Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

80
TRAITEMENT DE L’HÉPATITE B Patrick Marcellin

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TRAITEMENT

DE L’HÉPATITE B

Patrick Marcellin

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L’HÉPATITE B EN FRANCE

- 0,7% (300.000) porteurs chroniques*- 3ème cause de cirrhose et CHC- Mortalité: 1500/an**- < 150 000 dépistés- 15 000 traités- 1500 nouveaux traités par an

* InVS 2005 ** INSERM CépiDC, FPRH, AFEF, InVSMarcellin et al. J Hepatol 2008

Page 3: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

POURQUOI TRAITER?

Page 4: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

- Arrêter la multiplication virale- Diminuer l’activité de l ’hépatite chronique- Arrêter l’évolution de la fibrose

(régression?)- Prévenir l’évolution vers la cirrhose- Prévenir les complications- Prévenir le CHC- Prévenir la mortalité

OBJECTIFS DU TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B?

Page 5: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

TEMPS

AgHBeAgHBenégatifnégatif

ADN VHBADN VHBnégatifnégatif

Anti-HBe+Anti-HBe+

AgHBsAgHBsnégatifnégatif

Anti-HBs+Anti-HBs+

Amélioration Amélioration de la surviede la survie

AméliorationAméliorationhistologiquehistologique

OBJECTIFS DU TRAITEMENT

Page 6: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

ADN VHBnégatif

SeroconversionHBe

SeroconversionHBs

13 2

HBsAg SEROCONVERSION HBs:LE CHAMPION DES CRITÈRES

Page 7: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

QUI TRAITER

Page 8: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

COMMENT OPTIMISER LE TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B?

-Traiter les malades qui en ont besoin (risque de complications)

- Traiter les malades qui ont de bonnes chances de répondre

Page 9: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

HEPATITE CHRONIQUE B =MULTIPLICATION VIRALE/RÉPONSE

IMMUNITAIRE

MULTIPLICATION

VIRALE

RÉPONSE

IMMUNITAIRE

Page 10: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

PHASE DE TOLÉRANCE IMMUNITAIRE= MAUVAISE RÉPONSE

ADN VHB > 9 log ALAT < N AgHBe + PBH = A1F1

MULTIPLICATION

VIRALE

RÉPONSE

IMMUNITAIRE

Page 11: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

PHASE DE RÉACTION IMMUNITAIRE= BONNE RÉPONSE

ADN VHB < 9 log ALAT > N AgHBe +/- PBH > A1F1

MULTIPLICATION

VIRALERÉPONSE

IMMUNITAIRE

Page 12: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

10102

103

104

105

106

107

108

109

1010

HépatitechroniqueAgHBe -

Porteurinactif

Martinot et al. J Hepatol 2002

CHARGE VIRALE ET STADE DE L’HC B

Page 13: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

10102

103

104

105

106

107

108

109

1010

1 2 3 4Années

Hépatite chronique AgHBe -

Porteur inactif

5

COMMENT DISTINGUER LE PORTAGE INACTIF DE L’HCA AgHBe -

LE SUIVI +++

Page 14: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

QUI TRAITERGuidelines EASL

1. Indications semblables pour

HC AgHBe + ou AgHBe -

2. Indication dépend de:

- ADN VHB

- ALAT

- PBH

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

Page 15: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

AgHBe + et AgHBe -

QUI TRAITERGuidelines EASL

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

Page 16: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

AgHBe + et AgHBe -

QUI TRAITERGuidelines EASL

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

ADN VHB < 4 logALAT = N

Page 17: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

AgHBe + et AgHBe -

QUI TRAITERGuidelines EASL

Surveiller

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

ADN VHB < 4 logALAT = N

Page 18: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

AgHBe + et AgHBe -

QUI TRAITERGuidelines EASL

Surveiller

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

ADN VHB < 4 logALAT = N

ADN VHB > 4 loget/ou ALAT > N

PBH > A1/F1

Page 19: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

AgHBe + et AgHBe -

QUI TRAITERGuidelines EASL

Surveiller

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

ADN VHB < 4 logALAT = N

ADN VHB > 4 logEt/ou ALAT > N

PBH > A1F1

Traiter

Page 20: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

COMMENT TRAITER

Page 21: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B

- Interferon alpha- Lamivudine- Adéfovir- Entécavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé

Page 22: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B

- Interferon alpha- Lamivudine- Adefovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé

Page 23: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

INCIDENCE DE LA NÉGATIVATION DE L’AgHBs EN FONCTION DE LA SÉROCONVERSION HBe

Moucari et al. J Hepatol 2009 in press

0 5 10 15

Time (Years)

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Cumulative Incidence of HBsAg

Seroconversion

64%

17%

p<0,001

Page 24: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

EVOLUTION (10 ans) APRÈS TRAITEMENT IFN

AgHBs+ AgHBs-

• CHC : 6 0• Ascite : 5 0• Hemorhagie: 0 0• Transplantation: 0 0• Mortalité (CHC): 4 0

Moucari et al. J Hepatol 2009 in press

Page 25: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

CINÉTIQUE DE L’AgHBs

Moucari et al. AASLD 2007

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

4 yr 3 yr 2 yr 1 yr Day 0Time before HBsAg Seroclearance (Years)

HBsAg (Log10 IU/ml)

Page 26: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B

- Interferon alpha- Lamivudine- Adefovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé

Page 27: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

Resistance à la Lamivudine(mutations YMDD)

1 an 2 ans 3 ans 4 ans

Inci

den

ce R

esis

tan

ce (

%)

24

42

53

70

0

20

40

60

80

Page 28: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B

- Interferon alpha- Lamivudine- Adefovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé

Page 29: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe+Efficacité à 3 ans

0

20

40

60

80

ADN VHB -

AgHBe -

Séroconversion HBe

1 an2 ans3 ans56

45

28

21

42

51

1229

43

Marcellin et al. NEJM 2003 Marcellin et al. Hepatology 2008

%

Page 30: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe -Résultats à 5 ans

68% 71%77% 77%

67%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

ADN VHB négatif

.

1 2 3 4 5

Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006

Pat

ien

ts (

%)

Page 31: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

RESISTANCE : ADV vs LAM

1 2 3 4

Inci

den

ce R

esis

tan

ce (

%)

0

24

3

42

11

53

66

0

20

40

60

80

LAM (YMDD)ADV (N236T, A181V)

18

Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006

5

29

Ans

69

Page 32: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

PREDICTION DE

LA RESISTANCE A L’ADV

- ADN VHB < 3 log à S48 3%

- ADN VHB > 3 log à S48 > 50%

Marcellin et al. J Hepatol 2006

Page 33: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B

- Interferon alpha- Lamivudine- Adéfovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé

Page 34: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

ENTECAVIR VS LAMIVUDINE

ADN VHB négatif à 1 an

Chang et al. NEJM 2006 Lai et al. NEJM 2006

AgHBe -

72%

90%

LamivudineEntecavir

P<0,001

AgHBe +

36%

67%

P<0,001

Page 35: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

0

20

40

60

100

80

ENTECAVIR DANS L’HC AgHBe +

ADN VHB négatif(sous-groupe de 146/354 patients)

1 an

2 ans 3 ans

58%

85% 90%

Han et al. AASLD 2007

4 ans

91%

N=146 N=140 N=134 N=112

5 ans

94%

N=94

Page 36: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

ENTECAVIRResistance à 5 ans

LAM naifs* 1,2%**

LAM resistants* 51%

* Sous-groupes de patients Tenney et al. APASL 2008** Stable entre 3 et 5 ans

Page 37: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B

- Interferon alpha- Lamivudine- Adefovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé

Page 38: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

TELBIVUDINEADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS

.

N=1370

88%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

AgHBe + AgHBe -

Lai et al. NEJM 2007

60%

Page 39: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

TELBIVUDINEADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS

.

N=1370

56%

88%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

AgHBe + AgHBe -

Lai et al. NEJM 2007

82%

60%

Page 40: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

TELBIVUDINEResistance à 2 ans

AgHBe + 22%

AgHBe - 8,6%

Lai et al. NEJM 2007

Page 41: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

S 2495%

ADN VHB -

Telbivudine chez les patients AgHBe - ADN VHB <7 log10

(n=91)

S 10491% ADN VHB - 2% resistance

Zeuzem S et al. AASLD 2007

Page 42: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

S 24

71%ADN VHB -

Telbivudine chez les patients AgHBe + ADN VHB <9 log10 and ALAT ≥2N

(n=80)

S 104

89% ADN VHB -52% seroconv HBe

1,8% resistance

Zeuzem et al. AASLD 2007Buti et al. Gastroenterol Hepatol 2008

Page 43: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

TELBIVUDINE VS ADEFOVIR VS “SWITCH”

4,27

3,02

3,00

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Semaines

Dim

inu

tio

n m

oye

nn

e (

Lo

g 10

cop

ies/

mL

+/-

SE

) ADV (n=45)

ADV – LDT (n=45)

LDT (n=45)

Chan et al. Annals Intern med 2007

Page 44: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B

- Interferon alpha- Lamivudine- Adéfovir- Entécavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé

Page 45: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

TENOFOVIRADN VHB NÉGATIF A 1 AN

.

73%*

93%*

AgHBe + AgHBe -

Marcellin et al. NEJM 2008 * Stable à 2 ans (AASLD 2008)

Page 46: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

MOYENNE ADN VHB (Log10copies/mL)

P<0.001

TDFADV

Moy

enne

(95

% C

I)

1

2

3

4

5

6

7

8

Semaines0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

250TDF N= 250250 242242242 239239239 242242242 241241241125ADV N= 125125 123123123 121121121 117117117 117117117

Page 47: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

TENOFOVIRResistance à 2 ans

AgHBe + 0%

AgHBe - 0%

Marcellin et al. AASLD 2008 Heathcote et al. AASLD 2008

Page 48: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

PAS DE CORRELATION ENTRE LA PUISSANCE ANTIVIRALE ET LA

SEROCONVERSION

ADN VHB Séroconv Séroconv (log) HBe HBs

- Lamivudine 5.0 18% 0%- Adefovir 4.0 12% 0%- Entecavir 7.0 21% 1,6% - Telbivudine 6.5 26% 0%

- Tenofovir 5.5 22% 3%

Page 49: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B

- Interferon alpha- Lamivudine- Adéfovir- Entécavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé

Page 50: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

IFN PEG

DANS L’HEPATITE CHRONIQUE

AgHBe +

Page 51: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

0

5

10

15

20

25

30

Séroconversion HBe

24s après Tx

IFN PEG a2a

IFN PEG a2a+ LAM

LAM

32%27%

19%

Lau et al. NEJM 2005

Page 52: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

AgHBs -

NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs

3% 4%

<1%

SéroconversionHBs

3% 3%<1%

Lau et al. NEJM 2005

Page 53: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

FACTEURS PRÉDICTIFS DE SÉROCONVERSION HBe

Analyse Multivariée

– ALT élevées (>3N)

– ADN VHB bas (<7 log)

Page 54: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

IFN PEG

DANS L’HEPATITE CHRONIQUE

AgHBe -

Page 55: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

HBV DNA < 400 copies/mL87%

0

20

40

60

63%

73%

IFN PEG a2a+ placebo

IFN PEG a2a+ LAM

LAM

7%

IFN PEG a2a+ placebo

IFN PEG a2a+ LAM

LAM

20%19%30

10

50

Fin Tx S24 post-Tx

70

80

Marcellin et al. NEJM 2004

Page 56: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

HBs - SéroconversionHBs

NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs

3%4% 3% 2%0% 0%

Marcellin et al. NEJM 2004

Page 57: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

FACTEURS PRÉDICTIFS DE RÉPONSE

– ALT élevées (>3N)

– ADN VHB bas (<7 log)

Page 58: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

3631

6 mois

3 ans

0

10

50

ALAT N AgHBs négatif

Pat

ien

ts (

%)

IFN PEG a2a DANS L’HC AgHBe-NEGATIF RÉSULTATS A 6 MOIS VS 3 ANS

30

20

40

48

n=177 n=116

ADN VHB<400 cp/mL

19 18

Marcellin et al. Gastroenterology 2009 in press

Page 59: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

3631

6 mois

3 ans

0

10

50

ALAT N AgHBs négatif

Pat

ien

ts (

%)

IFN PEG a2a DANS L’HC AgHBe-NEGATIF RÉSULTATS A 6 MOIS VS 3 ANS

30

20

40

48

n=177 n=116

ADN VHB<400 cp/mL

19 18

Marcellin et al. Gastroenterology 2009 in press

44%

Page 60: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

AgHBs: “Stopping Rule”Réponse Sérologique Précoce=0,5 log à S12

48 Patients traités par IFN PEG a2a

RSP -

PPV = 89 %

NPV = 90 %

Week 12 ↓ HBsAg < 0.5 log IU/mL

Moucari et al. Hepatology 2009

RSP +

Page 61: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

AgHBe + et AgHBe -

COMMENT TRAITERGuidelines EASL

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

Page 62: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

AgHBe + et AgHBe -

COMMENT TRAITERGuidelines EASL

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

IFN PEG ADN VHB < 7 logALAT > 3N

Page 63: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

AgHBe + et AgHBe -

COMMENT TRAITERGuidelines EASL

ADN < 1 log à S12

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

IFN PEG ADN VHB > 7 logALAT > 3N

Page 64: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

AgHBe + et AgHBe -

ANALOGUEEntecavir ou Tenofovir

Telbivudine si ADN<7log

COMMENT TRAITERGuidelines EASL

< 1 log à S12

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

IFN PEG ADN VHB > 7 logALAT > 3N

Page 65: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

AgHBe + et AgHBe -

ANALOGUEEntecavir ou Tenofovir

Telbivudine si ADN<7log

COMMENT TRAITERGuidelines EASL

IFN PEG ADN VHB > 7 logALAT > 3N

Page 66: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

AgHBe + et AgHBe -

ANALOGUEEntecavir ou Tenofovir

Telbivudine si ADN<7log

Si ADN + à S24-48Changer analogue

COMMENT TRAITERGuidelines EASL

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

IFN PEG ADN VHB > 7 logALAT > 3N

Page 67: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

COMMENT AMÉLIORER L’EFFICACITÉ?

- Bien sélectionner les patients+++- Nouveaux antiviraux?- Diminuer la résistance?- Augmenter la séroconversion HBs

(quantification de l’AgHBs)

Page 68: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

COMMENT AMÉLIORER L’ÉFFICACITÉ?

- Nouvelles molécules

- Associations

Page 69: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

NOUVEAUX ANALOGUES NUCLEOS(T)IDIQUES

Emtricitabine (FTC) AMM?

Clevudine (L-FMAU) Phase III

Pradefovir Stop

Autres ?

Asselah et al. GCB 2005

Page 70: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

Clevudine: ADN VHB

Marcellin et al. Hepatology 2004

-4

-3.5

-3

-2.5

-2

-1.0

-1

-0.5

0

0 2 4 6 12 18 24 28

AD

N V

HB

10 mg 50 mg

100 mg

200 mg

Semaines

CLV

(lo

g1

0 c

op

ies/

mL

)

Page 71: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

ASSOCIATIONS1 +1 > 1 ?

- Adefovir + lamivudine NON - Emtricitabine + adefovir NON?

- Telbivudine + lamivudineNON - IFN PEG + lamivudine OUI Marcellin et al. J Viral Hepatitis 2005

Page 72: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

ADV + LAM in Naive PatientsM

oye

nn

e A

DN

VH

B(l

og

co

pie

s/m

l)

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Semaines

ADV + LAM

LAM + PLB

-4.8

-5.2

Sung et al. EASL 2003

Page 73: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

PEG IFN + LAM > PEG IFN ou LAM

Study week

On-treatment

Mea

n H

BV

DN

A (

log

10 c

p/m

L)

2

3

4

5

6

7

0 6 12 18 24 30 36 42 48

PEG IFN a2a+ placebo

lamivudine

+ lamivudinePEG IFN a2a

– 4.1

– 5.0

– 4.2

Marcellin et al. NEJM 2004

0.9 log

Page 74: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

Mo

yen

ne

AD

N V

HB

(lo

g10

co

pie

s/m

l)

2

3

4

5

6

7

8

0 6 12 18 24 30 36 42 48

-5.0

-4.2*

Traitement

lamivudine

PEG IFN a2a + lamivudine

18%

<1%P<0.001

PEG IFN + LAM vs LAM LAMIVUDINE RESISTANCE

Page 75: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

CONCLUSION

- L’IFN PEG alpha 2a permet d’obtenir une réponse prolongée chez 1/3 des malades, avec une probabilité de séroconversion HBs élevée (15% par an). - Les analogues actuels (entecavir, telbivudine, tenofovir) permettent de contrôler l’hépatite chronique B chez 70%-90% des malades.

Page 76: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

CONCLUSION

Avec les analogues actuels:- L’incidence de la résistance est très faible (exiger ADN VHB indétectable)- Elle peut être prédite (ADN VHB + à 24-48 semaines). - Elle peut être prévenue: « switch » avec un autre analogue ou l’IFN PEG - Le bénéfice d’une bithérapie d’emblée n’a pas été démontré.

Page 77: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

CONCLUSION

- Les bithérapies d’analogues ne sont pas plus efficaces mais pourraient diminuer la résistance à très long terme (tolérance?).

- La bithérapie IFN PEG + LAM est la seule ayant montré sa supériorité.

- Les bithérapies IFN PEG + nouveaux analogues sont en cours d’évaluation.

Page 78: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009
Page 79: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

QUANTIFICATION DE L’AgHBs =L’AVENIR

- AgHBs pendant traitement à 12S ou 24S: HBV “stopping rule”

- pas de diminution de l’AgHBs: arrêt du traitement- diminution de l’AgHBs: continuer le traitement

Page 80: Marcellin Tt Vhb Du Poynard 2009

TENOFOVIRADN VHB NÉGATIF A 1 AN

.

93%

AgHBe -

Marcellin et al. AASLD 2008

91%