProtection : estomac, Reins, fœtus,

ANTALGIQUEANTIPYRETIQUEANTI-INFLAMMATOIREToxicité estomac, reins,Fœtus,

b) METHOTREXATE : domaines d’utilisationposologies

Anticancéreux• de l’ordre de 10-50 mg/m2 à 1-12 g/m2 IV, par cure• Mécanisme d’action: antimétabolique , Inhibition de la dihydrofolate reductaseInhibition de la synthèse d’ADN

Anti-inflammatoire / immunosuppresseur•7,5 à 20 mg/SEMAINE voie orale ou sous-cutanée•Mécanisme d’action ? Via l’adénosine ?

c) Oméprazole et autres IPPs

•Inhibition de la sécrétion des ions H+ dans l’estom ac

•Utilisés dans les affections liées à l’acidité gastri que- Reflux acide oesophagien- Ulcère gastrique- Prévention de la toxicité gastrique des AINS

Pourquoi existe-t-il des EI ?

Propriétés pharmacodynamiques « spécifiques »ex AINS et toxicité rénale

AINS et toxicité digestiveToxicité hématologique du méthotrexate

Autres prop. Pharmacodynamiquescf manque de spécificitéAction sur d’autres cibles pharmacologiques

Propriétés allergisantesmolécule exogène, reconnue comme étrangèreex éruptions, plus ou moins graves, avec les AINS

non liées à leurs propriétés pharmacodynamiques

1) Parce que ce sont des médicaments

Prop pharmacocinétiquesDiffusion passive, selon la loi d’action de masseEx. un AINS ne « cible pas la douleur »

diffusion dans (tout) l’organismedans le TD même après administration par voie IVdiffusion des AINS dans l’unité foetoplacentaire

Passage des membranes par des transporteurs actifsNotion de « barrières »Digestive FoetoplacentaireHémato-encéphalique

1) Parce que ce sont des médicaments (suite)

Potentiel des médicaments à interagir entre eux

Interactions spécifiques

Facteur de risque général d’interaction : la polymédication

-Education du médecin-Dossier pharmaceutique qui permet au pharmacien de connaître tous les médicaments délivrés à un patient depuis 4 mois, quelle que soit l’officine.

Et interactions des médicaments avec d’autres facteurs exogènesFacteurs alimentairesPlantesTabagisme,Facteurs climatiques, etc

1) Parce que ce sont des médicaments (suite)

Facteurs de risque liés aux patientsVariabilité individuelle, inter- et intra-

Facteurs physiologiques- Sexe // Âges extrêmes de la vie- Grossesse : 1er et 3ème trimestres sont les plus à risque

Facteurs pathologiquesAltération de la pharmacocinétique : insuffisance rénale, insuffisance hépatique, inflammation,…

Facteurs génétiques : pharmacogénétique, immunogénétiqueVariants alléliques des gènes codant pour les enzymes, les transporteurs, les récepteurs, la reconnaissance antigénique, etc.Ex. métaboliseurs rapides du CYP2C19 et efficacité insuffisantede l’oméprazole sur l’acidité gastrique

« idiosyncrasie »: réaction personnelle au médicament, rare et inattendue.Peut être, en particulier, expliquée par des facteurs génétiques.

2) Parce qu’il existe une variabilité individuelle dans la réponse aux médicaments

-l’AINS considéré-dose de l’AINS-prise d’AINS à jeun-durée du traitement

-sujets âgés-antécédents d’ulcère peptique

-l’association de 2 AINS, -L’association aux anticoagulants ou aux anti-inflam -toires stéroïdiens (« corticoïdes »)-autres

1 et 2) exemple de variabilité dans la réponseaux médicaments : Facteurs de risque connus pour la toxicité digestive haute des AINS

Les effets indésirables sont le prix à payer des thérapeuti ques.

Tout bénéfice doit être évalué relativement aux risques pote ntiels

BALANCE BENEFICE / RISQUE

Réévaluations, au cours de la vie du médicament, de cette balance

Ex1 risque d’agranulocytose avec la phénylbutazone versusrisque de pancytopénie avec le méthotrexate à dose antic ancéreuse

Ex2 usage et mésusage des IPPcoût pour la sociétéindividualisation de “nouveaux” effets indésirables “grâc e” àl’utilisation massive des IPP dans les pays les plus industrialisés

3) Parce qu’il y a des erreurs

Sources d’erreursFabricationPrescriptionDélivrance AdministrationObservance

Réponse aumédicament

Pharmaco-cinétique

Pharmaco-dynamie

Fabrication etdistribution

Prescription

Délivrance

Administration

Observance

3) Parce qu’il y a des erreurs

FabricationPrescriptionDélivranceAdministration Observance

Ex. Méthotrexate 15 mg dans la polyarthrite rhumatoï deDélivré 1/j au lieu de 1/semaineConséquence: toxicité hématologique liée au surdosag een méthotrexate

EFFET INDESIRABLE dit EVITABLE

Les effets qui ne seraient pas survenus avec une att itude thérapeutique conforme aux recommandations les plus c ommunément admises.

Ex: erreur du méthotrexate dans la polyarthrite 7 fois pl us souventCorollaire : surdosage en méthotrexate; accident grave, évitable

EFFET INDESIRABLE a priori NON EVITABLEALEA THERAPEUTIQUE

Ex: éruption cutanée grave, très rare, avec décolleme nts bulleux, après la prise de certains AINS, chez une patiente sans antécédentd’allergie médicamenteuse connu.

CATEGORIES D’EFFETS INDESIRABLES

•Dose dépendants A (« augmentent » avec la posologie)

•Dose indépendants B (« bizarres »)

•Dose- et temps dépendants C (« chroniques »)Toxicité cumulative

•Temps dépendants D (« delayed » = retardés)

•Liés à l’arrêt E (« end of use » )

•Echec thérapeutique F (« failure »)

Quelques commentaires sur les catégories d’EI médicamenteux

Effet concentration dépendant :Fonction de la demi-vie d’éliminationdu médicament (ou ses métabolites)

Effets immuno-allergiques :Délai de survenue, fonction du type de réaction imm uno-allergique : secondes à semaines.Gravité et précocité ↑ si réintroduction

Cinétique linéaireEn 5 demi-vies 97 % du médicament sont éliminés apr ès arrêt(et valeurs similaires pour atteindre le plateau des c oncentrationspendant le traitement)

Nature des EI des médicaments

Atteintes spécifiques d’un organe ou d’un tissu : Foie, rein, système hématoïétique, peau, neurones, muscles, tendons, pancréas,….Ex agranulocytose avec la phénylbutazone, néphrotoxicité des AINS, hépatotoxicité du MTX

Réactions généralesEx. choc anaphylactique

Syndrome = ensemble de symptômesEx. exceptionnel syndrome de Reye avec l’Aspirinechez des enfants ayant une maladie infectieuse

Irréversibilité de certains EI médicamenteux

Destruction aiguë du foie, nécessitant une transplantation hépatique

Fixation « irréversible » dans des tissus

Atteinte irréversible d’un organe en développement :effet tératogène sur un embryon

Conséquence fonctionnelle irréversibletoxicité fœtale des AINS.lésion cérébrale après hypoglycémie grave.

Fréquence des EI

-A l’origine de l’hospitalisation3 – 5 % des hospitalisations le sont pour des effets indésirables, adultes et enfants

-Prévalence des EI pendant une hospitalisationEI : ≥ 10 % des hospitalisés EI graves : 2 - 3 % des hospitalisésDécès : 0,2 %

1ère cause des affections iatrogènes =EI médicamenteux

Quantification de la fréquence des EI

En fonction du médicament et de l’effet considéréTrès fréquent ≥≥≥≥ 1/10Fréquent [1/100- <<<<1/10]Peu fréquent [1/1000- <<<<1/100]Rare [1/10.000- <<<<1/1000]Très rare <<<<1/10.000

Fattinger, 2000

TD

Nombre d'hospitalisations pour EI médicamenteux

Hématol

SN

CV

Peau

Foie

Coût de la iatrogénie médicamenteuse

MorbiditéMortalitéCoût pour la société

B) PHARMACOVIGILANCE

ESSAIS CLINIQUES AVANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (AMM)

Conçus pour évaluer l’efficacité d’un médicament, par rapport à un placebo ou un médicament de référen ce, selon un plan expérimental

Les données des essais cliniques Phases I, II, IIIsont insuffisantes pour évaluer le risque médicamen teux

Nombre de patients restreint ( ∼∼∼∼ 2000 à 3000)Impossibilité de détecter les effets indésirables ra res

Durée des essais courte (qq centaines patients > 3-6 mois)Difficulté de détecter les EI avec un long temps de latence

Médicaments associés extrêmement limitésMéconnaissance d’interactions médicamenteuses

Patients inclus dans les essais cliniques sélection nésDifficulté d’extrapoler les données à une population plus large - Femmes et sujets âgés sous représentés.Femmes enceintes et enfants…..

LA PHARMACOVIGILANCE

Ensemble des processus mis en œuvre pour évaluerles risques des médicaments sur le marché, durant tout leur cycle de vie.

Discipline qui a pour objet de détecter, évaluer, e t prévenir les effets indésirables des médicaments*

*dictionnaire de Pharmaco-épidémiologie-B. Bégaud

LA SCIENCE DE LA PHARMACOVIGILANCE

Généralement, l’efficacité – le bénéfice - est bien définie,quantifiée, mais ne correspond pas à la vie réelle

Les EI - le risque – sont multiples, plus rares, et mal quantifiés

Niveau réglementaire

France: AFSSAPS agence française de sécurité sanitaire d es agents et produits de santé

Europe: EMA european medicines agency

Et aussiFDA (food and drug administration)Santé Canada OMS (organisation mondiale de la santé) ou WHO (world health organisation)Australie, Nouvelle Zélande, Pays Bas,…

31 centres régionaux de PharmacoVigilancedont 6 en Ile de France

CRPV CRPVCRPV 31 centres

AFSSAPS base de donnéesEIG

Notificateurs = Soignantsmédecin, pharmacien, sage-femme, chirurgien-dentiste, infirmière

Firmepharmaceutique

> 20.000 / an

EMA OMS Upsala

MOYENS ET METHODES MIS EN ŒUVRE POUR LA PHARMACOVIGILANCE

a) Notification spontanée des EI

b) Exploitation des donnéesc) Registres de patientsd) Bases de données cf études de pharmaco-épidémiolog iee) Essais cliniques post-AMMf) Programmes de surveillance intensiveg) Plan de gestion des risques (PGR)h) AMM conditionnelle

i) Notification par les patients

Niveaux : réglementaire, industriel, académique

D’après Härmark et van Grootheest,2008

NOTIFICATION SPONTANEE DES EI :

Base du fonctionnement des CRPV en France(Centres Régionaux de PharmacoVigilance)

Obligation en cas de suspicion d’EI médicamenteux

•Effet indésirable nouveau , quelle que soit sa gravité

•Effet indésirable grave : - décès- mise en jeu pronostic vital- hospitalisation- séquelle- invalidité

CAS PARTICULIER

PRODUITS SANGUINS

•Produits stables, dérivés du sang: Les EI relèvent de la pharmacovigilanceexemple: immunoglobulines intraveineuses,….Tous les EI sont à déclarer

•Sang et ses composants : Les EI relèvent de l’hémovigilanceexemple: plaquettes, culot globulaire,…

NOTIFICATION SPONTANEE DES EI

-peut servir à générer des signaux d’alarme-peut servir à identifier des EI nouveaux, rares-utilisable tout le long de la vie du médicament

Afssaps, EMA,…

Alerte descendanteMinistère santé F,Europe

Alerte ascendanteNotification

Décisions et informations:soignants, patients,journalistes, …..

IMPUTABILITELien de causalité

2 TYPES DE CRITERES

•Spécifiques au patient = imputabilité intrinsèque

CHRONOLOGIE

SEMIOLOGIE

•Extérieur au patient = imputabilité extrinsèque

BIBLIOGRAPHIE

CHRONOLOGIE

temps

médicament imputable

Médicament non imputable

EFFET

CHRONOLOGIE

temps

médicament imputable

Réintroduction positive

EFFETEFFET

SEMIOLOGIE

Alopécie chez un homme de 40 anstraité depuis 1 an par Mopral EI médicamenteux ?

Mais aussiAlopécie androgénique physiologique ?Maladie endocrinienne ?Pelade ?Syphilis ?……………….

Cf diagnostic différentiel

Caractéristiques cliniquesde l’alopécie +++

Autres signes cliniques

Examens complémentaireséventuels

IMPUTABILITE INTRINSEQUE

LIEN de CAUSALITE

ExcluDouteuxPlausibleVraisemblableTrès vraisemblable

BIBLIOGRAPHIE

Depuis l’effet notoire, bien décrit dans les monogr aphies,

Jusqu’à l’effet nouveau, encore jamais mentionné.

Actions, pour le médicament, qui peuvent découler de la notification des EI

ArrêtSuspensionRestriction de l’utilisation: délivrance, indicatio n,…Contre-indication, mise en gardeChangement de posologie

Exemple

AINSContre-indication à partir du début du 6ème mois de grossesse Risque d’atteinte cardiopulmonaire fœtale, Risque d’insuffisance rénale fœtale,de mort in utero

Y compris en application « locale »Cf risque pour la patiente enceinte

et pour le (la) kinésithérapeute

NOTIFICATION SPONTANEE DES EI

LIMITES

•sous-notification des EI

•biais de notification

•qualité des observations variable

•identifie surtout les EI avec un délai court de sur venue

•ne permet pas de calculer la fréquence d’un EI

D’après Wise, 2009

MOYENS ET METHODES MIS EN ŒUVRE POUR LA PHARMACOVIGILANCE

a) Notification spontanée des EIb) Systèmes d’exploitation des données

c) Registres de patientsd) Bases de données cf études de pharmaco-épidémiolo gie

e) Essais cliniques post-AMMf) Programmes de surveillance intensiveg) Plan de gestion des risques (PGR)h) AMM conditionnelle

i) Notification par les patients

Niveaux : réglementaire, industriel, académique

b) Systèmes d’exploitation des données

Quelle que soit la méthode utilisée,Elles cherchent à exprimer de combien le nombre de cas observés diffère du nombre de cas attendus

Techniques d’extraction des informations pertinentesà partir de la notification spontanée

c) Registres de patients

d) BASE DE DONNES SYSTEMATIQUES

Ex. General Practice Research Database

Médecins généralistes du Royaume Uni, membres du GPRDcollectent les données démographiques et médicalesY compris les traitements, de 3 millions de patients

Utilisée à > 50 % pour des études de PHARMACO-EPIDEMI OLOGIEVoir plus loin Etudes cas-témoins

Recueil systématique et exhaustif, sur une période do nnée, d’un groupe de patients :-défini par l’exposition à un médicament-défini par une condition particulière: un événement in désirable, grossesse,………… .

f) Programmes de surveillance intensive

Suivi pendant un temps limitéde tous les patients recevant un certain médicament

Survenue des EI sollicitée activement auprès du prescripteurEtude d’un groupe de patients, de type observationnel, non interventionnel.

e) Essais cliniques post-AMM

Exemple : 27.065 enfants < 2 ans qui ont reçu, pour de la fièvre,soit le paracétamol (12 mg/kg) soit l’ibuprofène (1x ou 2x 5 mg/kg)*

*Lesko et Mitchell, Pediatrics 1999)

Au niveau réglementaire EMEA

h) AMM conditionnelle

Limitée dans le tempsPression sur l’industriel pour réaliser des études sup plémentairessur la sécurité du médicament

g) Mise en place systématiqued’un Plan de gestion des risques

Surveillance post-AMM nouveau médicament ou changem entPlan de PharmacovigilanceEt au besoin, un plan de minimisation des risques

i) Notification par les patients

C) PHARMACO-EPIDEMIOLOGIE

PHARMACOEPIDEMIOLOGIE

Définition

Son objectif est de décrire la réalité telle qu’elle est

Discipline qui applique les méthodes de l’épidémiol ogiepour évaluer, généralement sur de grandes populatio ns,l’efficacité, le risque et l’usage des médicaments

Dictionnaire de Pharmaco-épidémiologie-B. Bégaud

ETUDE DE COHORTE (1)

Etudes prospectives

Analyse descriptive d’un groupe de sujets suivis dans le temps

Etude observationnelle en PharmacoVigilance: une coh orteEvaluation d’un EI, chez des patients exposés à un m édicament.

Groupe(s) de comparaison possible

Assez robusteL’incidence de l’EI ne doit pas être rareLong et cher

t 0 N sujets suivis, traités

ETUDE DE COHORTE (2)

RISQUE ABSOLU : probabilité qu’un sujet, exposé au médicament, présent e un effet (EI) sur une période donnéeEx: 0,5 chance sur 100 d’avoir l’EI pendant un an de traitement

risque dans la population exposée (risque absolu)RISQUE RELATIF (RR) :

risque de référence

INCIDENCE : nombre de nouveaux cas apparus sur une période donnée

Exemple: (taux d’) incidence annuelle de 5 pour 1000

RR assorti d’un intervalle de confiance exemple RR = 4 [1,5-8]La vraie valeur a 95% de chances d’être située entre ces 2 bornes

ETUDE CAS-TEMOIN (1)

N (a+b)Nombre de CAS

(a) exposés au médicament

Rétrospectif

(b) non exposés au médicament

N’ (c+d)Nombre deTEMOINS

(c) exposés au médicament

(d) non exposés au médicament

ETUDE CAS-TEMOIN (2)

N (a+b)CAS

Rétrospectif

Cote d’exposition au médicament chez les cas = a/b

N’ (c+d)TEMOINS

Cote d’exposition au médicament chez les témoins = c/d

ODDS RATIO = RAPPORT DE COTE entre les cas et les t émoins = a d / bcEst une approximation satisfaisante du risque relatif

ETUDE CAS-TEMOIN (3) Principe du calcul

50 / 500 0,1ODDS RATIO = = = 10

40 / 4000 0,01

Exposés Non exposésau médicament au médicament

CAS 50 500

TEMOINS 40 4000

ETUDE CAS-TEMOIN (5)

Exemple : IPP et diarrhée à Clostridium difficile chez des patients non hospitalisés. Dial et coll. JAMA 2005; 294:2989 -2995

Incidence au Royaume Uni de 1/100.000 en 1994 à 22/1 00.000 en 2004

Etude cas-témoin n=1233 cas avec le diagnostic

Patients sous traitement IPP : risque 2,9 [2,4-3,4]

Mécanisme évoqué: la suppression de l’acidité gastrique pourrait favoriser la survie des bacilles ingérés.

ETUDE CAS-TEMOIN (4)

Intéressant pour les EI rares ou d’apparition retar dée

Biais de différentes origines, notamment biais de c onfusion

Un Odds ratio élevé (tel que > 3) augmente la probabilit é qu’il y ait effectivement un lien de causalitéentre l’événement et l’exposition au médicament

AU TOTAL: commentaires sur les 3 exemples

AINSMédicaments symptomatiques utiles Certains en vente libreToxicité digestive : diminuée avec les IPPToxicité rénale : attention sujets âgésRisque fœtal : toujours préoccupant

IPPFaible incidence d’effets indésirablesLarge usage et mésusage. Conséquences:

Coût financierAugmentation des interactions, du nombre d’effets indésirables, Individualisation de nouveaux effetsIl faudrait changer les pratiques

METHOTREXATEBénéfice majeurUtilisation non limitée à l’hôpitalRisques de toxicité à ne pas oublier, ni minimiser