Prévention des effets indésirables des médicaments

Cours Francophone Inter pays de Pharmacovigilance

Centre Anti Poison et de pharmacovigilance du MarocDr. R. Benkirane

INTRODUCTION

Identification des facteurs de risqueAnalyse des facteurs afin d'éviter qu'un

accident similaire ne se reproduise(capitalisation de l’expérience)

la prévention des effets indésirables des médicaments

FACTEURS DE RISQUESDE SURVENUE DES EFFETS

INDESIRABLES

FACTEURS DE RISQUEFACTEURS DE RISQUE

LIES A LLIES A L’’INDIVIDUINDIVIDU

LIES AU MEDICAMENTLIES AU MEDICAMENT

LIES A LLIES A L’’ENVIRONNEMENTENVIRONNEMENT

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESINTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

LIES A LLIES A L’’INDIVIDUINDIVIDU

Ages extrêmesAges extrêmes

Facteurs gFacteurs géénnéétiquestiques

Pathologie associPathologie associééee

LA PÉRIODE PÉRINATALE

constitue une phase de sensibilité à de nombreux médicaments:

Particularités pharmacocinétiques

Particularités pharmacodynamiques

Particularités de l’enfant

PARTICULARITES PHARMACOCINETIQUES

ACCELEREE

ACCELEREE

DIMINUE avec age

INSTABLE ,(inefficacité,surdosage)

VARIABLE

AUGMENTEE (Effets toxiques:Ex:antihistaminiques , antiseptiques iodés))

RESORPTIONORALE

MUSCULAIRE

CUTANEE

REDUITE

-VD AUGMENTÉ pour médicaments hydrosolubles(inefficacité)Ex :Gentamycine-VD ELEVÉ pour médicaments liposolubles (surdosage)Ex : Benzodiazépines

REDUITE (surdosage)Risque d’ictères nucléaires des sulfamides

DISTRIBUTION

VD

LIAISON AUX PROTEINESLIAISON AUX PROTEINES

DIMINUEE (accumulation métabolites toxiques. Ex: aminosides )

ELIMINATION RENALE

Clairance hépatique élevéeDEFICIT ENZYMATIQUE(surdosage)Gray baby syndrome/chloramphenicolParfois EFFET PROTECTEUR (Paracetamol)

METABOLISME

NOURRISSON /ENFANT/ RISQUES

NOUVEAU NE / RISQUES

PARTICULARITES PHARMACODYNAMIQUES

Peu de médicaments disposent d’une AMM pédiatrique

absence de forme galénique pédiatrique absence de posologie pédiatrique absence d'indication pédiatrique

Erreur médicamenteuse

AUTRES PARTICULARITES DE LAUTRES PARTICULARITES DE L’’ENFANTENFANT

Organisme en pleine croissance et développement

Tétracyclines / dysplasie émail dentaireCorticoïdes /retard croissance staturo pondéral

Les particularités biochimiques du globule rouge: Déficit en G6PD : anémie hémolytique avec médicaments oxydants (sulfamides, nitrofurantoine, quinine,chloramphénicol…

Effet indésirables observés avec prédilection chez l’enfant

Aspirine et Syndrome de Reye

Maladies :hypoxie,insuffisance cardiaque, syndrome de détresse

respiratoire……

LE SUJET AGE

Représente un terrain de prédilection de survenue des EIM: « Frequence des EIM x 2 »

Particularités pharmacocinétiques

Particularités pharmacodynamiques

Interaction médicamenteuse (Poly médication)

PARTICULARITES PHARMACOCINETIQUES

• Réduction de la fonction rénale +++ : la posologie des médicaments à élimination rénale doit être adaptée au débit de filtration glomérulaire

• Hypo protidémie et hémoconcentration chez les patients dénutris : risque potentiel de surdosage des médicaments fortement fixés aux protéines plasmatiques

• Perte ostéo-musculaire et gain adipeux : volumes de distribution modifiés,les médicaments lipophiles ont tendance à être stockés puis relargués

•Modification de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique: plus grande sensibilité aux médicaments agissant au niveau du système nerveux central (effet sédatif)

Métabolisme hépatique des médicaments diminué :sans conséquences cliniques

PERTURBATIONS PHARMACODYNAMIQUES

• le vieillissement du cœur, en particulier la perte du contingent de cellules nodales: une plus grande sensibilité àcertains médicaments (troubles voire blocs de conduction) ;

• la fragilité osseuse nécessite de surveiller particulièrement le risque d’hypotension orthostatique lié à certains médicaments (chutes, fractures)

Ces modifications physiologiques co-existent le plus souvent avec

de multiples pathologies et sont aggravées par des épisodes aigus intercurrents déshydratation,décompensation cardiaque, maladies infectieuses…)

Autres facteurs: troubles visuels, troubles auditifs, troubles de la mémoire….

Dans le traitement de l’HTA :

Si clairance de la créatinine ≥ à 30 ml/min

- préférer les diurétiques thiazidiques et apparentés à faible dose

Si clairance de la créatinine ≤ à 30 ml/min

- le furosémide doit être privilégié- déconseiller les diurétiques épargneurs de potassium(risque d’hyperkaliémie), et les diurétiques thiazidiques du fait de leur perte d’efficacité

- majorer une insuffisance rénale - induire une insuffisancerénale fonctionnelle

-Hypokaliémie(association corticoïdes,laxatifs

-Hyperkaliémie(IEC , ARA II , diurétiques épargneurs K+)

Système cardiovasculaire

Diurétiques

RECOMMANDATIONS RISQUES CLASSE THERAPEUTIQUE

Mise au point- Prévenir la iatrogénèse médicamenteuse chez le sujet âgé-Juin 2005 - www.afssaps.sante.fr

RECOMMANDATIONS

La posologie doit être réduite chez le sujet âgé particulièrement sensible à l’action des digitaliques.

La surveillance du traitement par digoxinerepose sur:- adaptation des posologies en fonction des concentrations plasmatiques( déshydratation ou de modification du débit de filtration glomérulaire)-la recherche des symptômes de surdosage (troubles digestifs, bradycardie).

Seuil de toxicité plus bas

Majoration de la toxicitécardiaque de la digoxine si association à des médicaments entrainant :-une hypokaliémie ( diurétiques, corticoïdes, laxatifs stimulants) ;-des troubles du rythme( ß-bloquants, vérapamil, amiodarone, quinidine,flécaïnide, disopyramide) ;- une augmentation de la digoxinémie paraugmentation de son absorption (inhibiteurs enzymatiques:macrolides..

Système cardiovasculaire

Digitaliques(digoxine)

RECOMMANDATIONS RISQUES CLASSE THERAPEUTIQUE

RECOMMANDATIONS

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commencer le traitement par une posologie faible avec une surveillance clinique, de la tension artérielle et de l’ECG étroite

Le rapport bénéfice-risque de laprescription d’un ß-bloquant au cours de l’insuffisance cardiaque doit être évaluépar un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des Insuff cardiaques

L’arrêt du traitement doit être progressif ( syndrome de sevrage :surtout en cas d’angor)

Bradycardie

Ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire

Décompensation d’une insuffisance cardiaque

Aggravation d’artérite ou de broncho-pneumopathie obstructive

Système cardiovasculaire

ß-bloquants

RECOMMANDATIONS RISQUES CLASSE THERAPEUTIQUE

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Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM):

à dose curative-contre-indiquées en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) - déconseillées en cas d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min) ;-Préférer Héparine standard

à dose préventive

- elles sont déconseillées en cas d’insuffisance rénale sévère-Préférer Héparine standard

L’association de l’héparine est déconseillée avec les AINS par voie générale

Majoration du risque de Hemorragique et Thrombotique (thrombopénie induite par héparine)

Anticoagulants

Héparines

RECOMMANDATIONS RISQUES CLASSE THERAPEUTIQUE

RECOMMANDATIONS

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Diminution de la posologie initiale de moitié en raison du risque de surdosage

Surveillance de routine de l’INR et un ajustement posologique si nécessaire au moins une fois par mois

Association contre-indiquée avec les AINS pyrazolés et l’aspirine à forte dose

Association déconseillée avec les autres AINS par voie générale (y compris les coxibs)

Majoration du risque de Hémorragique

Anticoagulants

Antivit K

RECOMMANDATIONS RISQUES CLASSE THERAPEUTIQUE

RECOMMANDATIONS

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utilisation est déconseillée quelle que soit la classe en cas de cardiopathie sous jacente (risque de décompensation cardiaque)

Les coxibs

sont contre-indiqués chez les patients présentant une maladiecardiaque (cardiopathie ischémique ou une insuffisance cardiaque,une maladie cérébro-vasculaire (antécédent d'accident vasculaire cérébral ou

d'accident ischémique transitoire).

doivent être utilisés avec prudence par les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires( hypertension,un taux de cholestérol élevé, un diabète ou un tabagisme)

mauvaise tolérance digestive

risque d’insuffisance rénale aiguë fonctionnelle

AINS

RECOMMANDATIONS RISQUES CLASSE THERAPEUTIQUE

RECOMMANDATIONS

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POLYMORPHISME GENETIQUEPOLYMORPHISME GENETIQUE

La majorité des sites d’action et de transformation des médicaments étant soumis à un déterminisme génétique,

un polymorphisme peut être à l’origine de grandes variations, selon les individus, dans le métabolisme ou la réponse à un médicament donné

POLYMORPHISME GENETIQUEPOLYMORPHISME GENETIQUE

Ex :Polymorphisme d’acétylation

ISONIAZIDEacétyleurs rapides : : Atteinte hépatique de l’INH

acétyleurs lents: Atteinte neurologique de l’INH

Intérêt du Phénotypage d’acétylation

AUTRES MEDICAMENTS CONCERNES((procainamideprocainamide, , hydralazinehydralazine, sulfamides, , sulfamides,

cafcafééineine……acétyleurs lents : : Lupus Lupus éérythrythéémateux aigu mateux aigu

dissdissééminminéé induitinduit ( ( HydralazineHydralazine,,procainamideprocainamide) )

PATHOLOGIE ASSOCIEEPATHOLOGIE ASSOCIEE

Insuffisance HInsuffisance Héépatiquepatique ::

•• Perturbation du mPerturbation du méétabolisme du mtabolisme du méédicament : toxicitdicament : toxicitéé du mdu méédicamentdicament

Ex: ParacEx: Paracéétamol:dtamol:dééficit en Glutathion ficit en Glutathion : : Formation de MFormation de Méétabolites tabolites hhéépatotoxiques(NAPQI)patotoxiques(NAPQI)

•• Hypo albuminHypo albuminéémie : Augmentation de la forme libre du mmie : Augmentation de la forme libre du méédicament dicament avec risque de surdosageavec risque de surdosage

Insuffisance RInsuffisance Réénalenale: :

Accumulation du produit et de ses mAccumulation du produit et de ses méétabolitestabolites

VOIE OXYDATIVE

LIES AU MEDICAMENTLIES AU MEDICAMENTAu stade de la fabrication du principe actifAu stade de la fabrication du principe actif

Au stade de la prAu stade de la prééparation pharmaceutique paration pharmaceutique

--erreurs d’excipients( ex:éthylène glycol)

-pouvoir allergisant de certains colorants,édulcorants,Sulfites…….

-contamination par des germes pathogènes des solutés injectables

Au stade de conservation Au stade de conservation

-- mauvaise conservation ,dans lieux chauds et humidesmauvaise conservation ,dans lieux chauds et humides

Ex : Ex : ttéétracyclines et tracyclines et chlorhexidinechlorhexidine : transformation en d: transformation en déérivrivéés toxiquess toxiques

LIES A LLIES A L’’ENVIRONNEMENTENVIRONNEMENT

Exposition au SOLEIL :Exposition au SOLEIL :

Photo toxicitPhoto toxicitéé ET PhotosensibilisationET Photosensibilisation

Alimentation Alimentation

Alcool , grillades…

Travail

Exposition à des toxiques (insecticides, Hydrocarbures…….)

LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESLES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESINTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

C’est la modification in vivo des effets d’un médicament par un autre médicament , un aliment ou une boisson ou encore par des agents chimiques de l’environnement

ConsConsééquences :quences :

••Perte ou augmentation de lPerte ou augmentation de l’’effet theffet théérapeutiquerapeutique

••Risque accru dRisque accru d’’effets indeffets indéésirables ou toxiquessirables ou toxiques

2 % seulement de ces interactions vont s’exprimer cliniquement

MECANISME DES INTERACTIONS MECANISME DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESMEDICAMENTEUSES

•• INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESINTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

•• INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESINTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESINTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

••RRéésorptionsorption

••DiffusionDiffusion

••Liaison aux protLiaison aux protééinesines

••MMéétabolismetabolisme

••ÉÉlimination Rlimination Réénalenale

Les Interactions PharmacocinLes Interactions Pharmacocinéétiques sont mises en tiques sont mises en éévidence vidence par une variation de concentration plasmatiquepar une variation de concentration plasmatique

ALTALTÉÉRATION DE LA RRATION DE LA RÉÉSORPTIONSORPTION

Par modification du pH

Toute modification du pH gastrique ou duodToute modification du pH gastrique ou duodéénal par un mnal par un méédicament ou par un dicament ou par un aliment va modifier le quotient daliment va modifier le quotient d’’ionnisationionnisation du mdu méédicament concerndicament concernéé et va modifier et va modifier sa rsa réésorption digestivesorption digestive

Adsorption / Chélation

-- Adsorbants: Adsorbants: charbon activcharbon activéé, Antiacides ,, Antiacides ,cholestyraminecholestyramine,kaolin,kaolin-- ChChéélateurs : lateurs : ions Ca 2+ ,Al 2+,Mg 2+ ,ions Ca 2+ ,Al 2+,Mg 2+ ,ZnZn 2+2+ex : tétracyclines + produits laitiers : diminution activité thérapeutique

Modification de la motilité gastrique

-Augmentation de la vitesse de résorption (Métoclopramide)-Ralentissement vidange gastrique (médicaments ayant un effet anticholinergique : Antispasmodiques,Antihistaminiques,Antidépresseurs tricycliques, Neuroleptiques

LIAISON AUX PROTEINESLIAISON AUX PROTEINES

2 Médicaments ayant une forte affinité pour la liaison à l’Albumine

Compétition au niveau des sites de fixation communs

Forme libre du médicament +++

Risque de surdosage si :Risque de surdosage si :

•• Médicament a une marge thérapeutique étroite

Ex: Ex: théophylline, Digitaliques, Lithium, antivitK,hypoglycémiants, antiarythmiques……

•• Médicament a un faible volume de distribution ::

Ex: Ex: Anti vitamines K + AINS Risque hémorragique

METABOLISME HEPATIQUE METABOLISME HEPATIQUE

Les Cytochromes P 450 Les Cytochromes P 450

•• Enzymes microsomales hEnzymes microsomales héépatiques hydrolysent les patiques hydrolysent les xxéénobiotiquesnobiotiques

•• 4 Familles et 6 Sous familles : CYP 2 D64 Familles et 6 Sous familles : CYP 2 D6…………..

CYP 450CYP 450INDUCTEURSINDUCTEURS INHIBITEURSINHIBITEURS--++

INDUCTION ENZYMATIQUEINDUCTION ENZYMATIQUE

ConsConsééquences :quences :

DIMINUTION EFFET THÉRAPEUTIQUE de A EN INTENSITÉ ET DURÉE

Ex : Pilule contraceptive +Ex : Pilule contraceptive +RIFAMPICINERIFAMPICINE = Grossesse= Grossesse

AUGMENTATION DE FORMATION DE MÉTABOLITES DE A

-- MMéétabolites toxiquestabolites toxiques ++++++++

Ex:Isoniazide+ Ex:Isoniazide+ RIFAMPICINE RIFAMPICINE = N = N acacéétyltyl INH +++ INH +++ HHéépatotoxicitpatotoxicitéé

-- MMéétabolitestabolites actifsactifs ++++++++ ExagExagéérationration effeteffet ththéérapeutiquerapeutique

MMéédicament dicament AA + + MMéédicamentdicament BB ((inducteur enzymatique)inducteur enzymatique)

INDUCTION ENZYMATIQUEINDUCTION ENZYMATIQUE•L’Effet maximal de l’induction est obtenu après quelques jours (1 semaine)

• Effet Réversible

MEDICAMENTS INDUCTEURS ENZYMATIQUESMEDICAMENTS INDUCTEURS ENZYMATIQUES

RifampicineRifampicine

Les AntiLes Antiéépileptiquespileptiques

AUTRES SUBSTANCES INDUCTRICESAUTRES SUBSTANCES INDUCTRICES

Alcoolisme chroniqueAlcoolisme chronique

TabacTabac

InsecticidesInsecticides

Aliments : chouAliments : chou

BarbecueBarbecue

HydrocarburesHydrocarbures

INHIBITION ENZYMATIQUEINHIBITION ENZYMATIQUE

ConsConsééquences quences

•• Catabolisme de Catabolisme de AA retardretardéé

•• Exaltation et Prolongation de lExaltation et Prolongation de l’’effet theffet théérapeutique de rapeutique de AA

MMéédicament dicament AA + + MMéédicamentdicament BB (inhibiteur enzymatique)(inhibiteur enzymatique)

MMÉÉDICAMENTS INHIBITEURSDICAMENTS INHIBITEURS

CimCiméétidinetidine

MacrolidesMacrolides

KKéétoconazoletoconazole

AllopurinolAllopurinol

QuinidineQuinidine

IMAO IMAO

Alcool (prise massive)Alcool (prise massive)

Aliments : jus pamplemousseAliments : jus pamplemousse

--LL’’inhibition enzymatique sinhibition enzymatique s’’installe en 24installe en 24--48 heures48 heures

-- RRééversibleversible

INHIBITION ENZYMATIQUEINHIBITION ENZYMATIQUE

EXEMPLES:EXEMPLES:

Erythromycine Erythromycine + Ergotamine Ergotisme (n+ Ergotamine Ergotisme (néécrose)crose)

JosacineJosacine + + CisaprideCisapride Torsades de pointe Torsades de pointe

ALTALTÉÉRATION DE LRATION DE L’’ELIMINATIONELIMINATION RENALERENALE

-- ALTERATION DU FLUX SANGUIN RENALALTERATION DU FLUX SANGUIN RENAL

Ex : AINS :diminution filtration glomEx : AINS :diminution filtration gloméérulairerulaire

--COMPETITION POUR LE MEME TRANSPORTEUR : COMPETITION POUR LE MEME TRANSPORTEUR : diminution de la sécrétion tubulaire

Ex: Probenicide + penicilline : ralentissement élimination

-- MODIFICATION du p H URINAIRE :MODIFICATION du p H URINAIRE :modification du quotient dmodification du quotient d’’ionnisationionnisationen favorisant ou diminuant la ren favorisant ou diminuant la rééabsorption tubulaire du mabsorption tubulaire du méédicamentdicament

Ex : Alcalinisation urinaire +Salicylés ou Phénobarbital : accélération de leur élimination

INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

Modification Réponse Pharmacologique à la suite d’une action directe ou indirecte au niveau d’un :

- Récepteur- Systèmes effecteurs- Fonctions Physiologiques

Sans qu’il y ait de modifications concomitantes des concentrations plasmatiques des Médicaments en cause

Elles sont communes à toutes les molécules d’une même classe pharmacologique

Conséquences:

-SYNERGIE-ANTAGONISME

COMMENT LIMITER CES RISQUES ?

Les mesures de santé publique àentreprendre :Assurer à la population des médicaments de qualitéDévelopper un centre de pharmacovigilance:pôle spécialisé dans la gestion du risque Former les professionnels de santé et informer la population,Développer les études d’évaluation des médicaments chez les sujets à risques : enfant ,vieillardPrendre des mesures coercitives : limiter les indications des médicaments à une certaine catégorie de la population : études de pharmacogénétiques sont prometteuses pour l’avenir