Transplantation hépatique chez les patients

coinfectés VIH VHB

Rodolphe SOBESKY MD, PhD

Centre Hepato-Biliaire

Inserm Unit 785

Traitement ?

Mr R. (1)• 53 ans, pas de consommation d’alcool • Infection VIH connue depuis 1990. Traitement anti-rétroviral par

VIDEX + ZERIT de 1997 à 2002.• Arrêt pour lipodystrophie et remontée des CD4.• Infection par le VHB connue depuis 1990, non suivie, non traitée• Hospitalisée en Janvier 2010 pour asthénie avec ictère

– AST = 4N, ALT = 7N– TP = 43%, Bili T = 180 µmol/l– Créat = 72 µmol/l– ADN VHB = 8 log– ARN VIH = 4 log– CD4 = 150/mm3

Echo : foie dysmorphiquePas de CHC

Impact du VIH sur le VHB• Augmente risque évolution chronique• Augmente réplication virale• Diminue séroconversion anti Hbe et HBs• Augmente risque réactivation (CD4?)• Accélère la progression de la fibrose• Augmente le risque décompensation hépatique et la mortalité hépatique

Traitement réactivation cirrhose B décompensée?

Utilisation de puissants analogues avec de bon profils de résistance (entecavir ou tenofovir). Cependant, il existe peu de données sur la tolérance de ces traitements dans la cirrhose décompensée (B1)

EASL Clinical Practice Guidelines. J. Hepatol 2009

Liaw YF, Hepatology 2011

Etude TDV, TDF+FTC, ETV sur les cirrhoses B décompensées : - bien tolérés

- efficacité virologique- amélioration clinique et Child

Cas du VIH VHB-Débuter le TARV chez tous les patients co-infectés par le VIH/VHB qui nécessitent un traitement pour leur infection à VHB quel que soit le taux de CD4 ou le stade clinique OMS.-Anti viral actif contre VHB et VIH : TDF + FTC + autre antiviral (A1)

EASL Clinical Practice Guidelines. J. Hepatol 2009Recommandation OMS

Baisse progressive de l’ADN du VHB

Que proposer vous ?

ADN VHB(log)

123456

1 2 3 4 Semaines

TP Bili TDégradation de la fonction hépatique

1 2 3 4 Semaines 1 2 3 4 Semaines

100%75%50%25% 100

200

400500

300

Mr R. (2)Sous Tenofovir/Emtricitabine + Lopinavir/Ritonavir

ARN VIH(log)

123456

1 2 3 4 Semaines

78

Baisse progressive de l’ARN du VIH

Mr R. (3)• Adressé en Février 2010 à Paul Brousse. Poursuite traitement• Bilan pré TH simplifiéPrévention récidive en pré TH : Un traitement pré-transplantation avec un puissant analogue ayant une barrière de résistance élevée est recommandé chez tous les patients AgHBs-positifs subissant une transplantation hépatique suite à une maladie hépatique avancée ou un CHC liés au VHB, afin d’atteindre le niveau d’ADN VHB le plus bas possible avant la transplantation (A1) (EASL Clinical Practice Guidelines, J. Hepatol 50 2009)

Que proposez vous?

• Majoration de l’insuffisance hépatique (MELD = 40)- TP = 12%, - Bili T = 540 µmol/l- Créat = 230 µmol/l- Apparition d’une ascite- Apparition d’une encéphalopathie(CD4 = 180, ARN VIH indétectable, ADN VHB = 3,8 log)

Traitement préventif récidive VHB (post TH précoce) ?

Mr R. (4)•Transplantation hépatique en Mars 2010

•Suites immédiates : pneumopathie à CMV (réa = 3 semaines)

•Traitement par Fuzeon +Truvada à J+16 et IM Glob anti HBs

Recommandations post-TH : les données d’efficacité et de tolérance avec les analogues plus récents, plus puissants et avec des taux de résistances plus bas (entecavir ou tenofovir), n’ont pas été publiés mais ces traitements doivent être envisagés, car une suppression importante et des faibles taux de résistance sont préférables (B1). Ces traitements son donnés en association avec des IM Glob anti HBs.

Shouval D, Samuel D. Hepatology 2000;32:1189 - Samuel D, Digestive and Liver Disease 2009:41S:S185

Risque réactivation après transplantation ?

• Risque récidive élevé si :– Particules VHB circulantes (ou site extra hépatique)– Mutants S VHB (pt recevant HBIG)

• Risque spontané de récidive = 80% (si ADN VHB +)• Avec prévention reposant sur :

– Administration d’HBIG– Agents antiviraux

Actuellement risque récidive infection VHB < 10%

Traitement préventif récidive en post TH tardif ?

Mr R. (4)Suites à M3 favorables :

• TP = 100%• ALT = N, AST = N, GGT = N• Créat = 85 µmol/l• IM sup : Ciclosporine, Corticoïdes, MMF• Greffon morphologiquement normal• HBIG pour titrage > 500 UI/L• ADN VHB indétectable (Tenofovir/Emtricitabine + Ritonavir

+ Darunavir)

Prévention réactivation après transplantation

• Prévention récidive avec faible posologie d’HBIG ?

• Monothérapies (arrêt des HBIG?)

Alternatives combinaison HBIG – Antiviraux ? Questions non résolues

Combinaison HBIG + Antiviral

Shouval D, Samuel D. Hepatology 2000;32:1189 - Samuel D, Digestive and Liver Disease 2009:41S:S185EASL Clinical Practice Guidelines. J. Hepatol 2009

• Prévention récidive avec Ac anti HBs > 150 UI/L

• Antiviral (TDF + FTC avec autre antiviral contre VIH)

Maladies hépatiques et infection VIH

Joshi D et al. Lancet 2011Weber et al. Arch Intern Med 2006Salmon-Ceron D. et al. J Hepatol 2005

Alcohol

NAFLD

cARTImmune

reconstitution

HCV

HBV

HAV

010203040506070

HCV HBV cART

66%

17%3%

Mortalité

Mortalité liée à une maladie du foie chez patients infectés par le VIH (GERMIVIC)

Salmon-Ceron D et al. J Hepatol 2009

Proportion de décès lié au CHC :

2000: 15%2005: 25%

Potentiels candidats pour la transplantation hépatique chez les patients infectés par le VIH

• Patients avec une cirrhose décompensée

• Patient avec un CHC dans les critères de TH

• Charge virale VIH indédectable

• CD4 > 150 / mm3

• Pas d’infection opportuniste (pas d’évènement SIDA)

• Bonne complience au traitement

French concensus conference 2005, Liver transplant 2006

Post-Liver Transplantation Survival Reports of the litterature

Author/ Journal/Year

n Patient survival (%)

3 yrs 5 yrs

Ragni et al. J Infect Dis 2003

15 57 -

De Vera et al. Am J Transpl 2007

27 56 33

Schreibman et al. Transplantation 2007

15 73 -

Vennrecci et al. Transpl Proc 2007

12 58 -

Duclos-Vallée et al. Hepatology 2008

35 73 51

Terrault et al. Hepatology 2009

81 59 -

HIV+/HCV+

Author/ Journal/Year

n Patient survival (%)1yr 3 yrs

Fung et al. Liver Transplant 2004

3 100-

Norris et al.Liver Transplant 2004

4 100-

Duclos-Vallée et al.J Hepatol 2006

5 100-

Schreibman et al. Transplantation 2007

8 75-

Roland et al.Am J Transplant 2007

5 100-

Tateo, et al. AIDS 2009

13100

HIV+/HBV+

• Collaboration étroite avec des spécialistes du VIH

• Gestion des interactions IS – ARV

- Arrêt ART 2 à 3 semaines après la TH

- Ciclosporine (1/2 vie plus courte que Tacrolimus)

- Arret temporaire de la ciclosporine avant réintrocuction des

IP

- Controle quotidien des résiduels après réintroduction des

ARV

(T20, Raltegravir pour passer un cap difficile)

12 ans d’expérience de prise en charge des patients VIH après TH

Teicher, Liver transplant 2010Teicher, Am J Transplant 2009Teicher, Clin Pharmacokinet 2007

0

10

20

30

40

50

60

HCVCirrh.

HBVCirrh.

HBV/HDVCirrh.

HCC HBV/HCV Others

n=59*56%

n=2019%

n=88% n=5

4.5% n=11%

***

***Nodular Regenerative Hyperplasia: n=4Hepatopulmonary Sd: n=3Fulminant Hepatitis: n=2Secondary biliary cirrhosis: n=2Hemochromatosis: n=1

n=1211%

****HCV cirrh: n=15HCV/EtOh cirrh: : n= 1HCV/HBV cirrh: n=2HBV cirrh: n=2

*HCV/EtOh cirrh: : n= 4

Experience of > 100 Patients Transplanted Between December 1999 and March 2010

Indications of Liver Transplantation

Transplantation pour CHC chez les patients VIH

Sortie de liste : 23% chez patients HIV+ contre 10% chez patients HIV- (p<0.08)

Morbidité et mortalité après TH

Characteristics of Deaths after LTTotal number 40

HCV recurrenceHCC recurrence

Sepsis Myocardial infarction

Cerebrovascular eventsLactic acidosis

Pancreas adenocarcinomaPulmonary embolismDigestive hemorrhage

Rupture of the hepatic artery De novo

cholangiocarcinoma

20 (50%)5 (12.5%)5 (12.5 %)

2 (5%)2 (5%)

1 (2.5 %)1 (2.5 %)1 (2.5 %)1 (2.5 %)1 (2.5 %) 1 (2.5 %)

Morbidity After LT (1) Opportunistic complications:

Id TypeDelay

post LT (Mo)

HIV (Log

IU/mL)

CD4 cell

count

HAART Isupp. Therapy

1 Oes. Candidosis 11 3.7 180 3TC/d4T/EFV Tac.

2 Oes. Candidosis 23 4 190 TDF/ABC/LPV Tac+MMF

+Ster.

3 CMV infect. 11 <1.6 130 TDF/ABC/LPV Ciclosp.

4 CMV infect. 14<1.6

390TDF/FTC/FPV/RTV

Ciclosp. + MMF + Ster.

5 CMV colitis 21 <1.6 803TC/ABC/ATV/RTV

Tac+MMF+Ster.

6 Gg tubercul. 12 <1.6 4103TC/ABC/FPV/RTV

Ciclosp.

Morbidity After LT (2)

Id Type

Delay post LT

(Mo)

HIV (Log

IU/mL)

CD4 cell

count

HAART Isupp. Therapy

1 Rectum Adenocarcinoma 32 <1.6 210

3TC/d4T/EFV Ciclo + Everolimus

2 Cholangiocarcinoma 120 <1.6 120 ATZ/TDF/FTC Tac

De novo malignancies:

Evolution après TH pour coinfection VIH VHC

Survie cumulée après TH d’une cohorte de 105 patients infectés par le VIH

Survie des patients :De la cohorte VIH+/VHC+

Mediane : 89.06 ± 12.49 [64.58-118.55]

Months

Surv

ie c

umul

ée

5 ans: 58%

HCV+

p=0.04

HCV-

Months

Survie des patients :De la cohorte VIH+/VHB+

0 0

0 24 48 72 96

2yrs: 94%5yrs: 89%

HBV+

p=0.001

HBV-

5 ans: 75%

Récidive de l’infection VHC

Récidive de l’infection VHC après TH

0

,2

,4

,6

,8

1

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Intervalle après TH (mois)

% w

itho u

t F2

to F

4

HIV-/HCV+

HIV+/HCV+

94%91%

82%77%

46%

83%74%

24%

Log rank p<0.0001

Progression vers une fibrose ≥ F2 après TH chez les patients VIH+/VHC+

et VIH-/VHC+

Duclos-Vallée et al. Hepatology 2008

Pas de HFC (n=48)

HFC (n=11) 19%

Survie avec ou sans HFC

P=0.004

Antonini et al. Am J Transplant 2011

Survie médiane: 26 ± 4.7 mois

mois

Biopsies hépatiques systématiques

Efficacité du traitement contre le VHC

0

5

10

15

20

25

SVR PR NR Rechute

n=6 (16.6%)

n=6 (16.6%)

n=24 (64%)

n=1 (3%)

N = 36 / 59 patients traités

Nécessité urgente de traitements efficaces contre le VHC

Traitement antiviral avec INF-Peg + Riba + antiviraux directs (Télaprévir ou Bocéprévir)

Quels sont les problèmes rencontrés?

• Interactions médicamenteuses?

• Effets secondaires (anémie, infections)?

• Résistance (Charge virale élevée)?

Evolution après TH pour coinfection VIH-VHB

Données cliniques et virologiques lors de la TH chez les patients VIH-VHB

Tateo Aids 2009

Evolution après la TH chez les patients coinfectés VIH-VHB

Tateo Aids 2009

Considération générale chez le

patient VIH candidat à la TH

- CD4 > 150 / mm3

- Recherche infection CMV, candidose oesophagienne,

mycobacterie

- Evaluation cardiovasculaire (insuffisance coronarienne)

- Recherche du papilloma virus chez les hommes

homosexuels (risque de cancer épidermoïde de l’anus)

Evaluation pré TH du statut VIH avec un spécialiste du VIH

Considérations spécifiques pour le patient VIH-VHB

- Peu de différence avec patient monoinfecté VHB

- Coordination avec spécialiste VIH pour traitement

- Possible hépatites fulminantes (réactivation VHB,

reconstitution immune). TH possible avec ARN VIH +. Risque

infections opportunistes

- Pas de modification du traitement VIH sans tenir compte du

VHB

- Information de la nécessité d’une prophylaxie à long terme

contre le VHB

Conclusion

- Résultats de la TH pour VIH VHB (et VHD) excellents

- Prévention de la récidive par Nuc + IM Glob anti HBs

- Pas de récidive de l’infection par le VHB mais patients à

risque

- Pas de progression du VIH après TH

- Patients CHC :

- Possible risque plus élevé de sortie de liste

- Récidive après TH liés au critères du CHC (Milan…)

Acknowledgements

Medical and Surgical TeamCentre Hépato-Biliaire

Virology UnitAM Roque-Afonso

E DussaixInfectious Diseases UnitE TeicherD Vittecoq

Pathology UnitM SebaghC Guettier