Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009
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Health & Medicine
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TRAITEMENT
DE L’HÉPATITE B
Patrick Marcellin
L’HÉPATITE B EN FRANCE
- 0,7% (300.000) porteurs chroniques*- 3ème cause de cirrhose et CHC- Mortalité: 1500/an**- < 150 000 dépistés- 15 000 traités- 1500 nouveaux traités par an
* InVS 2005 ** INSERM CépiDC, FPRH, AFEF, InVSMarcellin et al. J Hepatol 2008
POURQUOI TRAITER?
- Arrêter la multiplication virale- Diminuer l’activité de l ’hépatite chronique- Arrêter l’évolution de la fibrose
(régression?)- Prévenir l’évolution vers la cirrhose- Prévenir les complications- Prévenir le CHC- Prévenir la mortalité
OBJECTIFS DU TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B?
TEMPS
AgHBeAgHBenégatifnégatif
ADN VHBADN VHBnégatifnégatif
Anti-HBe+Anti-HBe+
AgHBsAgHBsnégatifnégatif
Anti-HBs+Anti-HBs+
Amélioration Amélioration de la surviede la survie
AméliorationAméliorationhistologiquehistologique
OBJECTIFS DU TRAITEMENT
ADN VHBnégatif
SeroconversionHBe
SeroconversionHBs
13 2
HBsAg SEROCONVERSION HBs:LE CHAMPION DES CRITÈRES
QUI TRAITER
COMMENT OPTIMISER LE TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B?
-Traiter les malades qui en ont besoin (risque de complications)
- Traiter les malades qui ont de bonnes chances de répondre
HEPATITE CHRONIQUE B =MULTIPLICATION VIRALE/RÉPONSE
IMMUNITAIRE
MULTIPLICATION
VIRALE
RÉPONSE
IMMUNITAIRE
PHASE DE TOLÉRANCE IMMUNITAIRE= MAUVAISE RÉPONSE
ADN VHB > 9 log ALAT < N AgHBe + PBH = A1F1
MULTIPLICATION
VIRALE
RÉPONSE
IMMUNITAIRE
PHASE DE RÉACTION IMMUNITAIRE= BONNE RÉPONSE
ADN VHB < 9 log ALAT > N AgHBe +/- PBH > A1F1
MULTIPLICATION
VIRALERÉPONSE
IMMUNITAIRE
10102
103
104
105
106
107
108
109
1010
HépatitechroniqueAgHBe -
Porteurinactif
Martinot et al. J Hepatol 2002
CHARGE VIRALE ET STADE DE L’HC B
10102
103
104
105
106
107
108
109
1010
1 2 3 4Années
Hépatite chronique AgHBe -
Porteur inactif
5
COMMENT DISTINGUER LE PORTAGE INACTIF DE L’HCA AgHBe -
LE SUIVI +++
QUI TRAITERGuidelines EASL
1. Indications semblables pour
HC AgHBe + ou AgHBe -
2. Indication dépend de:
- ADN VHB
- ALAT
- PBH
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press
AgHBe + et AgHBe -
QUI TRAITERGuidelines EASL
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press
AgHBe + et AgHBe -
QUI TRAITERGuidelines EASL
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press
ADN VHB < 4 logALAT = N
AgHBe + et AgHBe -
QUI TRAITERGuidelines EASL
Surveiller
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press
ADN VHB < 4 logALAT = N
AgHBe + et AgHBe -
QUI TRAITERGuidelines EASL
Surveiller
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press
ADN VHB < 4 logALAT = N
ADN VHB > 4 loget/ou ALAT > N
PBH > A1/F1
AgHBe + et AgHBe -
QUI TRAITERGuidelines EASL
Surveiller
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press
ADN VHB < 4 logALAT = N
ADN VHB > 4 logEt/ou ALAT > N
PBH > A1F1
Traiter
COMMENT TRAITER
TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha- Lamivudine- Adéfovir- Entécavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé
TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha- Lamivudine- Adefovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé
INCIDENCE DE LA NÉGATIVATION DE L’AgHBs EN FONCTION DE LA SÉROCONVERSION HBe
Moucari et al. J Hepatol 2009 in press
0 5 10 15
Time (Years)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Cumulative Incidence of HBsAg
Seroconversion
64%
17%
p<0,001
EVOLUTION (10 ans) APRÈS TRAITEMENT IFN
AgHBs+ AgHBs-
• CHC : 6 0• Ascite : 5 0• Hemorhagie: 0 0• Transplantation: 0 0• Mortalité (CHC): 4 0
Moucari et al. J Hepatol 2009 in press
CINÉTIQUE DE L’AgHBs
Moucari et al. AASLD 2007
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
4 yr 3 yr 2 yr 1 yr Day 0Time before HBsAg Seroclearance (Years)
HBsAg (Log10 IU/ml)
TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha- Lamivudine- Adefovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé
Resistance à la Lamivudine(mutations YMDD)
1 an 2 ans 3 ans 4 ans
Inci
den
ce R
esis
tan
ce (
%)
24
42
53
70
0
20
40
60
80
TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha- Lamivudine- Adefovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé
ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe+Efficacité à 3 ans
0
20
40
60
80
ADN VHB -
AgHBe -
Séroconversion HBe
1 an2 ans3 ans56
45
28
21
42
51
1229
43
Marcellin et al. NEJM 2003 Marcellin et al. Hepatology 2008
%
ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe -Résultats à 5 ans
68% 71%77% 77%
67%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
ADN VHB négatif
.
1 2 3 4 5
Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006
Pat
ien
ts (
%)
RESISTANCE : ADV vs LAM
1 2 3 4
Inci
den
ce R
esis
tan
ce (
%)
0
24
3
42
11
53
66
0
20
40
60
80
LAM (YMDD)ADV (N236T, A181V)
18
Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006
5
29
Ans
69
PREDICTION DE
LA RESISTANCE A L’ADV
- ADN VHB < 3 log à S48 3%
- ADN VHB > 3 log à S48 > 50%
Marcellin et al. J Hepatol 2006
TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha- Lamivudine- Adéfovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé
ENTECAVIR VS LAMIVUDINE
ADN VHB négatif à 1 an
Chang et al. NEJM 2006 Lai et al. NEJM 2006
AgHBe -
72%
90%
LamivudineEntecavir
P<0,001
AgHBe +
36%
67%
P<0,001
0
20
40
60
100
80
ENTECAVIR DANS L’HC AgHBe +
ADN VHB négatif(sous-groupe de 146/354 patients)
1 an
2 ans 3 ans
58%
85% 90%
Han et al. AASLD 2007
4 ans
91%
N=146 N=140 N=134 N=112
5 ans
94%
N=94
ENTECAVIRResistance à 5 ans
LAM naifs* 1,2%**
LAM resistants* 51%
* Sous-groupes de patients Tenney et al. APASL 2008** Stable entre 3 et 5 ans
TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha- Lamivudine- Adefovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé
TELBIVUDINEADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS
.
N=1370
88%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
AgHBe + AgHBe -
Lai et al. NEJM 2007
60%
TELBIVUDINEADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS
.
N=1370
56%
88%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
AgHBe + AgHBe -
Lai et al. NEJM 2007
82%
60%
TELBIVUDINEResistance à 2 ans
AgHBe + 22%
AgHBe - 8,6%
Lai et al. NEJM 2007
S 2495%
ADN VHB -
Telbivudine chez les patients AgHBe - ADN VHB <7 log10
(n=91)
S 10491% ADN VHB - 2% resistance
Zeuzem S et al. AASLD 2007
S 24
71%ADN VHB -
Telbivudine chez les patients AgHBe + ADN VHB <9 log10 and ALAT ≥2N
(n=80)
S 104
89% ADN VHB -52% seroconv HBe
1,8% resistance
Zeuzem et al. AASLD 2007Buti et al. Gastroenterol Hepatol 2008
TELBIVUDINE VS ADEFOVIR VS “SWITCH”
4,27
3,02
3,00
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Semaines
Dim
inu
tio
n m
oye
nn
e (
Lo
g 10
cop
ies/
mL
+/-
SE
) ADV (n=45)
ADV – LDT (n=45)
LDT (n=45)
Chan et al. Annals Intern med 2007
TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha- Lamivudine- Adéfovir- Entécavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé
TENOFOVIRADN VHB NÉGATIF A 1 AN
.
73%*
93%*
AgHBe + AgHBe -
Marcellin et al. NEJM 2008 * Stable à 2 ans (AASLD 2008)
MOYENNE ADN VHB (Log10copies/mL)
P<0.001
TDFADV
Moy
enne
(95
% C
I)
1
2
3
4
5
6
7
8
Semaines0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
250TDF N= 250250 242242242 239239239 242242242 241241241125ADV N= 125125 123123123 121121121 117117117 117117117
TENOFOVIRResistance à 2 ans
AgHBe + 0%
AgHBe - 0%
Marcellin et al. AASLD 2008 Heathcote et al. AASLD 2008
PAS DE CORRELATION ENTRE LA PUISSANCE ANTIVIRALE ET LA
SEROCONVERSION
ADN VHB Séroconv Séroconv (log) HBe HBs
- Lamivudine 5.0 18% 0%- Adefovir 4.0 12% 0%- Entecavir 7.0 21% 1,6% - Telbivudine 6.5 26% 0%
- Tenofovir 5.5 22% 3%
TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha- Lamivudine- Adéfovir- Entécavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé
IFN PEG
DANS L’HEPATITE CHRONIQUE
AgHBe +
0
5
10
15
20
25
30
Séroconversion HBe
24s après Tx
IFN PEG a2a
IFN PEG a2a+ LAM
LAM
32%27%
19%
Lau et al. NEJM 2005
AgHBs -
NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs
3% 4%
<1%
SéroconversionHBs
3% 3%<1%
Lau et al. NEJM 2005
FACTEURS PRÉDICTIFS DE SÉROCONVERSION HBe
Analyse Multivariée
– ALT élevées (>3N)
– ADN VHB bas (<7 log)
IFN PEG
DANS L’HEPATITE CHRONIQUE
AgHBe -
HBV DNA < 400 copies/mL87%
0
20
40
60
63%
73%
IFN PEG a2a+ placebo
IFN PEG a2a+ LAM
LAM
7%
IFN PEG a2a+ placebo
IFN PEG a2a+ LAM
LAM
20%19%30
10
50
Fin Tx S24 post-Tx
70
80
Marcellin et al. NEJM 2004
HBs - SéroconversionHBs
NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs
3%4% 3% 2%0% 0%
Marcellin et al. NEJM 2004
FACTEURS PRÉDICTIFS DE RÉPONSE
– ALT élevées (>3N)
– ADN VHB bas (<7 log)
3631
6 mois
3 ans
0
10
50
ALAT N AgHBs négatif
Pat
ien
ts (
%)
IFN PEG a2a DANS L’HC AgHBe-NEGATIF RÉSULTATS A 6 MOIS VS 3 ANS
30
20
40
48
n=177 n=116
ADN VHB<400 cp/mL
19 18
Marcellin et al. Gastroenterology 2009 in press
3631
6 mois
3 ans
0
10
50
ALAT N AgHBs négatif
Pat
ien
ts (
%)
IFN PEG a2a DANS L’HC AgHBe-NEGATIF RÉSULTATS A 6 MOIS VS 3 ANS
30
20
40
48
n=177 n=116
ADN VHB<400 cp/mL
19 18
Marcellin et al. Gastroenterology 2009 in press
44%
AgHBs: “Stopping Rule”Réponse Sérologique Précoce=0,5 log à S12
48 Patients traités par IFN PEG a2a
RSP -
PPV = 89 %
NPV = 90 %
Week 12 ↓ HBsAg < 0.5 log IU/mL
Moucari et al. Hepatology 2009
RSP +
AgHBe + et AgHBe -
COMMENT TRAITERGuidelines EASL
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press
AgHBe + et AgHBe -
COMMENT TRAITERGuidelines EASL
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press
IFN PEG ADN VHB < 7 logALAT > 3N
AgHBe + et AgHBe -
COMMENT TRAITERGuidelines EASL
ADN < 1 log à S12
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press
IFN PEG ADN VHB > 7 logALAT > 3N
AgHBe + et AgHBe -
ANALOGUEEntecavir ou Tenofovir
Telbivudine si ADN<7log
COMMENT TRAITERGuidelines EASL
< 1 log à S12
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press
IFN PEG ADN VHB > 7 logALAT > 3N
AgHBe + et AgHBe -
ANALOGUEEntecavir ou Tenofovir
Telbivudine si ADN<7log
COMMENT TRAITERGuidelines EASL
IFN PEG ADN VHB > 7 logALAT > 3N
AgHBe + et AgHBe -
ANALOGUEEntecavir ou Tenofovir
Telbivudine si ADN<7log
Si ADN + à S24-48Changer analogue
COMMENT TRAITERGuidelines EASL
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press
IFN PEG ADN VHB > 7 logALAT > 3N
COMMENT AMÉLIORER L’EFFICACITÉ?
- Bien sélectionner les patients+++- Nouveaux antiviraux?- Diminuer la résistance?- Augmenter la séroconversion HBs
(quantification de l’AgHBs)
COMMENT AMÉLIORER L’ÉFFICACITÉ?
- Nouvelles molécules
- Associations
NOUVEAUX ANALOGUES NUCLEOS(T)IDIQUES
Emtricitabine (FTC) AMM?
Clevudine (L-FMAU) Phase III
Pradefovir Stop
Autres ?
Asselah et al. GCB 2005
Clevudine: ADN VHB
Marcellin et al. Hepatology 2004
-4
-3.5
-3
-2.5
-2
-1.0
-1
-0.5
0
0 2 4 6 12 18 24 28
AD
N V
HB
10 mg 50 mg
100 mg
200 mg
Semaines
CLV
(lo
g1
0 c
op
ies/
mL
)
ASSOCIATIONS1 +1 > 1 ?
- Adefovir + lamivudine NON - Emtricitabine + adefovir NON?
- Telbivudine + lamivudineNON - IFN PEG + lamivudine OUI Marcellin et al. J Viral Hepatitis 2005
ADV + LAM in Naive PatientsM
oye
nn
e A
DN
VH
B(l
og
co
pie
s/m
l)
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Semaines
ADV + LAM
LAM + PLB
-4.8
-5.2
Sung et al. EASL 2003
PEG IFN + LAM > PEG IFN ou LAM
Study week
On-treatment
Mea
n H
BV
DN
A (
log
10 c
p/m
L)
2
3
4
5
6
7
0 6 12 18 24 30 36 42 48
PEG IFN a2a+ placebo
lamivudine
+ lamivudinePEG IFN a2a
– 4.1
– 5.0
– 4.2
Marcellin et al. NEJM 2004
0.9 log
Mo
yen
ne
AD
N V
HB
(lo
g10
co
pie
s/m
l)
2
3
4
5
6
7
8
0 6 12 18 24 30 36 42 48
-5.0
-4.2*
Traitement
lamivudine
PEG IFN a2a + lamivudine
18%
<1%P<0.001
PEG IFN + LAM vs LAM LAMIVUDINE RESISTANCE
CONCLUSION
- L’IFN PEG alpha 2a permet d’obtenir une réponse prolongée chez 1/3 des malades, avec une probabilité de séroconversion HBs élevée (15% par an). - Les analogues actuels (entecavir, telbivudine, tenofovir) permettent de contrôler l’hépatite chronique B chez 70%-90% des malades.
CONCLUSION
Avec les analogues actuels:- L’incidence de la résistance est très faible (exiger ADN VHB indétectable)- Elle peut être prédite (ADN VHB + à 24-48 semaines). - Elle peut être prévenue: « switch » avec un autre analogue ou l’IFN PEG - Le bénéfice d’une bithérapie d’emblée n’a pas été démontré.
CONCLUSION
- Les bithérapies d’analogues ne sont pas plus efficaces mais pourraient diminuer la résistance à très long terme (tolérance?).
- La bithérapie IFN PEG + LAM est la seule ayant montré sa supériorité.
- Les bithérapies IFN PEG + nouveaux analogues sont en cours d’évaluation.
QUANTIFICATION DE L’AgHBs =L’AVENIR
- AgHBs pendant traitement à 12S ou 24S: HBV “stopping rule”
- pas de diminution de l’AgHBs: arrêt du traitement- diminution de l’AgHBs: continuer le traitement
TENOFOVIRADN VHB NÉGATIF A 1 AN
.
93%
AgHBe -
Marcellin et al. AASLD 2008
91%