TVP DISTALES : TRAITER OU PAS - SSVQ

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TVP DISTALES : TRAITER OU PAS ?

GRÉGOIRE LE GAL

SSVQ, QUÉBEC, NOVEMBRE 2015

CONFLITS D’INTERET ▶  Financement de recherche : bioMérieux

▶  Comité consultatif : Bayer HealthCare France

▶  Participation à des essais cliniques : Bayer HealthCare, bioMérieux, Boehringer-Ingelheim, GSK, Leo Pharma, Pfizer, Portola, Sanofi

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▶  Discuter de la pertinence de rechercher les thromboses veineuses distales

▶  Définir les sites anatomiques impliqués et l’évolution clinique naturelle

▶  Discuter les indications, risques et bénéfices du traitement de la thrombose veineuse distale

OBJECTIFS

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ANATOMIE

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Luizy, Traité de médecine vasculaire, Tome 2, chapitre 1


▶  Histoire naturelle de la MTEV : la plupart des thromboses débutent au niveau du réseau veineux profond distal

▶  Etudes de prévention, thromboses veineuses post-opératoires : théorie de l’iceberg

CONTEXTE

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Image R. Scavenger, 1999


HISTOIRE NATURELLE, TVP POST-OPERATOIRES

6

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

TVP EP EP fatales

Contrôle

Héparine

RRR=67%

RRR=67%

Collins, N Engl J Med 1998 ; 318 : 1162-73.


HISTOIRE NATURELLE, TVP POST-OPERATOIRES

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Risque faible

Risque modéré

Risque élevé

Risque majeur

EP fatale 0,002 0,1-0,4 0,4-1 0,2-5

EP symptomatique 0,2 1,2 2-4 4-10

TVP proximale 0,4 2-4 4-8 10-20

TVP distale 2 10-20 20-40 40-80

Geerts, Chest 2004 ; 126 : 338s-400s.


FAUT-IL LES TRAITER ? ETUDES DIAGNOSTIQUES

8

1702 patients suspects de TVP

Echo-doppler proximal

400 TVP

1302 Echo-doppler proximal à J7

12 TVP

Traitement

Traitement

1290 patients sans TVP

Pas de traitement Rendement du 2ème écho : 0,9% Risque à 6 mois 0.7% (0.3 – 1.2)

Cogo, BMJ 1998 ; 316 : 17-20.



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TVP exclue 222 TVP Traitement

Echo-doppler veineux proximal et distal

Risque à trois mois 0.5% (0.1 - 1.8)

623 patients suspects de TVP

Pas de traitement Elias, Thromb Haemost 2003 ; 89 : 221-7.

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FAUT-IL LES TRAITER ? ETUDES DIAGNOSTIQUES Etude Patients

(n) TVP (dont distales)

prévalence (%) Risque à trois mois

(%, IC à 95%) Echo-doppler proximal sérié Cogo,1998 1702 24 (0) 0.7 (0.3-1.2) Birdwell, 1988 404 16 (0) 0.6 (0.1-2.1) Bernardi, 1998 946 28 (0) 0.4 (0-0.9) Wells, 1997 593 16 (0) 0.6 (0.1-1.8) Kraaijenhagen, 2002 1756 22 (0) 0.7 (0.3-1.6) Total 5876 23 (0) 0.5 (0.2-0.7)

Un seul écho-doppler proximal et distal Elias, 2003 623 36 (45) 0.5 (0.1-1.8) Schellong, 2003 1646 17 (56) 0.3 (0.1-0.8) Stevens, 2004 445 14 (31) 0.8 (0.2-1.3) Subramaniam, 2005 526 22 (57) 0.2 (0.01-1.3

Total 3240 20 (50) 0.3 (0.1-0.6) 20 (50)

Righini, Thromb Haemost 2006 ; 95 : 56-64.


▶  Essai randomisé comparant les deux stratégies

▶  2465 patients avec suspicion de TVP


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Bernardi, JAMA 2008 ; 300 : 1653-9.

Echo-doppler proximal

Echo-doppler proximal et distal

N 1045 1053 TVP 321 (22,1%) 278 (26,4%) Proximales 231 213

Distales 0 65

Risque à 3 mois 0,9% (0,3 – 1,8) 1,2% (0,5 – 2,2)


▶  Etude de cohorte

•  135 patients avec thrombose veineuse musculaire (jumelle ou soléaire), non traités, suivi ultrasonographique

•  Taux d’extension à la veine poplitée 2,9%

▶  Etude de cohorte

•  171 patients, traités par HBPM thérapeutique en deux injections par jour pour une semaine, puis à demie dose pour 3 semaine

•  Risque thromboembolique à trois mois : 2,9%

ETUDES DE COHORTE

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MacDonald, J Vasc Surg 2003 ; 37 : 523-7. Parisi, Int Angiol 2009 ; 28 : 68-72.


▶  Un seul essai randomisé, en ouvert

•  51 patients, diagnostic par phlébographie

•  Héparine IV à l’hôpital pendant 5 jours et contention veineuse pour tous

•  Randomisation entre warfarine ou pas de warfarine

▶  Risque thromboembolique à 3 mois

•  0 / 23 dans le groupe héparine + warfarine

•  8 / 28 dans le groupe héparine sans relais

▶  Limites

•  Patients à haut risque (antédécents de TVP 20% des cas, 50% des récidives)

•  Pas d’adjudication des récidives

•  Hospitalisation, alitement

ESSAIS THÉRAPEUTIQUES

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Lagerstedt, Lancet 1985 ; 326 : 515-8.


▶  Essai randomisé contrôlé versus placebo

▶  Vingt centres (Suisse, France, Canada)

▶  Patients avec TVP distale (tronculaire ou musculaire) symptomatique confirmée par ultrason

▶  Exclusions

•  Age < 18 • Antécédent de TVP • Allergie à l’héparine

•  Insuffisance rénale • Anticoagulation au long cours • Plaquettes < 30

•  Grossesse • Cancer actif • Hémorragie

▶  Tirage au sort entre

•  Nadroparine (171 UI/kg/jour)

•  Placebo (seringues identiques)

L’ESSAI CACTUS - MÉTHODES

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▶  Critère de jugement principal •  Extension au réseau veineux profond proximal, TVP proximale controlatérale, ou embolie

pulmonaire

▶  Critère de sécurité : hémorragies majeures ou non majeures cliniquement relevantes

▶  Calcul du nombre de sujets nécessaire •  10% d’extension sous placebo

•  Reduction de risque de 70% sous nadroparine •  Puissance de 90%, risque alpha 5% : n=266 par groupe

▶  Conduite de l’étude •  Une injection par jour pendant 42 jours

•  Ultrason de suivi après 3-7 jours

•  Visite et ultrason à la fin du traitement

▶  Adjudication des évènements par un comité indépendant

L’ESSAI CACTUS - MÉTHODES

15

16

L’ESSAI CACTUS - RÉSULTATS

Nadroparine (n=126)

Placebo (n=133)

Sexe féminin, n (%) 64 (51%) 63 (47%)

Age, ans 52 (±17) 53 (±17)

Antécédent familial de MTEV, n (%) 24 (19%) 24 (18%)

Cancer actif, n (%) 3 (2%) 2 (2%)

Oestrogènes, n (%) 21 (17%) 22 (17%)

Chirurgie < 1 mois, n (%) 12 (10%) 14 (14%)

Immobilisation platrée, n (%) 9 (7%) 6 (5%)

Voyage > 6 heures, n (%) 14 (11%) 20 (15%)

Post-partum, n (%) 2 (2%) 0 (0%)

Alitement, n (%) 14 (11%) 10 (8%)


L’ESSAI CACTUS - RÉSULTATS

17

Nadroparine (n=126)

Placebo (n=133)

Périonière ou tibiale postérieure, n (%)

42 (33%) 29 (22%)

Péronière ou tibiale postérieure + musculaire, n, (%)

19 (15%) 23 (17%)

Musculaire, n (%) 63 (50%) 80 (60%)

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L’ESSAI CACTUS - RÉSULTATS Randomisation

(n=259)

Nadroparine (n=126)

Placebo (n=133)

J-42, ITT (n=122) - TVP prox. ou EP : 4 (3.3%) - Hémorragies : 5 (4.1%) - TIH : 1 (0.8%)

J-42, ITT (n=130) - TVP prox ou EP : 7 (5.4%) - Hémorragies : 0 (0.0%)

J-42, per-protocole (n=111)

- TVP prox ou EP : 4 (3.6%)

J-42, per-protocole (n=124)

- TVP prox ou EP : 7 (5.6%)

Arrêts de traitement TIH : 1 Allergie cutanée : 3 Arrêt spontané : 2 Trt d’une MTEV non

adjudiquée : 2 Thromboprophylaxie : 1 Hémorragie : 2

Arrêt spontané : 2 Trt d’une MTEV non

adjudiquée : 3 Non-compliant: 1

J-90 - Perdus de vue : 0 - Décès non MTEV: 1 - TVP distale sympto : 1, Trt

J-90 -  Perdus de vue : 1 -  TVP distale asympto sur l’US à

J-42 : 5 (2 traitées) -  TVP distale sympto : 1, Trt -  Embolie pulmonaire : 1

MTEV : - 2,1% (de -7,8 à +2,1%), p 0,54

Hém. : +4,1% (de +0,4 à +9,2%), p 0,03


▶  Dans une population à faible risque : patients ambulatoires, sans cancer ni antécédent, âge 52 ans, pas de supériorité du traitement anticoagulant, augmentation du risque hémorragique

▶  Autres résultats intéressants

•  Risque d’extension ou EP après l’ultrason à une semaine : 4/130 (3,1%) dans le bras placebo, vs. 3/122 (2,5%) dans le bras nadroparine

•  Risque d’évènement thromboembolique symptomatique entre J42 et J90 très faible dans les deux groupes

▶  Limites :

•  Arrêt prématuré de l’étude (expiration des seringues, taux de recrutement faible)

▶  Perspectives

•  Rôle d’une dose préventive / AOD ?

L’ESSAI CACTUS - DISCUSSION

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▶  L’intérêt du traitement anticoagulant des TVP distales reste débattu

▶  Les stratégies diagnostiques se limitant à l’exploration des veines proximales sont aussi sûres que celles incluant l’exploration des veines distales

▶  L’essai CACTUS a montré un bénéfice risque défavorable du traitement anticoagulant chez des patients à bas risque

▶  Pas de données chez les patients à haut risque (patients hospitalisés, antécédents de MTEV, cancer actif)

CONCLUSION

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21

Merci !

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