UE6 –cours 5 Développement du médicament Developpement du medicame… · Objectifs des études...
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UE6 – cours 5Développement du
médicament
Développement et production du Médicament - cours 6
6.1 Dossier préclinique6.2 Aspects méthodologiques6.3 Essais cliniques chez l’Homme6.4 Production du Médicament
Vendu durant annVendu durant ann éées 1950es 1950--1960 comme hypnog1960 comme hypnog èène et ne et antianti éémméétique chez femme tique chez femme enceinteenceinteCommercialisCommercialis éé Allemagne et Allemagne et Grande BretagneGrande Bretagne1960 : d1960 : d éécouverte tcouverte t éératogratog èènene15.000 f15.000 fœœtus affecttus affect ééss
Objectifs des Objectifs des éétudes rtudes r ééalisalis éées pour es pour ddéévelopper un mvelopper un m éédicamentdicament
Identifier les effets bIdentifier les effets b éénnééfiques mais aussi fiques mais aussi toxiques et organes ciblestoxiques et organes cibles Relier ces effets Relier ces effets àà ll ’’exposition en produit exposition en produit ou mou m éétabolite(s)tabolite(s) Identifier lIdentifier l ’’espesp èèce animale la plus ce animale la plus prpr éédictive des effets chez ldictive des effets chez l ’’homme homme DDééterminer la 1terminer la 1 èère dose administrre dose administr éée e ààll ’’hommehomme DDééterminer la dose maximale terminer la dose maximale administrable administrable àà ll ’’hommehomme
De l’idée au produit : genèse d’un médicament
10 000 molécules identifiées
100 molécules testées
10 candidats médicaments 1 médicament
Phase derecherche
Phase de test
Phase dedéveloppement
Phase decommercialisation
0 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans
10 ans de R & D 2 à 3 ans de procédures administratives
DEVELOPPEMENT DDEVELOPPEMENT DDEVELOPPEMENT DDEVELOPPEMENT D’’’’UN MEDICAMENT : CHRONOLOGIEUN MEDICAMENT : CHRONOLOGIEUN MEDICAMENT : CHRONOLOGIEUN MEDICAMENT : CHRONOLOGIE
Etudes in vitro Essais chez l'animal Essais cliniques avant AMMEssais cliniques après
commercialisation
Produitsbiologiques
Synthèse chimique
ActivitéSélectivitéMécanismeToxicité
Phase 1 : est-il sûr ? (safety)
Phase 2 : effets, cinétique ?Dose-effet ?
Phase 3 : preuves d'efficacitécomparative vs placeboou produit de référence : meilleur que ? (better than)
Phase 4 : Pharmaco-vigilancePharmaco-épidémiologie
Génériques
0Années
2 4IND NDA :(Investigational newdrug)
10 20New Drug ExpirationApplication du brevet(AMM)
Produit de base
6.1 Dossier Pr6.1 Dossier Préécliniqueclinique
- Détermination de la cible (récepteur)
- Sélection des ligands au(x) récepteur(s)
- Etudes de pharmacologie expérimentale (animaux, organes isolés, cellules)
- Pharmacocinétique / Métabolisme
- Etude de la relation concentrationplasmatique et effets (bénéfiques/toxiques)
ETUDES PHARMACOLOGIQUES ETUDES PHARMACOLOGIQUES IN VITROIN VITRO ET CHEZ lET CHEZ l ’’ANIMALANIMAL
Les Les éétapes (1) tapes (1)
� Définir la valeur thérapeutique potentielle d’une molécule
� Justifier l’investigation chez l’hommesi la molécule est peu dangereuse et efficacesur un modèle animal pertinent
(valeur prédictive)
ETUDES PHARMACOLOGIQUES ETUDES PHARMACOLOGIQUES IN VITROIN VITRO ET CHEZ lET CHEZ l ’’ANIMALANIMAL
Les rLes r éésultats (2) sultats (2)
•• observation et observation cliniqueobservation et observation clinique
•• ciblage systciblage systéématique de substancesmatique de substances
•• criblage criblage àà haut dhaut déébitbit
•• conception orientconception orientééee
Sélection des molécules testées
Choix de la molécule développée
Observation / observation cliniqueObservation / observation clinique
� Observation:
Mélilot et les médicaments anti-vitamine K (AVK)
� Observation clinique
Jenner et la vaccine
criblage systcriblage syst éématique de substancesmatique de substancesPassage "assage " àà l'aveugle" de produitsl'aveugle" de produitssur un modsur un mod èèle exple exp éérimentalrimental
production production éélectrique explectrique exp éérimentale rimentale de crises convulsives similaires aux de crises convulsives similaires aux ddéécharges charges éépileptiquespileptiques
Test de protection par l'injection de Test de protection par l'injection de produits chimiques produits chimiques –– candidats candidats mméédicaments et dicaments et éétude de leur tude de leur efficacitefficacit éé àà limiter ou supprimer les limiter ou supprimer les crises convulsives crises convulsives
11-- constitution de constitution de chimiothchimioth èèquesques correspondant correspondant àà desdesstructures molstructures mol ééculaires (grand nombre, grande culaires (grand nombre, grande diversitdiversit éé),),
22-- identification de cibles potentielles (gidentification de cibles potentielles (g éénomique, nomique, protprot ééomiqueomique ))
33-- interaction ligandinteraction ligand --rréécepteur avec un processus cepteur avec un processus robotisrobotis éé
--«« bindingbinding »» simplesimple-- fonctionnelfonctionnel
identification de identification de «« touchestouches »» (hit) (hit) ---------- �������� mméédicamentdicament
Criblage Criblage àà haut dhaut déébitbit
aa
puce polymère Lecture automatique de la puce grâce à un logiciel de découpage et d’acquisition
aa
aa
Cellules sanguines non-adhérentes dans
les puits
Puce polymère sous microscope pour observation en fluorescence
Observation en fluorescence des cellules dans les puits
Conception orientConception orientéée du me du méédicament dicament agissant sur une agissant sur une «« cible cible pharmacologique pharmacologique «« identifiidentifiéée e »»
Exemples Exemples IECIECantianti --tyrosinetyrosine --kinaseskinases
Le mLe méédicament est condicament est conççu pour agir sur une cible pharmacologique u pour agir sur une cible pharmacologique «« identifiidentifiéée e »»
Les études de toxicité
1 Toxicité aiguë
2 Toxicité chronique
3 Mutagénèse / cancérogénèse
4 Toxicité de la reproduction
2- ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE (1)
- Au moins 2 espèces animales, 2 sexes :
- un rongeur- un non-rongeur
- Voie administration identique à celle prévue chez l’homme
- Dose unique à différentes concentrations- Observation des animaux au moins 15 jours
(toxicité tardive ?)- Autopsie
TESTS DE TOXICITE AIGUETESTS DE TOXICITE AIGUETESTS DE TOXICITE AIGUETESTS DE TOXICITE AIGUE
DL 50 / ORALEDL 50 / ORALEDL 50 / ORALEDL 50 / ORALE
DL 50 / CUTANEEDL 50 / CUTANEEDL 50 / CUTANEEDL 50 / CUTANEE
CL 50 / INHALATIONCL 50 / INHALATIONCL 50 / INHALATIONCL 50 / INHALATION
IRRITATION CUTANEEIRRITATION CUTANEEIRRITATION CUTANEEIRRITATION CUTANEE
IRRITATION OCULAIREIRRITATION OCULAIREIRRITATION OCULAIREIRRITATION OCULAIRE
SENSIBILISATIONSENSIBILISATIONSENSIBILISATIONSENSIBILISATION
DL 50DL 50DL 50DL 50 (dose l(dose léétale 50%) : dose tuant 50%tale 50%) : dose tuant 50%des animaux des animaux àà 7j)7j)
Examen Examen Examen Examen «««« restreintrestreintrestreintrestreint »»»»LLLLéééétalittalittalittalitéééé
Effets sEffets sEffets sEffets séééévvvvèèèèresresresres
CLASSIFICATION
PrPrPrPréééésencesencesencesenceouououou
absenceabsenceabsenceabsence
ETUDE DE LA TOXICITE CHRONIQUE (2)Toxicité subaiguë 14j14j– chronique
- Au moins 2 espèces animales, 2 sexes :- un rongeur (chronique 6 mois)
- un non-rongeur (chronique 9 mois)doses répétées à différentes concentrations
( y compris dose maximales tolérées )
- Voie administration celle Homme
Surveillance
surveillance clinique : poids, consommation alimentaire, comportement•• Evaluation systEvaluation systéématique et approfondie des grandes matique et approfondie des grandes
fonctionsfonctions
•• CCœœur + ECG (torsades de pointes..)ur + ECG (torsades de pointes..)
•• PoumonPoumon
•• SystSystèème nerveux central me nerveux central
•• Rein Etc.Rein Etc.
surveillance biochimique : sang, urinesmortalitmortalitéé+ l+ léésions(anatomopathologie)sions(anatomopathologie)
sacrifice et étude anatomo-pathologique détaillée(toxicité d’organe ?)
TESTS DE TOXICITE A COURT ET MOYEN TERMETESTS DE TOXICITE A COURT ET MOYEN TERMETESTS DE TOXICITE A COURT ET MOYEN TERMETESTS DE TOXICITE A COURT ET MOYEN TERME
ADME
28j / ORALE
28j / CUTANEE
± 28j / INHALATION
± 90j / ORALE
1 an / ORALE
SSSSéééélection des doseslection des doseslection des doseslection des doses
Absorption cutanAbsorption cutanAbsorption cutanAbsorption cutanééééeeee
Examens approfondisExamens approfondisExamens approfondisExamens approfondisHHHHéééématologie,matologie,matologie,matologie,
Biochimie,Biochimie,Biochimie,Biochimie,HistopathologieHistopathologieHistopathologieHistopathologie…………
DOSE
SANS
EFFET
Etudes de MutagMutagéénnèèse et cancse et cancéérogrogéénnèèse se
(alt(altéération gration géénnéétique) tique) (3) (animal et in vitro sur des cellules)
MUTAGENESE ET GENOTOXICITEMUTAGENESE ET GENOTOXICITEMUTAGENESE ET GENOTOXICITEMUTAGENESE ET GENOTOXICITE
Modification permanente et transmissible de l’ADNMUTAGENESE
Cellules somatiquesCellules somatiquesCellules somatiquesCellules somatiques Cellules germinalesCellules germinalesCellules germinalesCellules germinales
SilencieuseSilencieuseSilencieuseSilencieuseLLLLéééétaletaletaletaleRRRRééééparation fidparation fidparation fidparation fidèèèèlelelele
RRRRééééparation erronparation erronparation erronparation erronééééeeeeOncogOncogOncogOncogèèèènes, GSTnes, GSTnes, GSTnes, GST
Sans suiteSans suiteSans suiteSans suite Risque cancRisque cancRisque cancRisque cancéééérogrogrogrogèèèènenenene Risque hRisque hRisque hRisque héééérrrrééééditaireditaireditaireditaire
GENOTOXICITEGENOTOXICITEGENOTOXICITEGENOTOXICITE Effet direct ou indirect sur lEffet direct ou indirect sur lEffet direct ou indirect sur lEffet direct ou indirect sur l’’’’ADNADNADNADN � mutagenmutagenmutagenmutagenèèèèsesesese
MUTAGENESE ET GENOTOXICITEMUTAGENESE ET GENOTOXICITEMUTAGENESE ET GENOTOXICITEMUTAGENESE ET GENOTOXICITE
PESTICIDEPESTICIDEPESTICIDEPESTICIDE (Métabolites, Stress oxydant)
mitosemitosemitosemitoseADNADNADNADN
Lésion primaire
AdduitAdduitAdduitAdduitPerte de basePerte de basePerte de basePerte de baseAltAltAltAltéééération de baseration de baseration de baseration de baseCoupure de brinCoupure de brinCoupure de brinCoupure de brin…………
ggggéééénotoxicitnotoxicitnotoxicitnotoxicitéééé
mutagenmutagenmutagenmutagenèèèèsesesese
ChoixChoixChoixChoixdu du du du
testtesttesttestMutationMutationMutationMutationggggééééniqueniqueniquenique
AnomalieAnomalieAnomalieAnomaliechromosomiquechromosomiquechromosomiquechromosomique
StructureStructureStructureStructureDélétionTranslocation…
Pas de seuil
SubstitutionFrameshiftDélétion…
NombreNombreNombreNombreAneuploïdiePolyploïdie…
Possibilité de seuil
TESTS DE MUTAGENESE ET DE GENOTOXICITETESTS DE MUTAGENESE ET DE GENOTOXICITETESTS DE MUTAGENESE ET DE GENOTOXICITETESTS DE MUTAGENESE ET DE GENOTOXICITE
In vitroIn vitroIn vitroIn vitroMatière active
Métabolites
In vivoIn vivoIn vivoIn vivo
PURETEPURETEPURETEPURETE
FORTES DOSESFORTES DOSESFORTES DOSESFORTES DOSES
REPLICATSREPLICATSREPLICATSREPLICATS
TEMOINS NEGATIFSTEMOINS NEGATIFSTEMOINS NEGATIFSTEMOINS NEGATIFSET POSITIFSET POSITIFSET POSITIFSET POSITIFS
Exposition de lExposition de lExposition de lExposition de l’’’’organeorganeorganeorgane
MTDMTDMTDMTDCytoCytoCytoCyto----toxicittoxicittoxicittoxicitéééé
S9S9S9S9
Test de mutation sur bactTest de mutation sur bact ééries ries (AMES)(AMES)
Evaluation dommages avec cellules Evaluation dommages avec cellules de mammifde mammif èères res
Essai sur lymphome Essai sur lymphome tKtK de sourisde sourisTest in vivo sur cellules Test in vivo sur cellules
hhéématopomatopo ïéïétiquestiques
BATTERIE DE TESTS (directive 91/414/CEE)BATTERIE DE TESTS (directive 91/414/CEE)BATTERIE DE TESTS (directive 91/414/CEE)BATTERIE DE TESTS (directive 91/414/CEE)
TOUJOURS REQUISTOUJOURS REQUISTOUJOURS REQUISTOUJOURS REQUISTESTS IN VITRO
Mutations géniques Mutations chromosomiques
eucaryotesbactéries
TEST d’AMES
procaryotesmutations géniques
(cellules mammifères)test de clastogenèse sur cellules de mammifère
TEST IN VIVO ou TEST IN VITRO(avec autre système d’activation métabolique)
� �
���� ����
����UDS in vivoUDS in vivoUDS in vivoUDS in vivoou spot testou spot testou spot testou spot testsur sourissur sourissur sourissur souris
mmmméééétaphases taphases taphases taphases ou micronoyauou micronoyauou micronoyauou micronoyausur moelle de sur moelle de sur moelle de sur moelle de
rongeurrongeurrongeurrongeurtest in vivo sur test in vivo sur test in vivo sur test in vivo sur
cellules germinalescellules germinalescellules germinalescellules germinales
��������
COMPLEMENTAIRESCOMPLEMENTAIRESCOMPLEMENTAIRESCOMPLEMENTAIRES
Résultats des études de mutagénèse
CLASSIFICATION DE LA MUTAGENICITECLASSIFICATION DE LA MUTAGENICITECLASSIFICATION DE LA MUTAGENICITECLASSIFICATION DE LA MUTAGENICITE
En référence aux effets héréditaires : mutations dans cellules germinalesmutations dans cellules germinalesmutations dans cellules germinalesmutations dans cellules germinales(effets génétiques dans les cellules somatiques = alerte pour la cancérogenèse)
CATEGORIE 1 : Substance mutagCATEGORIE 1 : Substance mutagCATEGORIE 1 : Substance mutagCATEGORIE 1 : Substance mutagèèèène chez lne chez lne chez lne chez l’’’’hommehommehommehommeDonnées suffisantes sur relation exposition – effets héréditaires : Epidémiologie (cas?)
CATEGORIE 2 : Substance assimilCATEGORIE 2 : Substance assimilCATEGORIE 2 : Substance assimilCATEGORIE 2 : Substance assimiléééée e e e àààà un agent mutagun agent mutagun agent mutagun agent mutagèèèène chez lne chez lne chez lne chez l’’’’hommehommehommehommeForte présomption : étude appropriées chez l’animal et autres informations appropriées
� mutagénicité in vivo des cellules germinales mammifères� effets mutagènes in vivo sur cellules somatiques et données irréfutablesindiquant l’atteinte des cellules germinales (substance active ou métabolite)
CATEGORIE 3 : Substance prCATEGORIE 3 : Substance prCATEGORIE 3 : Substance prCATEGORIE 3 : Substance prééééoccupante pour loccupante pour loccupante pour loccupante pour l’’’’homme (effets mutaghomme (effets mutaghomme (effets mutaghomme (effets mutagèèèènes possibles)nes possibles)nes possibles)nes possibles)Etudes appropriées dont résultats insuffisants pour le classement en catégorie 2
� interactions cellulaires en rapport avec la mutagénicité in vivo sur cellules somatiques
SYMBOLES ET PHRASES : SYMBOLES ET PHRASES : SYMBOLES ET PHRASES : SYMBOLES ET PHRASES : Cat. 1-2 : T, R46 « Peut causer des altérations génétiques héréditaires »Cat. 3 : Xn, R40 : « Possibilité d’effets irréversibles »
RELATION MUTAGENESE RELATION MUTAGENESE RELATION MUTAGENESE RELATION MUTAGENESE ---- CANCEROGENESECANCEROGENESECANCEROGENESECANCEROGENESE
CANCEROGENESCANCEROGENESCANCEROGENESCANCEROGENES
NON NON NON NON
MUTAGENESMUTAGENESMUTAGENESMUTAGENES MUTAGENESMUTAGENESMUTAGENESMUTAGENES
NON CANCEROGENESNON CANCEROGENESNON CANCEROGENESNON CANCEROGENES
94/10894/10894/10894/10887%87%87%87%
157/17590%90%90%90%
18/17518/17518/17518/175
10%10%10%10%
14/10814/10814/10814/10813%13%13%13%
D’après Mc CANN & Ames, PNAS, 1976, 73, 950-654
• VIE ENTIERE
• DEFINITION OPERATIONNELLE� DE L’INCIDENCE TUMORALE� « LATENCE »
• « BILAN DES CONSEQUENCES »Intérêt réglementaire : contrôle pragmatique du résultat final
• Mécanismes ? Interactions facteurs modulateurs ? Généralisation ?
• METHODES RIGOUREUSES (BPL) – JUGEMENT SCIENTIFIQUE � � �
STATISTIQUE ≠ CONCLUSION BIOLOGIQUE
2 ESPECES / VOIE ORALE2 ESPECES / VOIE ORALE2 ESPECES / VOIE ORALE2 ESPECES / VOIE ORALE
TESTS DE CANCEROGENESE (directive 91/414/CEE)TESTS DE CANCEROGENESE (directive 91/414/CEE)TESTS DE CANCEROGENESE (directive 91/414/CEE)TESTS DE CANCEROGENESE (directive 91/414/CEE)
2 ans 18 mois
TESTS DE CANCEROGENESE (interprTESTS DE CANCEROGENESE (interprTESTS DE CANCEROGENESE (interprTESTS DE CANCEROGENESE (interpréééétation)tation)tation)tation)
PositivePositivePositivePositive MUTAGENESEMUTAGENESEMUTAGENESEMUTAGENESE NNNNéééégativegativegativegative
CancérogenèseRongeur négative
Complémentde mutagenèse
CancérogenèseRongeur négative
CancérogenèseRongeur négative
NégatifEtude du
mécanisme
Mécanisme ?ou extrapolable
Classement R40FS = 200 à 1000
CancérogenèseRongeur positive
Non acceptableExpositionsystémique
Forte Faible
Réévaluationcancérogenèse
Pas de classementFS = 100
Pas de risquePour l’homme
Mécanismenon
extrapolable
Etudes recherchant lEtudes recherchant l’’impact du mimpact du méédicament sur la dicament sur la fertilitfertilitéé,,
Etudes portant sur les animaux femelles gestantes Etudes portant sur les animaux femelles gestantes et et éévaluantvaluant
-- Les effets toxiques maternelsLes effets toxiques maternels-- les risques de toxicitles risques de toxicitéé prpréénatale natale
ttéératogratogéénicitnicitéé, , embryotoxicitembryotoxicitéé, , foetotoxicitfoetotoxicitéé,, ,, -- les risques de toxicitles risques de toxicitéé ppéérinatale et postrinatale et post--natale natale
Etudes de la toxicité pour la reproduction
TOXICITE POUR LA REPRODUCTIONTOXICITE POUR LA REPRODUCTIONTOXICITE POUR LA REPRODUCTIONTOXICITE POUR LA REPRODUCTION
Etude multi-générations
Exposition(nourriture)
Parents : Mâles (120 j avant accouplement)
Femelles : 14 j avant accouplement ⇒ sevrage des petits
Petits : Conception ⇒ sevrage
Générations
F0
F1A F2A
F1B F2B
Parents Petits
FertilitéGamétogenèseComportementCycleActivité hormonaleConceptionImplantationDéveloppement de l’œufParturitionLactation…
DéveloppementPré/post-natal
MortalitéCroissancePoidsAnomalies de structureAnomalies fonctionnelles…
TOXICITE POUR LA REPRODUCTIONTOXICITE POUR LA REPRODUCTIONTOXICITE POUR LA REPRODUCTIONTOXICITE POUR LA REPRODUCTION
Etudes de tEtudes de tEtudes de tEtudes de téééératogenratogenratogenratogenèèèèsesesese
Exposition pendant l’organogenèse(nourriture ou gavage) J6 J6 J6 J6 –––– J15J15J15J15----17171717 J6 J6 J6 J6 –––– J18J18J18J18
Examen des portées
SurviePoidsSexe ratioMalformations externesMalformations internes
Tissus mousSquelette
ToxicitToxicitToxicitToxicitéééé maternellematernellematernellematernelle
CLASSIFICATION DE LA TOXICITE POUR LA CLASSIFICATION DE LA TOXICITE POUR LA CLASSIFICATION DE LA TOXICITE POUR LA CLASSIFICATION DE LA TOXICITE POUR LA REPRODUCTION ET LE DEVELOPPEMENTREPRODUCTION ET LE DEVELOPPEMENTREPRODUCTION ET LE DEVELOPPEMENTREPRODUCTION ET LE DEVELOPPEMENT
REPRODUCTION : altération de fonction (m ou f) et induction d’effets non héréditaires
FERTILITE libido, comportement sexuel, spermato/oogenèse, activité hormonale,physiologie de la fécondation, dvpt de l’œuf y compris l’implantation
DEVELOPPEMENT (pré/post-natal)
� embryo/foeto-toxicité : � poids, retard croissance, développement, toxicitésur organes, mortalité, avortement, tératogenèse)
� anomalies fonctionnelles péri/post-natales : altérations du développementmental ou physique post-natal jusqu’à et y compris le développement pubertaire
SPECIFICITESPECIFICITESPECIFICITESPECIFICITE���� propripropripropripropriééééttttéééés intrinss intrinss intrinss intrinsèèèèques (hors effets secondaires)ques (hors effets secondaires)ques (hors effets secondaires)ques (hors effets secondaires)���� doses maternelles infra ou doses maternelles infra ou doses maternelles infra ou doses maternelles infra ou «««« ppppéééériririri »»»» toxiquestoxiquestoxiquestoxiques���� seuils ? : (effets seuils ? : (effets seuils ? : (effets seuils ? : (effets àààà forte dose, toxicoforte dose, toxicoforte dose, toxicoforte dose, toxico----cincincincinéééétique difftique difftique difftique difféééérenterenterenterente…………))))���� essai limite (pas de classement apressai limite (pas de classement apressai limite (pas de classement apressai limite (pas de classement aprèèèès 1000 mg/kg p.o.)s 1000 mg/kg p.o.)s 1000 mg/kg p.o.)s 1000 mg/kg p.o.)
Développement clinique
6.2 Aspects méthodologiques6.3 Essais cliniques chez l’homme
Développement clinique des médicaments
• Comporte 4 phases permettant de limiter les risques pour les sujets devant recevoir la molécule sélectionnée pour devenir un nouveau médicament
• Les procédures utilisées doivent respecter la législation en vigueur qui s’impose à tous les investigateurs
• Trois phases sont distinguées avant l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) puis la commercialisation du médicament
Phase 1 : Tolérance Première administration à l'homme
Phase 2 : Efficacité Pharmacologique Relation dose – effet Etude-pilote
Phase 3 : Efficacité ThérapeutiqueEtudes-pivot
Constitution du dossier d’AMM
Phase 4 : Pharmacovigilance Post-commercialisationpharmaco-épidémiologie cf. item 6sécurité d ’emploi cf. item 11
Les 4 phases du développement clinique d’un futur médicament
Phase I du développement clinique= premières administrations chez l’homme
• Objectifs:– Déterminer la toxicité à court terme et l’ordre des
grandeur des doses tolérées– Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques
chez l’homme
• Sujets:– Sujets volontaires sains direct)– Exceptionnel : Patients (dans les cas ou la substance
testée ne peut pas être administrée chez le sujet sain médicament anticancéreux..)
Développement du médicament: Phase I
• Réalisées sur des petits effectifs (≈ 20-50)
• Administrations uniques de doses progressivement croissantes chez des sujets différents jusqu’à l’apparition des premiers signes d ’intolérance clinique et biologique.
• Première dose = 1/20 ou 1/100 dose maximale tolérée chez l ’animal (en mg/kg)
• Études pharmacocinétiques / Identification des métabolites
Etude de PHASE 1: En pratique
Première administration :
� Sur quelques sujets (trois à cinq), en respectant un intervalle de temps entre chaque sujet
� Si aucun signe toxique ne survient : administration àd’autres sujets à dose plus élevée
Méthode préconisée pour augmenter les doses : rapidement au début, puis de moins en moins vite au fur et à mesure que l’on se rapproche d’une dose équivalente à celle qui est toxique dans une espèce animale
Etude de PHASE 1: En pratique
De la même façon pourront être étudiés :
� Diverses voies d’administration
� Effet de plusieurs doses sur un même sujet
� Rythme des prises,
� Variantes galéniques …
Nombre de sujets nécessaire :
� Décision empirique fonction du nombre de paramètres étudiés (doses, voies …)
� Chaque paramètre nécessite en général entre trois et six sujets
Phase 2 du développement clinique administration chez des patients
• Objectifs:– Établir la relation dose - effet et la dose optimale du
produit– sur un petit nombre de patients (intérêt
thérapeutique)– Déterminer les paramètres pharmacocinétiques chez
les patients– Définir les conditions optimales d’utilisation : dose,
rythme d’administration, durée, surveillance, ...
• Méthodologie:– Comparaisons de plusieurs doses (3 à 10 doses)– Petits groupes de patients homogènes– Critère d’efficacité dit de « substitution »
Phase III du développement clinique= « essais thérapeutiques »
• Démonstration de l’efficacité et de la tolérance du produit dans les conditions d’utilisation plus larges
• Effectifs grands, représentatifs des patients à traiter
• Administration prolongée
• Comparaison avec placebo ou traitements de référence
Etudes de phase 3
• Patients souffrant de la pathologie que le médicament
doit traité (critères d’inclusion et de non inclusion très précis)
• Définition d’un critère de jugement principal unique
• Gold standard : randomisation et double aveugle
Etudes de phase 3
• Etudes comparatives ayant pour but de mettre en évidence une différence
• Comparateur : placebo ou médicament de référence
• But : rechercher une différence cliniquement significative (et intéressante) entre les 2 groupes
• Etudes d’ équivalence ayant pour but de rechercher l’ équivalence sur le critère de jugement principal : comparaison du produit en développement (générique)/médicament de référence
Etudes de phase 3
• Coût élevé
• Durée longue (mini :
1 à 2 ans/étude)
• Enjeu industriel très important
• Commercialisation en fonction des résultats des études de phase 3
Calcul du nombre de sujets
• Avant de commencer l’essai• Variabilité du critère de jugement principal
(variance)• Différence attendue ou recherchée• Risque α de première espèce• Risque β de seconde espèce
⇒⇒⇒⇒ Nécessité le plus souvent d’un grand nombre de patients
MISE SUR LE MARCHE MEDICAMENTMISE SUR LE MARCHE MEDICAMENTMISE SUR LE MARCHE MEDICAMENTMISE SUR LE MARCHE MEDICAMENT
Etudes in vitro Essai chez l'animal Essai clinique Commercialisation
Produitsbiologiques
Synthèse chimique
ActivitéSélectivitéMécanismeToxicité
Phase 1 : est-il sûr ? (safety) pharmacocinétique (PK)
Phase 2 : effets (PD)Dose-effet ?Volontaire/MaladePhase 3 : preuve d'efficacitécomparative vs placeboou produit de référence : meilleur que ? (better than)
Phase 4 : Pharmaco-vigilancePharmaco-épidémiologie
Génériques
0Années
2 4IND NDA :(Investigational newdrug)
10 20New Drug ExpirationApplication du brevet(AMM)
Produit de base
Demande d’AMM• Procédure européenne (EMEA) ou centralisée, nationale (Afssaps) • Documentation complète de toutes les données (pharmaceutiques,
précliniques, cliniques) et un résumé du dossier• La Commission de transparence définit le rapport bénéfice/risqueExclusivité pour 20 ans (depuis l’obtention d ’un brevet)
• L’AMM est obtenue pour une présentation pharmaceutique:– Indications thérapeutiques– Modalités d’administration (doses, rythme d’administration, durée du
traitement, …)– Précautions d’emploi– Contre-indications– Effets indésirables
Résumé des caractéristiques du produit (RCP)Notice d’utilisation
Cas particuliers• Autorisation temporaire d’utilisation (ATU)
– pathologies graves ou rares,– en l’absence d’alternative thérapeutique (médicament ou
autre) appropriée et disponible en France,– et lorsque le rapport bénéfice/risque du médicament est
présumé positif.– ATU nominative/ de cohorte
• Médicaments génériques (après la période de 20 ans à partir du brevet) – spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative
en principes actifs et la même forme pharmaceutique avec la spécialité de référence
– Pas d’études pharmaco-toxico-cliniques (que bioéquivalence)– Nom de la DCI avec la marque ou nom du « génériqueur »
Développement du médicament: phase IV
= Surveillance post -AMM
• Évaluation du bénéfice thérapeutique dans des conditions réelles d’utilisation (patients non sélectionnés)– Qualité de vie, morbi-mortalité– Comparaisons avec d’autres substances– Associations à d’autres médicaments– Études chez certaines populations– Recherche d’autres indications
• Évaluation du bon usage du médicament
• Évaluation des effets indésirables rares +++
Prix des médicaments
• Commission de transparence (HAS)
– Évaluation du bénéfice thérapeutique/ risque: SMR (1 à 5)
– Évaluation de la position du produit par rapport aux autres
– Évaluation de la justification des dépenses induites
Taux de remboursement par la sécurité sociale (0%, 35%, 65%, 100%)
Détermination du prix du médicament par le ComitéÉconomique des Produits de la Santé (CEPS)
Conclusion
• Développement d ’un médicament : longue histoire, parsemée d'embûches
• Beaucoup de molécules potentiellement intéressantes éliminées au cours de leur développement
• Méthodologie rigoureuse
• But : limiter au maximum les risques pour les patients mais en essayant de ne pas trop allonger le temps de développement