Traitements anticancéreux oraux des tumeurs solides · de publicité pharmaceutique. envoi de...

Volume 59 – n° 7novembre 2012

Prophylaxie pré-exposition

au VIH

Syndrome des jambes sans

repos pendant la grossesse

PP 40070230 1200, avenue McGill College, bureau 800, Montréal (QC) H3B 4G7

Traitements anticancéreux oraux des tumeurs solides

Éditorial

www.professionsante.ca novembre 2012 vol. 59 n° 7 Québec Pharmacie 3

Les premiers pasAu moment d’écrire ces lignes, ma fille, sur-nommée tendrement « coucounette », est sur le point de marcher. Il ne lui manque qu’un peu d’assurance pour se lancer, à la fois seule et entourée de nos encouragements de parents aimants. En y réfléchissant bien, il faut beaucoup de courage et même de la témérité pour lâcher prise. Tout ceci m’a inspiré une réflexion sur les leçons de détermination de nos enfants que l’on peut appliquer à nos vies professionnelles.

Pour moi, il s’agit du début d’un temps nou-veau, comme disait la chanson. Un rôle tout neuf comme pharmacienne en GMF depuis quelques mois et mes premiers pas comme rédactrice en chef adjointe pour Québec Pharmacie. Pour mon premier éditorial, il faut que je me lance, que je me fasse confiance.

Tel un bambin devenant grand, la pratique de la pharmacie est sur le point de marcher. Ne sommes-nous pas sur le point d’obtenir une certaine autonomie grâce à la loi 41 ? Voici quelques lignes sur une analogie de mon cru entre le développement moteur chez l’enfant et l’évolution de notre profession.

En premier, les pharmaciens ont levé la tête et ont dirigé leur regard du médicament vers le patient tel un nouveau-né se tournant vers le monde. C’est le début du « 100 % conseils ». Puis sont venus les soins pharmaceutiques. Les pers-pectives ont changé au fur et à mesure que nous contrôlions mieux les muscles de notre cou.

À ma première assemblée de l’OPQ, il y une quinzaine d’années, les dirigeants de l’époque nous présentaient la possibilité de déléguer la vérification contenant-contenu aux assistants techniques en pharmacie. Une révélation pour certains ! Une catastrophe annoncée pour d’autres ! Surpris, le poupon-pharmacien venait de se retourner du ventre sur le dos. Certains manifestaient une certaine détresse face à ces nouveaux actes. D’autres ont apprécié l’expé-rience de voir le monde sous un nouveau jour. Ces derniers ont fait du tonneau pour se dépla-cer avant même de connaître la suite. Personne n’était indifférent, tous étaient interpellés dif-féremment; comme les enfants.

Viennent ensuite les balises. Le bambin s’as-soit dans le coin du divan. Il trouve ensuite son équilibre, s’assoit sans appui, analyse son envi-ronnement. Et vient la loi 90, que nous avons retournée de tous les côtés comme un enfant évalue toutes les facettes d’un jouet avant même de s’amuser.

Nous avons rampé puis marché à quatre pat-tes; nous avons libéré du temps pour des aspects plus cliniques de notre profession. Certains en déléguant, certains autrement. Nous avons tenté plusieurs choses : ajustement

de doses de warfarine, intervention en obser-vance, suivi systématique en antibiothérapie… Nous avons tissé des liens avec des collègues, des médecins et avons mis en place des ordon-nances collectives. Nous avons acquis certai-nes habiletés « clinico-motrices ». Plusieurs sont déjà debout derrière leur « trotteur » à courir après leur grand frère.

Dans le développement de l’enfant, l’impor-tant c’est de progresser. Certains ne se déplace-ront jamais à quatre pattes, ils se traîneront sur leur derrière. Certains grimperont, d’autres analyseront comment arriver à leurs fins autre-ment. Pourtant, tous arriveront à marcher, tôt ou tard.

Et vous, où vous situez-vous dans votre déve-loppement professionnel ? Quel est votre plan pour passer à la prochaine étape ? Comme pro-fession, nous sommes sur le point de marcher de façon autonome. Nos vies professionnelles seront transformées par ces premiers pas. Nos voies seront parfois sinueuses mais combien stimulantes.

Nous saurons toujours diriger notre tête, ramper, marcher à quatre pattes mais nous aurons acquis une nouvelle façon de nous déplacer. Allons, pharmaciens, préparez-vous au grand moment où vous allez lâcher la main de maman vers l’autonomie ! Qui sait, peut-être apprendrez-vous à courir, sauter, galoper et même danser ? ■

Éditrice Groupe santécaroline bélisle, 514 843-2569 [email protected]

Directeur des rédactions, Groupe santé rick campbell, 416 [email protected]

Directrice de la rédactioncaroline baril, 514 843-2573 [email protected]

rédacteur en chef Jean-François Guévin, b. Pharm., m.b.a., Pharm. D.

rédactrice en chef adjointe céline Léveillé-imbeault, b. Pharm., m. Sc.

adjointe à la directrice de la rédaction mélanie alain

Direction artistique Dino Peressini

Graphiste Jocelyne Demers

comité de rédactionavez-vous entenDu parler De...

mélanie caouette, b. Pharm., m. Sc. caroline Sirois, b. Pharm., m. Sc., Ph. D.

À vos soins Sarah Saudrais Janecek, b. Pharm. Sophie Grondin, b. Pharm., m. Sc.

À votre service sans orDonnance Nancy Desmarais, b. Pharm. Julie martineau, b. Pharm.

De la mère au nourrisson caroline morin, b. Pharm., m. Sc.

D’une paGe À l’autre Nicolas Paquette-Lamontagne, b. Pharm., m. Sc., m.b.a.

inforoute Jean-François bussières, b. Pharm., m. Sc., m.b.a.

les paGes bleues Stéphanie biron, b. Pharm. Sarah Girard, Pharm. D.

pharmacoviGilance christine hamel, b. Pharm., m. Sc.

place aux questions Noura a. Shahid, b. Pharm.

santÉ publique marie-Jahelle Desjardins, b. Pharm.

membre honoraire Georges roy, m. Pharm.

publicitéDirectrices de comptes, montréalJosée Plante 514 843-2953Pauline Shanks 514 843-2558Directrices/Directeurs de comptes torontoTeresa Tsuji 416 764-3905Norman cook 416 764-3918Sara mills 416 764-4150Stephen Kranabetter 416 764-3822

carrières et professions, montréal Nancy Dumont 514 843-2132

Gestionnaire des projets spéciauxchantal benhamron 514 843-2570

coordonnatrice de la productionrosalina Lento 514 843-2557

« Tel un bambin devenant grand, la pratique de la

pharmacie est sur le point de marcher. Ne sommes-

nous pas sur le point d’obtenir une certaine

autonomie grâce à la loi 41 ? »


Gagnez du temps grâce à Offrez-leur un outil qui permet d’accéder à leur dossier

personnel sur brunet.ca.

Renseignez-vous sur brunet.ca ou communiquez avec

Marc St-Aubin, directeur développement des ventes au

1 800 363-3345 poste 4616 ou au [email protected].

De nombreux avantages pour vos clients :

Dossiers Renouvellements Rappels

Seulement chez

80938_PUB_Quebec PharmacieB 1 12-10-01 3:52 PM

les Éditions rogers media

Kenneth Whyte, présidentPatrick renard, vice-président, financesJanet Smith, Éditrice exécutive, Groupe santéSandra Parente, Directrice générale de rogers connecte, titres d’affaires et professionnels

WebDavid carmichael, Directeur général des activités en ligneTricia benn, Directrice principale, Études de marché rogers connecte

pour nous joindre : Québec Pharmacie, 1200 avenue mcGill college, bureau 800, montréal (Québec) H3b 4G7. téléphone : 514 845-5141, télécopieur : 514 843-2184, courriel : [email protected]

abonnement ou changement d’adressePour leS PharmacienSordre des pharmaciens du Québecpar courriel : [email protected] télécopieur : 514 284-3420par téléphone : 514 284-9588Pour leS non-PharmacienS1200, mcGill college, bureau 800, montréal (Québec) H3b 4G7

Francine beauchamp, coordonnatrice de la diffusionTél. : 514 843-2594 • Téléc. : 514 843-2182 [email protected]

Tarifs : canada : 76 $ par année, 113 $ pour 2 ans, 8 $ l’exemplaire. tarif de groupe/vrac : 61 $(min. 6 exemplaires). États-Unis et international (abonnement individuel seul.) : 110 $ par année. taxes en vigueur non comprises.

Dépôt légal : bibliothèque nationale du Québec, bibliothèque nationale du canada issn 0826-9874. toutes les annonces de produits pharmaceutiques sur ordonnance ont été approuvées par le conseil consultatif de publicité pharmaceutique.envoi de poste – publications, convention nº 40070230.

Québec Pharmacie est imprimé par imprimeries transcontinental et est publié 8 fois l’an par rogers media.

vous pouvez consulter notre politique environnementale à : www.leseditionsrogers.ca/propos_nous/politique_ environnement.shtml

Sommairevolume 59 – n° 7 – novembre 2012

3 Éditorial Les premiers pas

8 Place aux questions À qui s’adresse la prophylaxie

pré-exposition au ViH ?

13 les Pages bleues Traitements anticancéreux oraux

des tumeurs solides (1re partie)

22 de la mère au nourrisson Syndrome des jambes sans repos pendant

la grossesse

29 avez-vous entendu Parler de… Le citrate de fentanyl sublingual (abstralmD)

37 d’une Page à l’autre Gestion de la thérapie médicamenteuse

par les pharmaciens en première ligne

41 intervention d’un pharmacien dans l’utilisation des antimicrobiens en service d’urgence

Vous trouverez

les questions de

formation continue

à la fin de chacun

des articles.4 uFc de l’oPQ

8 Québec Pharmacie vol. 59 n° 7 novembre 2012

À qui s’adresse la prophylaxie pré-exposition au Vih ?La prévention de la transmission du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est toujours un sujet d’actualité. En effet, en raison de l’absence d’un vaccin efficace disponible et de plus de deux millions de nouveaux cas de VIH diagnostiqués chaque année dans le monde, toutes les stratégies de prévention méritent d’être considérées1-3. La prophylaxie pré-exposition (PrEP) fait partie des nouvelles approches pouvant réduire la transmission de cette infection1,4.

La PrEP au VIH s’avère intéressante particulière-ment pour certains groupes de population à haut risque d’infection chez qui la prise d’une PPE (prophylaxie post-exposition) est inaccessible, difficile ou fréquente. On pense ici à certaines communautés africaines, aux travailleurs et tra-vailleuses du sexe, au conjoint séronégatif en cou-ple avec un partenaire séropositif (couple sérodis-cordant), aux UDI (utilisateurs de drogues intraveineuses) ou aux HARSAH (hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes)1,5.

La PrEP ne doit pas être confondue avec la PPE, laquelle consiste à administrer à un individu non infecté des antirétroviraux peu de temps après une exposition potentielle au VIH1. L’utilisation de la PPE n’est possible que lorsque le patient reconnaît avoir eu un contact à risque à l’inté-rieur d’une fenêtre de 72 heures6. La PrEP, elle,

consiste plutôt en la prise régulière d’antirétrovi-raux avant une exposition accidentelle5.

Quel médicament choisir ?La principale molécule étudiée pour la PrEP est le ténofovir disoproxil fumarate (TDF), sous forme de gel ou de comprimé, seul ou combiné à l’emtri-citabine (FTC)2. Au Canada, le ténofovir est dis-ponible seul dans le VireadMD, en association avec l’emtricitabine dans le TruvadaMD, en association avec l’emtricitabine et l’éfavirenz dans l’AtriplaMD, ainsi qu’en association avec l’emtricitabine et la ril-pivirine dans le CompleraMD.Pour le moment, le Truvada est le traitement privilégié pour la PrEP. Le ténofovir et l’emtricitabine ont plusieurs carac-téristiques avantageuses pour la PrEP, telles qu’une large activité antirétrovirale, une longue demi-vie d’élimination ainsi qu’un profil d’inno-

Texte rédigé par Lyne Tardif, B. Pharm., M. Sc., Pharmacie Martin Duquette,

clinique médicale L’Actuel.

Texte original soumis le 20 juin 2012.

Texte final remis le 24 août 2012.

Révision : Noura A. Shahid, B. Pharm., Pharmacie Noura A.Shahid; tutrice pour les

laboratoires de pratique professionnelle du Pharm. D., Université de Montréal;

et Maude Boily, B. Pharm., Pharmacie Martin Duquette, clinique médicale L’Actuel.

Tableau I Résumé des principales études cliniques portant sur la prophylaxie pré-exposition au VIH

Étude Population à l’étude Devis et objectifs de l’étude Résultats (efficacité) CAPrISA 004 889 femmes africaines Étude randomisée, en double aveugle nombre de femmes infectées (2010)9 séronégatives au vIH et contrôlée contre placebo comparant par le vIH (femmes-année) : (Afrique du Sud) l’efficacité du gel de ténofovir 1 % Groupe ténofovir : 38 appliqué 12 heures avant et après Groupe placebo : 60 une relation sexuelle Diminution de 39 % du risque d’acquisition de l’infection (p-value : 0,017) iPrex study (2010)6 2499 hommes séronégatifs Étude multicentrique, randomisée nombre de patients infectés par le vIH : Preexposure (ou femmes transgenres) et contrôlée contre placebo évaluant Groupe TDF-FTC : 36 Prophylaxis Initiative HArSAH l’efficacité et l’innocuité de Groupe placebo : 64 (Afrique du Sud, brésil, États-Unis, l’association TDF-FTC Diminution de 44 % du risque d’acquisition Pérou, Équateur, Thaïlande) de l’infection (p-value : 0,005) Partners PreP 4758 couples sérodiscordants Étude randomisée, en double aveugle nombre de patients infectés par le vIH : (2012) hétérosexuels (Kenya, ouganda) et contrôlée contre placebo évaluant Groupe ténofovir : 17 l’efficacité et l’innocuité du ténofovir Groupe TDF-FTC : 13 seul en comprimé (1584 couples) Groupe placebo : 52 et de l’association TDF-FTC Diminution de 67 % (groupe ténofovir) (1579 couples) et de 75 % (groupe TDF-FTC) du risque d’acquisition de l’infection (p-value < 0,001) TDF2 (2012) 1219 hommes et femmes Étude randomisée, en double aveugle nombre de patients infectés par le vIH : hétérosexuels et séronégatifs et contrôlée contre placebo évaluant Groupe TDF-FTC : 9 (botswana) l’efficacité et l’innocuité de Groupe placebo : 33 l’association TDF-FTC. Diminution de 62 % du risque d’acquisition de l’infection (p-value = 0,03)

* Abréviations : TDF-FTC : ténofovir-emtricitabine

PlACe aux QuesTIons

www.ProFeSSIonSAnTe.CA novembre 2012 vol. 59 n° 7 Québec Pharmacie 9

À qui s’adresse la prophylaxie pré-exposition au vIH ?

cuité, de tolérance et de résistance favorable. En outre, ces deux médicaments atteignent des concentrations élevées au niveau des sécrétions génitales et bloquent la réplication virale au début du processus d’intégration du virus dans l’orga-nisme2,4,7. La facilité de prise (1 comprimé 1 fois par jour) et le faible potentiel d’interactions médi-camenteuses rendent cette association particuliè-rement intéressante pour la PrEP1,7.

Principales étudesDepuis que l’effet protecteur du ténofovir a été observé dans les études animales, plusieurs résul-tats d’études cliniques ont été publiés (tableau I). Des populations de femmes africaines séronégati-ves au VIH et actives sexuellement ont d’abord fait l’objet de quatres études d’envergure. Malheureu-sement, deux de ces études ont dû être en partie interrompues prématurément faute d’efficacité (FEM-PrEP et VOICE)8. Une seule étude (CAPRISA 004) a rapporté une baisse du taux d’infection de 39 % avec l’utilisation du gel de ténofovir2,6,7,9. Il s’agissait donc des premiers résul-tats encourageants démontrant qu’une stratégie de PrEP était possible. Au Canada, l’intérêt du gel est moindre car il n’est pas disponible et nos popu-lations à risque sont différentes.

Chez les patients HARSAH, la grande étude internationale iPrEx représente un point tour-nant. Une réduction significative de 44 % d’acqui-sition du VIH dans le groupe traité par la combi-naison ténofovir/emtricitabine a été observée. Le traitement a été bien toléré et aucun virus résistant aux médicaments n’a été détecté parmi les partici-pants infectés par le VIH durant l’étude. Notons que le degré de protection était largement dépen-dant de l’adhésion au traitement, avec une dimi-nution significativement accrue (73 %) du risque d’infection lorsque l’adhésion était supérieure à 90 %. Par ailleurs, la majorité des participants étaient originaires d’Amérique du Sud et seule-ment 10 % étaient américains6,7.

Pour les patients UDI, les résultats d’une grande étude thaïlandaise regroupant 2400 patients et comparant l’efficacité du ténofovir par rapport à un placebo sont encore attendus2,10. Toutefois, la décision d’employer une telle stratégie chez cette population restera toujours difficile, notamment en raison du faible niveau d’observance anticipé2. En revanche, pour les couples sérodiscordants et les hétérosexuels avec comportements à risque, les résultats sont encourageants. En 2012, les études Partners PrEP et TDF2 ont rapporté l’efficacité de la combinaison ténofovir/emtricitabine chez des hommes et des femmes d’origine africaine, soit une diminution respective du risque d’infec-tion par le VIH de 75 % et 62 %7,11. Dans l’étude Partners PrEP, le taux élevé de protection peut sans doute être expliqué par le fait qu’il s’agisse d’une population de couples stables qui connais-sent le statut positif de leur partenaire.

Quelles sont les inquiétudes ?Les deux principales préoccupations de la PrEP restent l’apparition d’effets secondaires à la suite d’une exposition prolongée aux médicaments et le développement de résistance. Les principaux effets secondaires du Truvada généralement rap-portés en début de traitement sont les nausées, les vomissements et les maux de tête. Le ténofovir est également associé à un risque de néphrotoxicité, incluant le syndrome de Fanconi (atteinte rénale caractérisée par une protéinurie et une perte rénale de glucose, de phosphates et de bicarbona-tes), et à une perte de densité minérale osseuse1,5. La fonction rénale du patient devrait être vérifiée avant l’instauration du traitement, trois mois après, puis annuellement7,12. De plus, les pharma-ciens devraient informer leurs patients d’éviter de consommer d’autres médicaments néphro-toxiques durant ce traitement, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Un niveau d’observance élevé à la thérapie (supérieur à 90 %) est souhaitable pour assurer la

meilleure efficacité possible, mais aussi pour pré-venir la résistance7,11. Puisque la protection confé-rée n’est pas de 100 %, il est inévitable que certains individus sous traitement soient malgré tout infectés par le VIH. Une fois infecté, si la PrEP est poursuivie jusqu’au diagnostic définitif de VIH, le risque d’exposition à un traitement sous-optimal et au développement d’une résistance est très élevé4,5. Le statut VIH négatif du patient devrait toujours être confirmé avant l’instauration de la PrEP, puis revalidé tous les deux à trois mois3-5. L’enseignement au patient est donc primordial, car on craint que le recours à la PrEP ne favorise une hausse des comportements à risque et une déresponsabilisation de certains individus1,6,7.

ConclusionMalgré l’absence de lignes directrices consensuel-les au Canada, l’intérêt de la PrEP est bien réel, notamment depuis l’homologation du Truvada par la FDA en tant que traitement préventif pour les patients HARSAH, les partenaires séronégatifs d’un couple sérodiscordant et pour certains indi-vidus considérés comme à risque. Même si la PrEP est encore méconnue de beaucoup de patients, plusieurs pourraient être intéressés à l’utiliser pro-chainement. Cependant, un traitement mensuel par le Truvada est onéreux et d’un point de vue de santé publique, il n’est pas clairement démontré que le rapport coût-efficacité soit avantageux2.

L’utilisation de la PrEP à grande échelle n’est donc pas pour demain mais, en plus de la PPE et des préservatifs, il s’agit d’une autre option de pré-vention. Pour le moment, au Québec, la PrEP par le Truvada devrait être réservée à des patients spé-cifiques sélectionnés selon les populations étu-diées cliniquement (seuls les patients HARSAH ont fait l’objet d’études en Amérique du Nord) et selon le jugement du médecin2. Il faut aussi encou-rager nos patients à effectuer régulièrement les tests de dépistage du VIH et des autres infections transmises sexuellement11,12. ■

QuesTIon De foRmaTIon ConTInue

1) Quel énoncé est faux ?a. la prophylaxie pré-exposition (PreP)

fait partie des nouvelles approches pour prévenir la transmission du vIH et pourra éventuellement remplacer la prophylaxie post-exposition (PPe).

b. Pour le moment, il est difficile de recommander une prophylaxie pré-exposition (PreP) chez les utilisateurs de drogues intraveineuses.

c. le développement de résistance et l’augmentation des comportements sexuels à risque font partie des principales préoccupations associées à la prophylaxie pré-exposition (PreP).

D. Pour l’instant, au Québec, la prophy-laxie pré-exposition (PreP) devrait être réservée aux HArSAH (hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes).

e. le ténofovir est une molécule de choix pour la prophylaxie pré-exposition (PreP), en raison de sa longue demi-vie d’élimination, de son mécanisme d’action et de ses effets indésirables.

Répondez en ligne sur www.professionsante.ca, section Ma FC en ligne; rechercher Québec Pharmacie, novembre 2012. Vous avez jusqu’au 19 novembre 2013 pour répondre et obtenir 4 ufC.

voir les références en page 38

novembre 2012 vol. 59 n° 7 Québec Pharmacie 13www.professionsante.ca

Traitements anticancéreux oraux des tumeurs solides (1re partie)

Le nombre de cas de cancer diagnostiqués au Canada augmente d’année en année, notamment à cause de la population vieillissante. Les nouveaux traitements commercialisés sont de plus en plus orientés vers la chimiothérapie et autres thérapies à prendre à à domicile, ce qui comporte plusieurs avantages pour le patient. Le but de cet article en deux parties est de permettre aux pharmaciens communautaires d’être plus à l’aise en matière de prise en charge, de conseils et de suivi des effets indésirables liés à la chimiothérapie per os dans le traitement des tumeurs solides. Cette première partie abordera l’incidence des différents cancers et les molécules utilisées dans le cancer du poumon, les tumeurs du système nerveux central, le cancer du foie et le mélanome métastatique. La deuxième partie se concentrera sur les molécules utilisées dans le traitement du cancer du sein, du cancer colorectal et du cancer du rein, et sur le rôle du pharmacien dans l’adhésion au traitement.

Le cancer constitue la principale cause de mor-talité au Canada. On estime qu’il y aura eu, à la fin de 2012, 186 400 nouveaux cas de cancer (à l’exclusion du cancer de la peau autre que le mélanome) et 75 700 décès1. La hausse du nom-bre de nouveaux cas est principalement attri-buable à l’accroissement et au vieillissement de la population. À cet effet, 69 % des nouveaux cas de cancer et 62 % des décès touchent des person-nes de 50 à 79 ans. La forte prévalence de cette maladie ainsi que la morbidité et la mortalité associées font en sorte que le cancer pose plu-sieurs défis pour notre système de santé. Dans la perspective du patient, il a un effet profond sur la qualité de vie à court, moyen et long termes.

Selon le type et le stade du cancer au moment du diagnostic, un traitement de chimiothérapie peut être débuté en tenant compte de la volonté et du statut de performance du patient. Celui-ci est déterminé par le médecin à l’aide de l’échelle du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) qui cote le patient de 0 (pleinement actif) à 4 (alité au lit en permanence). Les patients recevant la chimiothérapie ont un statut ECOG entre 0 et 2. Généralement, les doses d’agents cytotoxiques conventionnels sont calculées à partir de la surface corporelle, avec des formules comme la règle de Dubois datant de 1916 (0,007184 x taille0,725 x poids0,425), alors que les doses des récentes molécules ciblées sont fixes pour la majorité des patients. Les traitements sont donnés majoritairement par voie intravei-neuse à l’hôpital. Cependant, la chimiothérapie et les nouvelles thérapies ciblées jouent un rôle de plus en plus important, que ce soit en monothé-rapie ou en association avec des agents cytotoxi-ques intraveineux. L’approche thérapeutique du cancer est en pleine révolution. Au cours de la dernière décennie, des progrès majeurs ont été accomplis dans la compréhension des causes génétiques du cancer, ce qui a permis de com-mercialiser des molécules ciblant les cellules cancéreuses2. Par exemple, l’imatinib (Glee-vecMD) a révolutionné le traitement de la leucé-mie myéloïde chronique en prolongeant la sur-vie chez les patients atteints d’une mutation au niveau du chromosome de Philadelphie.

Pour une prise en charge des effets indésira-bles, plusieurs outils sont mis à la disposition des pharmaciens communautaires. Le guide de traitement des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie du Comité de l’évolution des pratiques en oncologie (CEPO) passe en revue les agents antiémétiques et leur utilisation selon le potentiel émétisant des différentes chimiothérapies. Bien que la dernière version de ce guide date de mai 2009, une nouvelle mise à jour est attendue durant la prochaine année3. Écrit par un comité d’experts de pharmaciens en oncologie, le guide ONCible passe en revue tous les effets indésirables des thérapies ciblées et leur prise en charge4. Les sites Internet du Groupe d’étude en oncologie du Québec (GEOQ), de la British Columbia Cancer Agency (BCCA) et du Cancer Care Ontario (CCO) sont d’autres sources de référence très complètes pour les pharmaciens communautaires5,6.

Cancer du poumon Au Canada, en 2012, 25 600 nouveaux cas (13,7 %) de cancer du poumon ont été diagnos-tiqués; il constitue ainsi le deuxième cancer le plus fréquent chez les hommes (après le cancer de la prostate) et les femmes (après le cancer du sein)1. Le cancer du poumon est souvent décou-vert de façon tardive et demeure le plus meur-trier des cancers avec une survie à cinq ans après le diagnostic d’environ 15 %. Le tabagisme pri-maire et secondaire est responsable à 85 % des décès associés au cancer du poumon. On pré-voit que l’incidence mondiale augmentera dans les prochaines années, surtout à cause de l’utili-sation du tabagisme dans les pays en émergence (Chine, Inde, etc.). En tant que pharmacien, il est très important d’intervenir auprès du patient fumeur, car le risque de développer un cancer du poumon diminue de 80 % à 90 % après 15 ans de cessation tabagique7. Si le patient ne désire pas arrêter de fumer, il est possible de réévaluer ses intentions périodiquement ou de lui propo-ser de diminuer sa consommation. Dans une étude de cohorte observationnelle d’une durée de 31 ans, une réduction de 25 % de la mortalité secondaire au cancer du poumon a été observée

Texte rédigé par Jean-Philippe Adam, B. Pharm., M. Sc., Département de pharmacie du CHUM.

Texte original soumis le 10 septembre 2012.

Texte final remis le 23 octobre 2012.

Révision : Nathalie Letarte, B. Pharm., M. Sc., DESG, BCOP, pharmacienne en oncologie, Département de pharmacie du CHUM, et professeure adjointe de clinique à la Faculté de pharmacie de l’Université de Montréal; et Stéphanie Biron, B. Pharm.

les pages bleues


chez les patients réduisant leur consommation de moitié – dans le cas où ils fumaient plus de 15 cigarettes par jour8. Les bénéfices quant à la survie sont également visibles chez les patients ayant un diagnostic de cancer du poumon et recevant un traitement de chimiothérapie.

Les symptômes non spécifiques sont la toux, une perte de poids, une douleur thoracique, de la dyspnée, de l’hémoptysie et une voie rau-que9. On distingue deux catégories de cancer du poumon : cancer du poumon à petites cel-lules (CPPC) (13-20 %) et cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) (80-87 %). Le CPPC, très agressif s’il n’est pas traité, présente souvent des syndromes paranéoplasiques et est généralement plus sensible à la radiothéra-pie et à la chimiothérapie. Le traitement est principalement la chimiothérapie intravei-neuse composée d’un doublet de platine (cisplatine ou carboplatine) et d’étoposide avec ou sans radiothérapie. Le CPNPC a une croissance plus lente et est plus résistant à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Sur le plan histologique, on peut diviser le CPNPC en adénocarcinome (37-47 %), en cellules épi-théliales (25-32 %) et à grandes cellules (10-18 %)10. Le traitement standard pour les stades 1, 2 et 3A consiste en une résection du lobe ou du poumon touché. La chimiothérapie adjuvante a des bénéfices seulement pour les stades 2 et 3A. Dans le stade 3B et 4, le traite-ment standard reste une chimiothérapie intra-veineuse associant un doublet de platine en première intention11. Le géfitinib est indiqué dans le traitement de première intention du cancer du poumon chez les patients avec une mutation du récepteur du facteur de crois-sance épidermique (EGFR). L’erlotinib, plus

utilisé que le géfitinib, peut être employé en deuxième ou troisième intention de traite-ment, sans égard au statut EGFR.

erlotinib (TarcevaMD)L’erlotinib est un inhibiteur réversible des tyro-sines kinases et spécifique au récepteur du fac-teur de croissance épidermique12. L’activation de la tyrosine kinase EGFR a été identifiée comme étant la clé d’une cascade de réactions menant à l’augmentation de la prolifération, de la motilité et du potentiel invasif de la cellule cancéreuse. Ce récepteur est surexprimé dans 10 % à 15 % des CPNPC, en plus d’être présent dans plusieurs autres types de cancer. L’erlotinib a été étudié dans plusieurs intentions de traite-ment (première, deuxième et troisième inten-tions), de même qu’en entretien chez les patients avec un CPNPC non résécable ou métastatique (stade 3B ou 4) à la dose de 150 mg par jour en continu.

L’erlotinib a été étudié en première intention chez les patients ayant une mutation au niveau du récepteur EGFR et a montré des bénéfices limités, quoique significatifs13. En traitement d’entretien après quatre cycles d’un doublet de platine, l’erlotinib a permis d’obtenir de minces bénéfices sans impact sur la qualité de vie14. Quoiqu’indiqué au Canada en traitement d’en-tretien, ses bénéfices de survie d’à peine un mois par rapport au coût du traitement limitent son utilisation. La principale utilisation de l’erloti-nib est en deuxième ou troisième intention; les gains sur la survie médiane (deux mois) et la qualité de vie y sont les plus importants15. Dans ce contexte, l’impact de l’erlotinib est semblable à celui de la chimiothérapie standard (docétaxel, pemetrexed, etc.)16. Pour des options compara-

bles, le choix du traitement en deuxième ou troi-sième intention devrait être fait avec le patient en fonction du profil de toxicité.

Parmi les effets indésirables les plus fréquents, notons les éruptions cutanées et les diarrhées (tableau III). La présence de rash peut compro-mettre l’efficacité du traitement par réduction de la dose ou interruption définitive. Afin d’évi-ter cette situation, il est démontré qu’une prise en charge rapide et concertée est nécessaire17. Les éruptions cutanées se présentent générale-ment sous forme acnéique durant les deux à quatre semaines suivant le début du traitement et seraient un facteur de bonne réponse au trai-tement. Habituellement, les patients peuvent ressentir une sensation de brûlure, de rougeur et d’œdème; dans de rares cas, des surinfections bactériennes peuvent survenir. Une sécheresse de la peau peut apparaître quatre à six semaines suivant le début du traitement sur les régions atteintes par le rash dû à une perte de rétention hydrique au niveau de l’épiderme. En tout temps, les mesures non pharmacologiques doi-vent être appliquées; elles consistent en une bonne hydratation orale et locale à l’aide d’une crème émolliente sans parfum ni irritant, au moins trois à quatre fois par jour18. Dès l’appari-tion d’un rash de grade 1, la plupart des auteurs suggèrent l’utilisation d’un antibiotique et de corticostéroïdes topiques de faible intensité. S’il y a progression ou apparition d’un rash de grade 2, un traitement par antibiotique oral ou corticostéroïde topique d’intensité modérée à élevée doit être envisagé. Au grade 3 ou 4, le trai-tement doit être suspendu et la dose réévaluée. Il faut de plus envisager la prednisone per os chez certains patients (tableau I). Les diarrhées sont généralement maîtrisées par l’instauration de

Tableau I Algorithme de traitement pour le rash secondaire aux inhibiteurs de l’eGFR18 (selon l’ordonnance collective du cHUm disponible sur le site internet du GeoQ5)

Grade 1A ou 1b Grade 2A ou 2b Grade 3A ou 3b * clindamycine topique 1 % clindamycine topique 1 % recommandations selon + + la décision médicale : crème d’hydrocortisone 1 % crème d’hydrocortisone 1 % au visage cesser le traitement et réévaluer la dose + + aPPLicaTiON biD crème de bétaméthasone valérate 0,1 % ailleurs sur le corps analgésiques si rash douloureux aux régions affectées jusqu’à + résolution du rash (grade 0) aPPLicaTiON biD si inflammation et douleur importante : aux régions affectées jusqu’à résolution du rash (grade 0) prednisone 25 mg po Die x 48 heures + puis 10 mg po Die x 10 jours minocycline* 100 mg po biD pour 4 semaines minimum ou selon suggestion du médecin traitant et poursuivre si le rash demeure symptomatique + si surinfection possiblement à Si lésions au cuir chevelu : ajouter une lotion capillaire Staph. Aureus : céfuroxime axétil, de bétaméthasone valérate 0,1 % Hs jusqu’à résolution céphalexine, tmp/smX

* Consulter le médecin traitant en s’assurant que le plan d’intervention tel que décrit pour un grade 2 a été appliqué et poursuivre les médicaments prescrits en prophylaxie.

les pages bleues


traitements anticancéreux oraux des tumeurs solides (1re partie)

lopéramide à dose régulière (4 mg immédiate-ment, puis 2 mg à chaque selle liquide). Dans le cas d’éruption cutanée ou de diarrhées très importantes (grade 3 ou 4), il faut suspendre le traitement jusqu’à résolution de l’effet indésira-ble et reprendre l’erlotinib à dose réduite, soit 100 mg. L’erlotinib doit être pris à jeun une heure avant un repas ou deux heures après, car la nourriture augmente son absorption. Si le patient est incapable d’avaler, il est possible de dissoudre le comprimé dans 100 mL d’eau pour une administration immédiate19. Ce médica-ment est métabolisé principalement par le cyto-chrome 3A4 et éliminé par les fèces (90 %). Par conséquent, tous les médicaments ayant un effet inhibiteur ou inducteur du 3A4 peuvent changer ses concentrations plasmatiques. Si l’interaction ne peut être évitée, en présence d’un inhibiteur, il faut administrer l’erlotinib à dose réduite (50 mg DIE), tandis qu’en présence d’un inducteur, la dose standard peut être débu-tée (150 mg DIE) puis réévaluée selon la tolé-rance après deux semaines (tableau IV). L’ab-sorption d’erlotinib est dépendante du pH gastrique et peut être diminuée de 40 % à 61 % lorsque ce médicament est administré avec un inhibiteur de la pompe à protons (IPP). Il est suggéré de changer l’IPP pour un antiacide et d’espacer de deux heures la prise de ces deux médicaments. Dans le cas où l’IPP ne peut être changé après une discussion avec le médecin, le statu quo est préférable puisqu’une augmenta-tion des doses d’erlotinib semble peu efficace pour renverser l’interaction. Afin que l’erlotinib soit remboursé par le régime général d’assu-rance médicaments du Québec (RGAM), il faut

d’abord faire une demande de médicament d’exception pour son utilisation dans le CPNPC de stade 3B/4 en deuxième ou troisième inten-tion chez les patients connaissant un échec à un doublet de platine.

Géfitinib (IressaMD)Le géfitinib est un inhibiteur des tyrosines kina-ses réversible et spécifique au récepteur EGFR, avec une faible affinité pour le récepteur du fac-teur de croissance épithélial humain (HER-2)12. Malgré un mécanisme d’action similaire, le niveau d’activité du géfitinib contre la cellule cancéreuse semble plus faible que celui de l’erlo-tinib. À une dose de 250 mg en continu, le géfi-tinib a été étudié dans plusieurs intentions de traitement du CPNPC. Les études se sont révé-lées négatives en première intention, lorsque le médicament était combiné à un doublet de pla-tine (carboplatine/paclitaxel ou cisplatine/gem-citabine), au stade 3 ou 420,21. Des analyses de sous-groupes ont démontré que les patients avec une mutation activatrice de l’EGFR semblaient tirer certains bénéfices22,23. Par conséquent, l’in-dication du géfitinib se limite au traitement en première intention en présence d’une mutation à l’EGFR. D’autres études ont montré des béné-fices mitigés en monothérapie en deuxième ou troisième intention, si bien que, dans ce contexte, la majorité des cliniciens préfèrent uti-liser l’erlotinib.

Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées et les problèmes cutanés (tableau III). Ils sont en lien avec le mécanisme d’action, et la prise en charge est la même qu’avec l’erlotinib. Chez les patients ayant des effets indésirables de

grade 3 ou 4, il est suggéré de suspendre la prise du médicament pour une durée minimale de deux semaines, puis de réintroduire le géfitinib à la même dose. Notons que seuls des compri-més de 250 mg sont offerts dans le commerce ; il n’est donc pas possible de suggérer une dimi-nution de dose après un échec de la réintroduc-tion du médicament. Dès lors, il vaut mieux envisager un changement de traitement. Chez les patients ayant de la difficulté à avaler, le géfi-tinib peut être dissous dans 125 mL d’eau pour une administration immédiate24. Il peut être pris avec ou sans nourriture. L’élimination hépatique via le cytochrome 3A4 entraîne la transformation en O-desméthyl géfitinib, son métabolite principal qui montre une très faible activité cancéreuse25. Par conséquent, aucun ajustement n’est nécessaire en fonction de l’âge, du poids, de la race, de la fonction rénale ou de la fonction hépatique. On recommande tout de même un suivi plus étroit chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique sévère. Dans le cas où il y aurait un inducteur du cytochrome 3A4, des études de cinétique ont montré une diminution significative des concentrations plasmatiques du médicament, si bien qu’il doit être augmenté à 500 mg. Mis à part cette situation, la dose de géfinitib à utiliser est de 250 mg per os DIE en continu. Afin que la prise de géfitinib soit couverte par la RGAM, une demande pour patient d’exception doit être faite. Le seul motif de remboursement est son utilisation dans un contexte de première intention des patients CPNPC de stade 3B ou 4 et présentant une mutation activatrice de l’EGFR.

Tableau II Format, coût et statut RAMQ des médicaments cytotoxiques

Nom de Nom commercial Fabricant Formats disponibles Coût approximatif RGAM la molécule pour un cycle ($)* témozolomide temodalmD merck canada inc. capsules de 5, 20, 100, avec radiothérapie médicament 140, 180 et 250 mg (42 jrs) : ≈ 9145 $ d’exception maintien (5 jrs) : ≈ 1875 à 2664 $ lomustine ceenUmD bristol-myers squibb capsules de 10, 40 monothérapie/ patient et 100 mg association (1 jr) ≈ 54 $ d’exception procarbazine matulanemD sigma-tau pharmaceuticals capsules de 50 mg fournie par l’hôpital médicament couvert erlotinib tarcevamD Hoffmann-la roche comprimés de 25, continu (30 jrs) : ≈ 2439 $ médicament d’exception 100 et 150 mg Géfitinib iressamD astraZeneca comprimés de 250 mg continu (30 jrs) : ≈ 2238 $ patient d’exception Étoposide vepesidmD bristol-myers squibb capsules 50 mg monothérapie (28 jrs) : médicament couvert ≈ 1078$ sorafénib nexavarmD bayer comprimés de 200 mg continu (30 jrs) : ≈ 5879 $ patient d’exception vémurafenib ZelborafmD Hoffmann-la roche/ comprimés 240 mg continu (28 jrs) : ≈ 11 103 $ en évaluation, Genentech en discussion avec le fabricant

* Coûts chez AmerisourceBergen ($ CAN) calculé pour un patient avec une surface corporelle moyenne de 1,73 m2

les pages bleues


Étoposide (VePesidMD)L’étoposide est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine apparenté aux alcaloïdes de la vinca. Le mécanisme d’action serait lié à l’in-hibition de la topoisomérase II. L’étoposide est également disponible par voie intraveineuse et a démontré une activité dans plusieurs cancers (cancer du poumon à petites cellules, testicules, lymphome non hodgkinien, etc.). L’une des indications de l’étoposide oral est pour le cancer du poumon à petites cellules, en association avec une platine en première intention ou en monothérapie en deuxième intention chez des patients non candidats à une autre chimiothéra-pie intraveineuse conventionnelle. Cependant, étant donné que certaines études ont été menées presque uniquement par voie intraveineuse, la voie per os demeure très peu utilisée.

Le fabricant recommande de doubler les doses d’étoposide lorsque l’on passe de la voie intravei-neuse à la voie per os, selon des données cinéti-ques qui estiment la biodisponibilité par la bou-che à environ 50 % (17 %-137 %) avec une variabilité intra et inter-patients26,27. De plus, il semblerait qu’il y ait une saturation dans l’ab-sorption à des doses supérieures à 200 mg, si bien qu’il faudrait fractionner les doses au-delà de ces 200 mg. Plusieurs schémas d’étoposide ont été évalués, et bien qu’il semble y avoir un avantage sur le plan cinétique en faveur d’une administra-tion étendue (durant 14 à 21 jours), les avantages cliniques restent flous et les études à double insu sont très peu nombreuses28. Notons qu’il est pos-sible de concevoir une solution magistrale d’éto-poside à partir de la formulation intraveineuse dans du jus d’orange, de pomme ou de limonade chez les patients souffrant de dysphagie (concen-tration de 0,4 mg/mL).

Les toxicités de l’étoposide sont principalement l’alopécie partielle à totale, les nausées et les vomis-sements, la neutropénie, l’anémie et la thrombo-cytopénie (tableau III). Les problèmes hématolo-

giques sont liés à la dose; par conséquent, cette dernière doit être réévaluée à la baisse de façon empirique (20 %-50 %) lors d’une myélosuppres-sion répétée. Le potentiel émétique est léger, si bien que la prochlorpérazine ou la métoclopramide per os devrait être donnée avant chaque prise d’étopo-side3. En insuffisance rénale chronique légère à modérée (clairance de la créatinine entre 15-50 mL/min), la dose d’étoposide doit être réduite de 25 % et en insuffisance rénale sévère (Clcr < 15 mL/min), de 50 % (tableau IV). L’étopo-side figure dans la liste régulière de la RGAM, par conséquent, sa prise est couverte d’emblée.

Tumeurs du système nerveux centralLes tumeurs primaires du système nerveux cen-tral (SNC) représentent 3 % de tous les cancers chez l’adulte, avec un pic d’incidence entre 45 et 65 ans1. Les cancers primaires du SNC sont clas-sés par types de cellules tumorales et par le grade histologique : les tumeurs bénignes (méningiome, schwannome, adénome pitui-taire), les tumeurs malignes (astrocytome, astrocytome anaplasique, glioblastome multi-forme), les oligodendrogliomes (< 5 %) et les lymphomes primaires du SNC (3-5 %)29. Les tumeurs malignes, bien que localement invasi-ves, créent rarement des métastases systémiques étant donné l’absence de système lymphatique au niveau cérébral. De plus, la barrière hémato-encéphalique est un obstacle important à une chimiothérapie efficace, car elle restreint l’accès à la plupart des agents oncologiques.

Chez l’adulte, le glioblastome multiforme (GBM) représente plus de 50 % des tumeurs pri-maires du SNC et affiche une mortalité élevée. Malgré les traitements actuels, la survie médiane est généralement moins d’un an sui-vant le diagnostic et la majorité des patients décèdent après deux ans. Le traitement stan-dard du GBM repose sur la chirurgie (excision ≥

95 % de la tumeur), le témozolomide en conco-mitance avec la radiothérapie, puis en mono-thérapie. En cas de récidive ou de résistance au traitement, la lomustine peut être employée en monothérapie ou avec la vincristine et la pro-carbazine (protocole PCV) en deuxième inten-tion.

Témozolomide (TemodalMD)Synthétisé en 1984, le témozolomide (TMZ) est un dérivé imidazole de deuxième génération30. Ce promédicament est rapidement absorbé et hydrolysé de façon extrahépatique en MTIC, son principal métabolite actif. L’activité antitu-morale est principalement due à l’alkylation de l’ADN31. La cellule cancéreuse peut développer des mécanismes de résistance, notamment via l ’O 6-mét hylg uanine mét hyltransférase (MGMT), enzyme de réparation de l’ADN.

Le témozolomide (TMZ) est indiqué dans le traitement du glioblastome multiforme en pre-mière intention de traitement, en association avec la radiothérapie, puis en traitement adjuvant en monothérapie32. Lorsqu’utilisé en concomi-tance avec la radiothérapie, le TMZ doit être administré de façon quotidienne à 75 mg/m2/jour, afin d’épuiser la quantité de MGMT, qui peut être induite par la radiothérapie. Cela per-mettrait d’obtenir une meilleure efficacité sans plus d’effets indésirables33. Une fois la radiothéra-pie terminée, le TMZ est utilisé à raison de 150 mg/m2/jr durant 5 jours et tous les 28 jours en maintenance. Si le patient tolère bien la dose, il est possible de l’augmenter à 200 mg/m2/jr à partir du deuxième cycle afin d’obtenir l’effet maximal. En cas de neutropénie ou de thrombocytopénie prolongée, on peut diminuer les doses du pro-chain cycle de 50 mg/m2/jour, jusqu’à une dose minimale de 100 mg/m2/jour.

Parmi les autres effets indésirables possibles, on note les nausées, les vomissements, l’alopécie, la constipation, la thrombocytopénie et les

Tableau III effets indésirables communs et importants par médicament4-6

Nom de la molécule HTA sx MP N/V D Mucosites Neutro Thrombo Anémie Rash Fatigue Céphalée Alopécie HypoT4 Toxicité Toxicité rénale hépatique témozolomide ++++ +/++ ++ + + ++ +++ +/++ lomustine +++++ +++ +++ +/++ + procarbazine ++ + ++ ++ +/++ +/++ erlotinib ++ +++ ++ ++++ +/++ ++ + + Géfitinib ++ ++++ +++ + + Étoposide + ++ + ++ + ++ + +++ sorafénib ++ +++ ++ ++++ + + + + +++ + ++ + + vémurafenib +/++ + +++ +++ +++ ++ ++/+++ +

+ = 5 à 10 % ++ = 11 à 25 % +++ = 26 à 40 % ++++ = 40 à 60 +++++ 60 et plus

Légende : HTA = hypertension, Sx MP = syndrome palmo-plantaire, N/V = nausées et vomissements, D = diarrhée, Muco = mucosite, Neutro = neutropénie, Thrombo = thrombocytopénie,

HypoT4= hypothyroïdie, Toxicité rénale = élévation de la créatinine, Toxicité hépatique = élévation enzyme AST/ALT ou élévation de la bilirubine

les pages bleues



neutropénies. Le potentiel émétique du TMZ est modéré et les nausées ont tendance à surve-nir durant les premiers jours de traitement. La dexaméthasone, pouvant être aussi utilisée pour diminuer l ’œdème cérébral souvent induit par la radiothérapie, ne suffit pas à elle seule à maîtriser les nausées de façon optimale. Le guide du CEPO et du National Comprehen-sive Cancer Network (NCCN) recommande l’ajout d’un antagoniste 5-HT3 (odansétron 8 mg ou granisétron 1 mg) avant une thérapie modérément émétisante et l’utilisation d’une médication de secours (prochlorpérazine 10 mg PO/IR q4-6h au besoin ou métoclopra-mide 10 mg PO q4-6 h au besoin)3,34. La nour-riture affecte peu la cinétique du TMZ, si bien qu’il peut être pris avec ou sans nourriture. Toutefois, il doit être administré une heure avant la radiothérapie. Un léger éclaircissement des cheveux peut se produire principalement avec un schéma mensuel plus intense. L’éléva-tion des enzymes hépatiques peut survenir et un suivi des bilans hépatiques tous les mois, en même temps que la FSC, est recommandé. Enfin, lorsque le TMZ est utilisé, une prophy-laxie de Pneumocystis jirovecci (PPJ) est requise31,35. En clinique, le sulfaméthoxazole/trimétoprime (Bactrim DSMD) 800/160, à raison d’un comprimé trois fois par semaine, ou la dapsone 1500 mg DIE (en cas de rupture de stock ou d’allergie) est généralement employé. Les enzymes hépatiques ne jouent qu’un rôle mineur dans le métabolisme du TMZ et du MTIC, si bien qu’il n’y a aucune interaction à prendre en compte lors de la vali-dation du traitement. L’élimination du TMZ est plus étroitement liée à la surface du corps et n’est pas affectée par l’âge, la fonction hépatique ou rénale (tableau IV). En vue d’une prise en charge par la RGAM, il convient de faire une demande de médicament d’exception pour les indications mentionnées précédemment.

lomustine (CCNu, CeeNuMD)La lomustine est un agent nitrosuré découvert dans les années 1950 et étudié dans plusieurs cancers au cours des années 1970. Le CCNU est transformé en métabolites au niveau hépatique et du tractus gastro-intestinal. Le CCNU ne semble pas avoir de toxicité directe sur l’ADN comme le témozolomide, mais son alkylation prévient sa réparation et altère la structure de l’ARN et des protéines. Actuellement, les indi-cations du CCNU en monothérapie sont plutôt limitées au traitement du GBM en deuxième intention, étant donné la toxicité hématologi-que de la molécule. La lomustine seule a permis d’obtenir un taux de réponse variant entre 30 % et 50 % pour une durée moyenne de six mois dans quelques petites études. Le CCNU peut être parfois associé avec la procarbazine et la vincristine (protocole PCV), mais son utilisa-tion est plutôt limitée et le traitement est fourni par l’hôpital36.

Le CCNU doit être employé à la dose initiale de 100-130 mg/m2 et à une fréquence minimale de six semaines. L’écart entre les cycles est très important à cause de l’effet retardé de la myélo-suppression qui survient entre la quatrième et la sixième semaine. Cet effet semble cumulatif, lié à la dose et accentué lorsque ce médicament est utilisé avec d’autres agents de chimiothérapie (p. ex., PCV). La myélosuppression peut durer d’une à deux semaines. Si les cibles de la FSC ne sont pas atteintes, il est possible de retarder le cycle d’une semaine. Si la neutropénie ou thrombocytopénie est prolongée, il est possible de diminuer empiriquement le CCNU à 70 % ou 50 % de la dose de départ. Les autres effets indésirables à surveiller sont les nausées et les vomissements qui surviennent après trois à six heures et durent 24 heures. Le potentiel éméti-que du CCNU est modéré, par conséquent, il est suggéré de prendre un antagoniste 5-HT3 30 à 60 minutes avant la prise de la dose. Malgré la biotransformation au niveau hépatique, il ne semble pas avoir d’interaction avec le CCNU et aucun ajustement en insuffisance rénale n’est suggéré (tableau IV). La prescription de lomus-tine n’est pas couverte par la RGAM et une demande pour patient d’exception doit être adressée afin d’obtenir un remboursement.

Procarbazine (MatulaneMD)La procarbazine a été synthétisée à l’origine en tant qu’inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), mais elle a été utilisée comme agent antinéoplasique37. Son activation a lieu sur le plan périphérique ou hépatique, au niveau des cytochromes P450, afin d’inhiber la synthèse d’ADN, d’ARN et des protéines de la cellule can-céreuse. La procarbazine présente des effets thé-rapeutiques similaires à ceux des agents alky-lants, mais aucune résistance croisée de par sa nature chimique différente38. À l’heure actuelle,

l’utilisation de la procarbazine est limitée à quel-ques cas, soit dans le GBM résistant au témozo-lomide en association avec la vincristine et la lomustine (protocole PCV), ou dans certains cas de lymphomes cérébraux. Dans le régime PCV, la procarbazine est utilisée à la dose de 60 mg/m2/jour au coucher, du jour 8 au jour 22 et pour un cycle de six semaines.

Quoiqu’aucun ajustement en insuffisance rénale et hépatique ne soit suggéré, la monogra-phie demande de vérifier les toxicités, car il pourrait y avoir accumulation (tableau IV)39. En ce qui concerne les effets indésirables, il faut veiller à la survenue des éruptions cutanées, des nausées et de la myélosuppression (tableau III). Le potentiel émétique est faible, ce qui ne néces-site pas de traitement antinauséeux d’emblée. Il a été rapporté que la procarbazine pourrait avoir un effet antabuse, par conséquent, le patient ne doit pas ingérer d’alcool durant le traitement. Étant donné les propriétés IMAO de la procarbazine, les patients doivent éviter les aliments riches en tyramine pendant toute la durée du traitement (p. ex., harengs, cheddar, bière, chou, thon). Contrairement au TMZ et à la lomustine, la procarbazine est couverte d’em-blée par la RGAM.

Cancer du foieAu Canada, le cancer primaire du foie représente 1,1 % de tous les cancers. L’incidence est deux fois plus importante chez l’homme que chez la femme avec un âge moyen au diagnostic d’entre 50 et 60 ans1. Les deux principaux facteurs de ris-que sont l’hépatite B et C. Comme ces maladies sont plus fréquentes dans les pays en émergence, le cancer hépatique est le cinquième cancer en importance au monde. Lors du diagnostic, il importe de distinguer le cancer primaire du foie d’une métastase hépatique d’un autre cancer pri-maire, beaucoup plus fréquente. Les symptômes les plus communs sont une douleur abdominale dans le cadran supérieur droit, une perte de poids avec impression rapide de satiété, une jaunisse, l’élévation des enzymes hépatiques (AST/ALT, phosphatase alcaline) et de la fièvre, et ils varient selon le stade de la maladie. Ces symptômes peu-vent différer selon la position de la masse au niveau hépatique. Le pronostic est très variable, avec une survie médiane de trois à quatre mois chez les patients ne pouvant être réséqués et de trois ans chez ceux qui souffrent d’une maladie localisée. Sur le plan histologique, le cancer pri-maire du foie est un adénocarcinome qui se divise en deux types, soit le cancer hépatocellu-laire (75 %) et les cholangiocarcinomes (~10-20 %), affectant surtout les voies biliaires.

Dans la maladie localisée (tumeur et absence d’hypertension portale), la norme de traitement reste la chirurgie avec l’excision de la tumeur, ou la transplantation dans de rares cas. Chez les patients en stade intermédiaire (pas de symptô-

Tableau III effets indésirables communs et importants par médicament4-6

Nom de la molécule HTA sx MP N/V D Mucosites Neutro Thrombo Anémie Rash Fatigue Céphalée Alopécie HypoT4 Toxicité Toxicité rénale hépatique témozolomide ++++ +/++ ++ + + ++ +++ +/++ lomustine +++++ +++ +++ +/++ + procarbazine ++ + ++ ++ +/++ +/++ erlotinib ++ +++ ++ ++++ +/++ ++ + + Géfitinib ++ ++++ +++ + + Étoposide + ++ + ++ + ++ + +++ sorafénib ++ +++ ++ ++++ + + + + +++ + ++ + + vémurafenib +/++ + +++ +++ +++ ++ ++/+++ +

+ = 5 à 10 % ++ = 11 à 25 % +++ = 26 à 40 % ++++ = 40 à 60 +++++ 60 et plus

Légende : HTA = hypertension, Sx MP = syndrome palmo-plantaire, N/V = nausées et vomissements, D = diarrhée, Muco = mucosite, Neutro = neutropénie, Thrombo = thrombocytopénie,

HypoT4= hypothyroïdie, Toxicité rénale = élévation de la créatinine, Toxicité hépatique = élévation enzyme AST/ALT ou élévation de la bilirubine


mes, pas d’invasion vasculaire), la chimioembo-lisation transartérielle, qui vise à délivrer la chimiothérapie (cisplatine, doxorubicine) loca-lement dans l’artère hépatique, a démontré une augmentation de la survie à deux ans de 20 % à 25 %40. Lorsque la maladie est avancée (sympto-matique, invasion vasculaire, métastases extra-hépatiques), le traitement de choix est la chimio-thérapie orale par sorafénib.

sorafénib (NexavarMD)Le sorafénib est un inhibiteur oral de plusieurs kinases (RAF-1, VEGFr, etc.) ciblant principale-ment l’angiogenèse tumorale et la voie de signa-lisation RAF/MEK/ERK qui médie la proliféra-tion et la différentiation cellulaires. Ces effets multiples ont démontré une efficacité dans l’in-hibition de la croissance tumorale dans le carci-nome hépatocellulaire (CHC) et le cancer du rein à cellule claire (RCC).

En première intention dans le CHC avancé, le sorafénib 400 mg BID a augmenté la survie d’en-viron trois mois lorsque comparé au placebo41. En raison des effets indésirables, la dose a été plus fortement diminuée en cours de traitement chez les patients du groupe sorafénib et le traitement a connu plus d’arrêts temporaires. D’où la néces-sité de donner beaucoup d’éléments d’informa-tion au patient et d’avoir un suivi serré à la suite de l’instauration du traitement. Dans le RCC, le

sorafénib est une option moins intéressante étant donné les faibles bénéfices42.

Parmi les effets indésirables les plus fréquents, notons le syndrome palmo-plantaire, la peau sèche, les éruptions cutanées, les diarrhées, de la fatigue, l’hypertension, l’alopécie partielle et l’hypophosphatémie (tableau III). Les problè-mes cutanés sont souvent les effets indésirables qui limitent le plus la poursuite du traitement. Il est important de suggérer au patient d’utiliser une crème hydratante pour les mains afin de prévenir ou de diminuer la gravité du syndrome palmo-plantaire. Pour une prise en charge com-plète de cet effet indésirable, il est possible de consulter le guide ONCible4. L’hypertension secondaire au sorafénib est généralement faible à modérée et survient en début de traitement. Le patient doit donc mesurer sa tension artérielle régulièrement. Si une élévation de la tension artérielle est observée, il est suggéré d’instaurer une thérapie antihypertensive standard. Dans le cas où des effets indésirables de grade 3/4 sur-viendraient, il est possible de diminuer la dose de sorafénib d’abord à 400 mg DIE puis à 400 mg tous les deux jours. Si un troisième événement survient malgré la diminution du médicament, il est suggéré de cesser le traitement.

Le médicament doit être pris à jeun, car on observe une diminution de la biodisponibilité de 29 % avec de la nourriture. Aucun ajustement n’est

nécessaire en insuffisance rénale et hépatique (légère et modérée). Pour ce qui est des interac-tions, bien qu’il soit métabolisé au 3A4, le sorafé-nib ne semble pas être affecté par les inhibiteurs ou les inducteurs du 3A4, probablement parce que d’autres voies métaboliques prennent le relais. Le sorafénib peut causer un allongement du QT; il faut donc recommander un suivi avec des électrocardiogrammes chez les patients avec antécédents cardiaques ou ayant plus de deux autres médicaments jouant sur le QT. La RGAM ne couvre pas d’emblée la prise de sorafénib. Il faut donc faire une demande pour patient d’ex-ception afin que le médicament soit assuré dans le cas de RCC ou de carcinome hépatique.

Mélanome malinLe mélanome malin ne représente que 3,2 % de tous les nouveaux cas de cancer au Canada. Son incidence est en augmentation ces dernières années, principalement à cause de l’exposition répétée ou prolongée au soleil. Parmi les autres facteurs de risque, notons l’histoire familiale et le décompte élevé de naevi, ou « grains de beauté ». Chez les patients diagnostiqués au stade métas-tatique, le taux de survie à deux ans est très faible (10 %-20 %) malgré la chimiothérapie.

En ce qui concerne le traitement, la biopsie de la lésion est nécessaire au diagnostic, à l’identifi-cation histologique optimale et au type de

Tableau IV Dose, indication et ajustements des médicaments en oncologie4,6

Nom Posologie Indication au Canada Ajustement IRC Ajustement Ajustement si (selon Clcr) IH effets indésirables erlotinib 150 mg Die en continu ■ 2e ou 3e intention cpnpc stade 3/4 — 50 mg selon suspension et monographie reprise 100 mg Die Géfitinib 250 mg Die en continu ■ 1re intention cpnpc — — suspension et reprise avec mutation eGfr Étoposide 50 mg/m2/jr ■ 2e intention cppc extensif 15-50 : 75 % dose — Diminution empirique x 21 jrs q 28 jrs si patient ne peut recevoir < 15 : 50 % dose Doubler les doses iv d’autre chimiothérapie iv habituelles témozolomide 75 mg/m2/jr en continu ■ 1re intention Gbm en association — — — avec radiothérapie 150-200 mg/m2/jr ■ 1re intention Gbm en 50 mg/m2

x 5 jrs q 28 jrs adjuvant postradiothérapie (min 100 mg/m2) lomustine 100-130 mg/m2 ■ 2e intention Gbm en — — 70 % dose puis x 1 dose q 6 sem monothérapie ou en association 50 % dose procarbazine 60 mg/m2/jr ■ 2e intention Gbm en — — Diminution empirique (servie par hôpital) du jr 8 à 22 q 6 sem association (protocole pcv) sorafénib 400 mg biD en continu ■ 1re intention cancer rcc métastatique < 30 : Éviter — 400 mg Die ■ 1re intention cHc non résécable vémurafenib 960 mg biD ■ 1re ou 2e intention mélanome — — 720 mg biD puis métastatique avec mutation 480 mg biD braf v600e

Légende : GBM : Glioblastome multiforme; RCC : Rénal à cellules claires, CPNPC : Cancer du poumon non à petites cellules, CPPC : Cancer du poumon à petites cellules, CHC : Carcinome hépatocellulaire,

Clcr : Clairance à la créatinine

les pages bleues



mutation associée à la tumeur. L’exérèse locale de cette dernière est le traitement de choix pour le mélanome primaire selon l’épaisseur de la lésion. Les mélanomes plus profonds sont asso-ciés à un risque plus élevé d’envahissement lym-phatique et de métastases à distance43. Une thé-rapie systémique adjuvante à base d’interféron alpha (IFN α) ou une radiothérapie adjuvante peuvent être envisagées chez les patients plus à risque avec des marges ou des ganglions positifs décelés en pathologie. Les patients avec un mélanome métastatique non résécable se ver-ront offrir une chimiothérapie à base de dacar-bazine (apparentée à la procarbazine), considé-rée depuis longtemps comme le traitement standard malgré un faible taux de réponse variant entre 15 % et 25 %. Récemment, les nou-veaux traitements d’ipilimumab (YervoyMD) et le vémurafénib (ZelborafMD) ont permis de pro-longer la survie des patients atteints du méla-nome métastatique. Seul le vémurafénib sera abordé dans cette section.

Vémurafénib (ZelborafMD)Une mutation au niveau du codon 600 d’une protéine kinase (BRAF V600E) est présente dans 40 % à 60 % des cas de mélanome et dans 7 % à 8 % de tous les cancers44. Le vémurafénib est un inhibiteur compétitif de l’ATP hautement spéci-fique du gène BRAF muté en position V600E. L’inactivation de ce gène permet l’arrêt de la pro-lifération tumorale et mène à la mort cellulaire.

Afin d’utiliser la molécule, la présence d’une mutation doit avoir été confirmée.

Le vémurafénib 960 mg BID en continu a été comparé à la dacarbazine 1000 mg/m2 IV toutes les trois semaines dans une étude de phase III chez des patients atteints d’un mélanome métastatique non traité et présentant la muta-tion BRAF V600E45. Après six mois de traite-ment, le taux de survie globale était de 84 % pour le vémurafénib et de 64 % pour la dacarba-zine45. L’impact positif du vémurafénib semble similaire lorsqu’utilisé en deuxième intention, après la dacarbazine46.

Dans ces études, les effets indésirables les plus souvent rapportés étaient les éruptions cuta-nées, l’arthralgie, la fatigue, la photosensibilité et l’alopécie (tableau III). Les effets indésirables principaux sur le plan cutané étaient les érup-tions maculo-papulaires ainsi qu’une hyperké-ratose, et semblaient moins importants qu’avec les inhibiteurs EGFR. La photosensibilité peut causer des brûlures au deuxième degré chez cer-tains patients. Lors d’une exposition au soleil, une crème solaire avec un facteur de protection solaire d’au moins 30 est nécessaire. L’alopécie est généralement partielle et cause un éclaircis-sement léger du cuir chevelu. Des arthralgies peuvent être soulagées avec de l’acétamino-phène ou un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) au besoin. L’une des particularités du traitement est l’apparition, chez 18 % à 25 % des patients, de carcinomes épidermoïdes au niveau

de la peau, en majorité des kératoacanthomes. Ils apparaissent autour de la septième ou hui-tième semaine de traitement. Ces tumeurs épi-théliales bénignes ont un faible potentiel invasif et ne causent pas de métastases. Le mécanisme associé à l’inhibiteur BRAF n’est pas très clair puisque ce genre de tumeur a été rapporté avec le sorafénib dans une moindre fréquence. La monographie recommande une évaluation der-matologique initiale, puis tous les deux mois pendant la prise du traitement et un suivi six mois après. Les facteurs de risque identifiés comprennent l’âge ≥ 65 ans et l’exposition chro-nique au soleil. S’il y a apparition de carcinome bénin, une résection est nécessaire sans inci-dence sur le traitement puisque les avantages surpassent les risques. En cas d’effets indésira-bles importants (grade 2 ou 3), il est possible de suspendre le traitement jusqu’à résolution et de réintroduire la molécule à une dose diminuée de 75 %, soit 720 mg BID. S’il y a récidive des effets indésirables, une autre diminution à 480 mg BID peut être envisagée avant de cesser le traite-ment. Dans les deux études, une modification ou interruption de dose a été nécessaire chez 38 % des patients. L’Institut national d’excel-lence en santé et en services sociaux (INESSS) devait donner une réponse sur le rembourse-ment du vémurafénib en octobre dernier. Au moment de soumettre cet article, l’INESSS dési-rait négocier les prix avec les fabricants avant d’autoriser son remboursement. ■

références1. chappell h, et coll. statistiques canadiennes sur le

cancer 2012. Gouvernement du canada 2012.2. DeVita Jr VT, chu e. a history of cancer chemothe-

rapy. cancer res 2008;68:8643-53.3. cePO. révention et traitement des nausées et vomis-

sements induits par la chimiothérapie ou la radiothé-rapie chez l’adulte. comité de l’évolution des prati-ques en oncologie, mai 2009.

4. Surprenant L. oncible : effets indésirables fréquents des traitements ciblés. Groupe d’étude en oncologie du Québec 2012.

5. Groupe d’étude en oncologie du Québec. [consulté le 30 août 2012.] www.geoq.com

6. british columbia cancer agency 2012. [consulté le 30 août 2012.] www.bccancer.bc.ca

7. Peto r, Darby S, Deo h, Silcocks P, Whitley e, Doll r. smoking, smoking cessation, and lung cancer in the UK since 1950: combination of national statistics with two case-control studies. bmJ 2000;321:323-9.

8. Godtfredsen NS, Prescott e, Osler m. effect of smoking reduction on lung cancer risk. Jama 2005;294:1505-10.

9. Da JmaF. lung cancer. Dans : pharmacotherapy: a patho-physiologic approach, 7e éd. Éd.: Dipiro Jt. et coll. 2008.

10. Pharmacists TacocPaTaSohS, ed. oncology phar-macy: preparatory review course: american society of Health system pharmacists 2011.

11. Goffin J, Lacchetti c, ellis Pm, ung Yc, evans WK. first-line systemic chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: a systematic review. J thorac oncol 2010;5:260-74.

12. De bono JS, rowinsky eK. the erbb receptor family: a therapeutic target for cancer. trends mol med 2002;8:s19-26.

13. Gori b, ricciardi S, del Signore e, Fulvi a, de mari-nis F. oral tyrosine kinase inhibitors in the first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer. expert opin ther targets 2012;16 suppl 2:s55-60.

14. cappuzzo F, ciuleanu T, Stelmakh L, et coll. erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-con-trolled phase 3 study. lancet oncol 2010;11:521-9.

15. Shepherd Fa, rodrigues Pereira J, ciuleanu T, et coll. erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. n engl J med 2005;353:123-32.

16. ciuleanu T, Stelmakh L, cicenas S, et coll. efficacy and safety of erlotinib versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced, non-small-cell lung cancer with poor prognosis (titan): a rando-mised multicentre, open-label, phase 3 study. lancet oncol 2012;13:300-8.

17. Lacouture me, basti S, Patel J, benson a, 3rd. the series clinic: an interdisciplinary approach to the management of toxicities of eGfr inhibitors. J sup-port oncol 2006;4:236-8.

18. melosky b, burkes r, rayson D, alcindor T, Shear N, Lacouture m. management of skin rash during eGfr-targeted monoclonal antibody treatment for gastroin-testinal malignancies: canadian recommendations. curr oncol 2009;16:16-26.

19. Lam mS. extemporaneous compounding of oral liquid dosage formulations and alternative drug deli-very methods for anticancer drugs. pharmacotherapy 2011;31:164-92.

20. herbst rS, Giaccone G, Schiller Jh, et coll. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase iii trial--intact 2. J clin oncol 2004;22:785-94.

21. Giaccone G, herbst rS, manegold c, et coll. Gefiti-nib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase iii trial--intact 1. J clin oncol 2004;22:777-84.

22. riely GJ. the use of first-generation tyrosine kinase inhibitors in patients with nsclc and somatic eGfr mutations. lung cancer 2008;60 suppl 2:s19-22.

23. Sequist LV, martins rG, Spigel D, et coll. first-line gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring somatic eGfr mutations. J clin oncol 2008;26:2442-9.

24. Pharmaceuticals a. product information: iressa (Gefitinib). washington 2003.

25. Tamura K, Fukuoka m. Gefitinib in non-small cell lung cancer. expert opin pharmacother 2005;6:985-93.

26. Fleming ra, miller aa, Stewart cF. etoposide: an update. clin pharm 1989;8:274-93.

27. D’incalci m, Farina P, Sessa c, et coll. pharmacokine-tics of vp16-213 given by different administration methods. cancer chemother pharmacol 1982;7:141-5.

28. Toffoli G, corona G, basso b, boiocchi m. pharma-cokinetic optimisation of treatment with oral etopo-side. clin pharmacokinet 2004;43:441-66.

29. aShP. oncology pharmacy: preparatory review course 2011.

30. Newlands eS, Stevens mF, Wedge Sr, Wheelhouse rT, brock c. temozolomide: a review of its discovery, chemical properties, pre-clinical development and clinical trials. cancer treat rev 1997;23:35-61.

31. Trinh Va, Patel SP, hwu WJ. the safety of temozolo-mide in the treatment of malignancies. expert opin Drug saf 2009;8:493-9.

32. Stupp r, mason WP, van den bent mJ, et coll. radio-therapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. n engl J med 2005;352:987-96.

33. Neyns b, Tosoni a, hwu WJ, reardon Da. Dose-dense temozolomide regimens: antitumor activity, toxicity, and immunomodulatory effects. cancer 2010;116:2868-77.

34. NccN. antiemesis. in: nccn clinical practical Guideli-nes in oncology 2012.


35. Frosst m. monographie de produit : témozolomide; 14 septembre 2011.

36. randomized trial of procarbazine, lomustine, and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytoma: a medical research council trial. J clin oncol 2001;19:509-18.

37. chabner ba, myers ce, Oliverio VT. clinical pharmaco-logy of anticancer drugs. semin oncol 1977;4:165-91.

38. Tweedie DJ, erikson Jm, Prough ra. metabolism of hydrazine anti-cancer agents. pharmacol ther 1987;34:111-27.

39. Sigma-Tau. monographie de produit : malutane; mars 2008.

40. el-Serag hb. Hepatocellular carcinoma. n engl J med

2011;365:1118-27.

41. Llovet Jm, ricci S, mazzaferro V, et coll. sorafenib in

advanced hepatocellular carcinoma. n engl J med

2008;359:378-90.

42. escudier b, eisen T, Stadler Wm, et coll. sorafenib in

advanced clear-cell renal-cell carcinoma. n engl J

med 2007;356:125-34.

43. Lee b, mukhi N, Liu D. current management and

novel agents for malignant melanoma. J Hematol

oncol 2012;5:3.

44. heakal Y, Kester m, Savage S. vemurafenib (plX4032): an orally available inhibitor of mutated braf for the treatment of metastatic melanoma. ann pharmacother 2011;45:1399-405.

45. chapman Pb, hauschild a, robert c, et coll. impro-ved survival with vemurafenib in melanoma with braf v600e mutation. n engl J med 2011;364:2507-16.

46. Sosman Ja, Kim Kb, Schuchter L, et coll. survival in braf v600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. n engl J med 2012;366:707-14.

QuesTIoNs De FoRMATIoN CoNTINue

2) Laquelle des affirmations suivantes est fausse ?

a. le glioblastome multiforme repré-sente plus de 50 % des tumeurs primaires du snc.

b. au canada, le cancer du poumon est le cancer le plus fréquent et le plus meurtrier à la fois chez les hommes et les femmes.

c. l’arrêt ou la diminution de la consommation tabagique permet de diminuer la mortalité liée au cancer du poumon.

D. les deux principaux facteurs de risque du cancer du foie sont l’hépatite b et c.

e. la mutation braf v600e est la mutation la plus fréquente dans les mélanomes.

3) concernant les traitements du cancer du poumon, lequel des énoncés suivants est faux ?

a. l’erlotinib démontre des données significatives sur la survie globale dans le cpnpc en deuxième intention après l’échec d’une association de doublet de platine, et ce, indépendamment du statut eGfr.

b. l’erlotinib doit être ajusté en présence d’un inhibiteur ou d’un inducteur du cYp p450 3a4, ainsi qu’en fonction du statut tabagique.

c. Un antibiotique oral et un corticosté-roïde topique d’intensité modérée doivent être envisagés dès l’appari-tion du rash de grade 1 ou 2 secondaire à l’erlotinib.

D. l’utilisation du géfitinib se limite en première intention aux patients avec un cpnpc de stade 3b ou 4 et présentant une mutation activatrice de l’eGfr.

e. l’étoposide oral reste très peu utilisé dans le cppc en raison d’études contradictoires et d’une biodisponibi-lité très variable entre les patients.

4) concernant les traitements du Gbm, laquelle des affirmations suivantes est vraie ?

a. avec la radiothérapie, le témozolomide doit être administré de façon quoti-dienne à 75 mg/m2/jour afin d’épuiser la quantité de mGmt pouvant être induite par la radiothérapie.

b. Une couverture du Pneumocystis jirrovcci (ppJ) n’est pas nécessaire lorsque la témozolomide est utilisée en concomitance avec la radiothéra-pie ou en entretien.

c. le potentiel émétique de la procarbazine est supérieur à celui de la lomustine; par conséquent, un antagoniste 5-Ht3 (odansétron ou granisétron) doit être pris avant le médicament.

D. la procarbazine doit être employée à une fréquence minimale toutes les six semaines à cause de l’effet retardé de la myélosuppression qui survient entre la quatrième et la sixième semaine.

e. la lomustine et la procarbazine sont remboursées d’emblée par la ramQ, car ces médicaments figurent sur la liste régulière.

5) À propos du traitement d’un carcinome hépatocellulaire, laquelle des affirmations suivantes est fausse ?

a. Dans le cHc localisé, la norme de traitement reste la chirurgie avec l’excision de la tumeur.

b. aucun suivi de la tension artérielle n’est nécessaire avec le sorafénib.

c. le sorafénib est un inhibiteur oral de plusieurs kinases ciblant principale-ment l’angiogenèse tumorale et la voie de signalisation raf/meK/erK.

D. si un syndrome palmo-plantaire de grade 3/4 survient, il est possible de diminuer la dose de sorafénib d’abord à 400 mg Die.

e. le sorafénib n’a pas besoin d’être ajusté en insuffisance rénale, en insuffisance hépatique, ni en présence d’un inhibiteur ou d’un inducteur du cYp p450 3a4.

6) concernant le traitement par le vémurafénib, laquelle des affirmations suivantes est vraie ?

a. lors d’une exposition au soleil, il n’est pas nécessaire que le patient applique une crème solaire.

b. le vémurafénib est un inhibiteur compétitif de l’atp non spécifique au gène braf muté en position v600e.

c. parmi les effets indésirables du vémurafénib, les tumeurs épithélia-les bénignes ont un faible potentiel invasif et apparaissent autour de la quatrième ou cinquième semaine de traitement.

D. en cas d’effets indésirables de grade 2, il est possible de suspendre le traitement jusqu’à résolution et de réintroduire la molécule à une dose diminuée, soit 480 mg biD.

e. en cas d’arthralgie secondaire au vémurafénib, il est possible de suggérer l’acétaminophène ou un anti-inflammatoire non stéroïdien (ains).

Répondez en ligne sur www.professionsante.ca, section Ma FC en ligne; rechercher Québec Pharmacie, novembre 2012. Vous avez jusqu’au 19 novembre 2013 pour répondre et obtenir 4 uFC.

les pages bleues


Syndrome des jambes sans repos pendant la grossesseLe syndrome des jambes sans repos est un trouble neurologique caractérisé par des paresthésies avec un besoin impérieux de bouger les jambes, associé à des mouvements spontanés et incommodants lorsque ce besoin n’est pas assouvi1,2. Dans certaines atteintes plus graves, d’autres groupes musculaires dont les bras peuvent être atteints1.

Sa prévalence dans la population générale varie de 5 % à 15 %, les femmes étant plus souvent atteintes que les hommes3,4. La grossesse est associée avec une aggravation de la forme chro-nique et l’apparition d’une forme transitoire. Ainsi, l’incidence des jambes sans repos est aug-mentée en grossesse avec une plus grande pro-portion de cas graves. La prévalence des symp-tômes varie selon les études entre 13,5 % et plus de 20 %, ce qui correspond à un risque aug-menté de 2 à 3 fois5-9.

Cas cliniqueDaphné, 30 ans, se présente à la pharmacie pour renouveler son ordonnance. elle souffre du syn-drome des jambes sans repos et prend 0,5 mg de clonazépam au coucher depuis quelques mois, ce qui la soulage bien. la patiente vous informe qu’elle et son conjoint planifient une grossesse dans les mois à venir et elle souhaite savoir si elle peut poursuivre son médicament.

Influence du syndrome des jambes sans repos sur la grossesseLe syndrome des jambes sans repos n’est pas associé à un risque accru de complications obs-tétricales. Toutefois, les symptômes peuvent altérer la qualité de vie de la patiente et affecter le déroulement de la grossesse. Dans une étude réalisée hors du cadre de la grossesse, 75 % des participants avec des critères diagnostiques des

jambes sans repos présentaient au moins un symptôme relié à un sommeil inadéquat4. Un pourcentage important décrivait un impact sur la capacité de bien fonctionner le jour, sur l’hu-meur et dans les relations interpersonnelles. De plus, les patients présentaient plus de symptô-mes associés aux troubles dépressifs.

Influence de la grossesse sur le syndrome des jambes sans reposLa grossesse est associée à l’apparition d’une forme transitoire de syndrome des jambes sans repos9. De plus, une proportion importante de femmes avec une forme chronique de syndrome des jambes sans repos note une augmentation des symptômes en grossesse. Selon les études, entre 23 % et 61 % des femmes décrivent une aggravation des symptômes6,10. Dans les deux formes de la maladie (chronique et transitoire en grossesse), la gravité des symptômes est maximale lors du troisième trimestre avec une durée moyenne, durant la grossesse, de six mois pour la forme chronique et de trois mois pour la forme transitoire6. Après l’accouchement, l’inci-dence du syndrome des jambes sans repos diminue et redevient semblable à celle observée dans la population féminine générale6.

TraitementUn traitement pharmacologique n’est pas tou-jours nécessaire et doit être réservé aux patien-tes avec des troubles modérés à graves11. Il a été estimé que seulement un tiers des patients

Texte rédigé par Lauriane Ginefri, D. Pharm. (France), assistante de recherche, centre IMAGe, CHU Sainte-Justine.

Texte original soumis le 13 août 2012.

Texte final remis le 4 septembre 2012.

Révision : Caroline Morin, B. Pharm., M. Sc., CHU Sainte-Justine.

L’auteur tient à remercier Brigitte Martin, pharmacienne, pour l’utilisation des données

qu’elle a synthétisées sur l’utilisation des benzodiazépines et des anticonvulsivants durant la

grossesse, ainsi qu’Annabelle Cumyn, médecin interniste, pour sa contribution.

Tableau I Principes généraux du traitement du syndrome des jambes sans repos durant la grossesse

■ Identifier les facteurs précipitants potentiels et minimiser leur impact sur la symptomatologie.■ Conseiller sur les mesures non pharmacologiques qui peuvent aider à soulager les symptômes (voir page 26). ■ Une minorité de femmes nécessiteront un traitement pharmacologique.■ l’efficacité des traitements pharmacologiques n’a pas été attestée dans cette indication et il n’existe aucune directive clinique de traitement

pharmacologique durant la grossesse.■ la ferritine sérique devrait être mesurée chez toutes les patientes, suivie d’une supplémentation en fer lorsque la ferritine est inférieure

à 45 µg/l (60 à 200 mg de fer élémentaire par jour selon les valeurs de ferritine et d’hémoglobine, divisés en 1 à 3 prises par jour; la voie parentérale peut être envisagée lorsque nécessaire)15.

■ Pour des symptômes modérés à graves intermittents : considérer la prise au besoin d’une benzodiazépine ou d’un opiacé14.■ Pour des symptômes quotidiens non soulagés par la prise d’une benzodiazépine ou d’un opiacé ou associé à des symptômes douloureux :

considérer l’utilisation de la gabapentine après le premier trimestre14.■ Pour soulager les symptômes nocturnes, prendre les médicaments dans la soirée pour laisser un délai suffisant à leur action avant le coucher.

De La mère au nourrIsson

www.ProfessIonsante.Ca novembre 2012 vol. 59 n° 7 Québec Pharmacie 23

syndrome des jambes sans repos pendant la grossesseDe La mère au nourrIsson

Tableau II Données d’innocuité en grossesse des agonistes et précurseurs dopaminergiques utilisés dans le traitement du syndrome des jambes sans repos

Médicament Données d’innocuité recommandations/commentaires aGonIsTes DoPaMInerGIques Dérivés ergot Cabergoline ■ la majorité des données concernent des patientes traitées pour améliorer la fertilité les données sur la cabergoline n’indi- lors d’hyperprolactinémie avec un traitement discontinué une fois la grossesse connue : quent pas un risque augmenté de mal- plus de 700 femmes traitées dans différentes études, sans risque accru observé de formation majeure lorsque le traitement malformations majeures, avortement spontané ou autres issues dévaforables17,20-23. est cessé tôt durant la grossesse. ■ Deux études ont évalué le développement des enfants à long terme, les données sont trop limitées pour sans preuve d’atteinte20,21. conclure sur son innocuité si le traite- est poursuivi durant toute la grossesse. ainsi, son utilisation ne sera pas recommandée durant la grossesse. NoN Dérivés ergot Pramipexole ■ Données animales : pas d’effet tératogène identifié chez deux espèces animales17. le pramipexole et le ropinirole n’ont Diminution des taux d’implantation et augmentation de l’incidence des résorptions pas été suffisamment documentés pour totales chez le rat pour des doses supérieures aux doses humaines : effet attribué évaluer leur risque tératogène. leur à la diminution de prolactine, hormone nécessaire à l’implantation chez le rat mais utilisation n’est pas recommandée pas chez l’humain17. durant la grossesse. ■ Patiente traitée par pramipexole pour maladie de Parkinson pendant toute la grossesse à la dose de 4,5 mg par jour. naissance d’un enfant à terme et en santé avec une évaluation à l’âge de 6 mois ne montrant pas d’anomalies17. ■ Une étude observationnelle publiée sous forme de résumé a recensé 8 patientes traitées par pramipexole, période d’exposition inconnue : 1 avortement spontané et 7 enfants en santé24. ropinirole ■ Données animales : augmentation des taux de malformations des doigts, diminution des poids fœtaux et augmentation des morts fœtales chez le rat à des doses supérieures aux doses humaines17. Pas d’effet tératogène identifié chez le lapin lorsqu’administré seul17. association avec un risque augmenté de polypes de l’endomètre utérin bénins dans une étude de carcinogenèse chez la souris17. ■ Une étude observationnelle publiée sous forme de résumé mentionne le cas d’une patiente traitée par ropinirole, sans précision sur la période d’exposition, avec naissance d’un enfant en santé24. PréCurseurs DoPaMInerGIques lévodopa lévodopa : les données disponibles restent trop (en association ou ■ 31 femmes enceintes traitées par lévodopa dans une étude observationnelle publiée limitées pour évaluer clairement non avec carbidopa) sous forme de résumé24. 30 ont été traitées au moins au premier trimestre et 10 ont les risques. continué le traitement pendant toute la grossesse : pas de malformations majeures identifiées parmi les 24 naissances vivantes24. ■ au moins 50 rapports d’expositions pour la prise en charge de la maladie de Parkinson ou du syndrome de segawa. Périodes d’exposition pas toujours spécifiées mais, dans la majorité des cas, traitement des patientes pendant toute la grossesse : 41 enfants sans anomalies identifiées, 4 avortements spontanés et 3 enfants avec malformations (toutes différentes)17,25-28. Un cas de complication néonatale avec convulsions à une heure de vie et pneumonie (lien de causalité non déterminé)17. ■ 6 femmes ayant reçu la lévodopa au cours du deuxième ou troisième trimestre en dose unique ou sur quelques jours : enfants sans anomalies rapportées17.

Carbidopa : ■ au total, 25 femmes exposées pendant la grossesse, toutes en association à la lévodopa (cas inclus dans les données lévodopa), aucun cas de malformation majeure parmi les naissances, au moins 3 avortements spontanés17,27,28.


Tableau III Données d’innocuité en grossesse des anticonvulsivants, benzodiazépines et opiacés utilisés dans le traitement du syndrome des jambes sans repos

Médicament Données d’innocuité recommandations/commentaires anTIConvuLsIvanTs Gabapentine ■ 261 grossesses exposées à la gabapentine en monothérapie dans une compilation de les données sont limitées pour évaluer séries de cas, d’études et de registres, sans risque accru de malformations majeures29,30. les risques. Une utilisation peut être ■ Quatre registres récents cumulent au total 129 grossesses exposées envisagée après le premier trimestre en (surtout polythérapie, sans risque accru de malformations majeures)17,31-33. cas de symptômes graves ne répondant pas aux traitements de premier recours, en particulier en présence de douleurs associées ou de mouvements périodi- ques des jambes durant le sommeil. Prégabaline ■ Données animales : absence de risque tératogène identifié chez trois espèces animales Utilisation non recommandée durant à doses similaires à celles utilisées chez l’humain; embryotoxicité et anomalies la grossesse étant donné que les squelettiques et viscérales à doses élevées entraînant aussi une toxicité maternelle17. données sont trop limitées pour évaluer ■ 26 grossesses exposées au cours d’essais cliniques : 5 avortements spontanés, les risques. 5 interruptions de grossesse (raison inconnue), 6 issues de grossesse inconnues et 10 enfants nés en santé, dont un avec un petit hémangiome. toutes les femmes ont cessé leur traitement une fois la grossesse connue34. BenzoDIazéPInes Clonazépam ■ Pas d’augmentation du risque de malformation majeure notée dans plusieurs études Un traitement par benzodiazépines est de cohortes réalisées auprès de milliers de femmes exposées à une benzodiazépine possible au cours de la grossesse. Des au premier trimestre17,35-38, incluant 435 expositions au clonazépam. complications néonatales transitoires ■ association avec un risque augmenté de fentes labio-palatines dans quelques études sont possibles pour une utilisation cas-témoins rassemblées dans une méta-analyse35; le risque absolu est estimé à environ répétée en fin de grossesse. 2 pour 1000 expositions, contre environ 1 pour 1000 naissances dans la population générale canadienne (période critique de palatogenèse de 8 à 11 semaines de grossesse). ■ autres associations (malformations cardiovasculaires, atrésies digestives ou anales) parfois suggérées par d’autres études cas-témoins ou de surveillance; lien de causalité non confirmé pour le moment17,39. ■ Dans une étude, l’utilisation à la fin de la grossesse est associée à une augmentation du risque (environ 2 fois) de prématurité, de faible poids à la naissance, de score d’apgar diminué et de problèmes respiratoires37; lien de causalité indéterminé; d’autres études montrent des résultats similaires40 ou contraires38. ■ syndrome d’imprégnation (floppy infant syndrome) possible chez les enfants exposés à des doses importantes ou régulières à la fin de la grossesse. Plus rarement un syndrome de retrait a été décrit. apparition des symptômes rapidement après la naissance et durée généralement de quelques jours17,41. ■ Peu d’évidence d’anomalies du développement neurocomportemental à ce jour dans de petites cohortes d’enfants exposés in utero17,42,43. Fer fer ■ Des milliers de patientes exposées pendant la grossesse sans association avec un risque les suppléments de fer peuvent être augmenté de malformation majeure41. utilisés chez la femme enceinte. oPIaCés Codéine ■ opiacés non associés à un risque accru de malformations majeures dans la plupart des Un traitement par un opiacé est Hydrocodone études (près de 10 000 expositions au premier trimestre à la codéine, 380 à l’hydrocodone, possible au cours de la grossesse. Hydromorphone 12 à l’hydromorphone, 70 à la morphine, plus de 350 à l’oxycodone et 150 au tramadol)17,44. la codéine est à privilégier au premier morphine ■ Plusieurs études rétrospectives ont associé l’utilisation de la codéine avec diverses ano- trimestre, étant plus documentée chez oxycodone malies (voies respiratoires, génito-urinaires, hernies ombilicales ou inguinales, sténose du la femme enceinte. D’autres opiacés tramadol pylore, hydrocéphalie, anomalies cardiaques, neuroblastome, fentes labio-palatines). pourraient être utilisés selon le les limites méthodologiques présentes dans ces études et l’absence de patron repro- jugement clinique; l’utilisation d’un ductible d’anomalies ne permettent pas d’établir clairement un lien de causalité17. opiacé ayant une structure similaire à ■ opiacés associés à un risque de syndrome de sevrage chez les bébés à la naissance17,41. celle de la codéine pourrait alors être symptômes de sevrage (perturbation du système nerveux central [ex. : tremblements, privilégiée. température instable, pleurs et sursauts spontanés] et du système gastro-intestinal lors d’une utilisation répétée en fin de [ex. : difficulté à s’alimenter, vomissements]) pris en charge par des mesures allant grossesse, suivi plus étroit nécessaire d’un simple emmaillotement à l’administration d’un traitement pharmacologique de chez le nouveau-né dans les premiers courte durée pour les cas plus graves (ex. : faibles doses de morphine). jours de vie.



présentent des symptômes justifiant une prise en charge par des médicaments11.

Une échelle a été validée pour aider à détermi-ner la gravité des symptômes, leur impact sur la vie quotidienne, et pour évaluer l’efficacité du traitement s’il y a lieu. Le lecteur est invité à la consulter pour plus de détails à ce sujet12,13. Les principes généraux de traitement du syndrome des jambes sans repos durant la grossesse sont présentés au tableau I.

Mesures non pharmacologiquesLe syndrome des jambes sans repos en gros-sesse est associé à certaines maladies dont l’in-suffisance rénale, le diabète, les maladies rhu-matologiques, l’insuffisance veineuse et la carence en fer1. Ainsi, les examens paracliniques demandés par le médecin pourraient inclure une formule sanguine complète, une ferritine et une évaluation sommaire pour la présence d’une maladie rénale ou hépatique.

On doit aussi réviser l’histoire médicamen-teuse et les habitudes de vie pour identifier des facteurs précipitants potentiels tels que les médi-caments avec une action anti-dopaminergique (neuroleptiques, métoclopramide), certains anti-dépresseurs (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques), les antihistaminiques, la caféine, la nicotine et l’al-cool14. Si certains de ces facteurs sont identifiés, l’objectif est de les supprimer ou, au moins, de les éloigner de la période de sommeil ou d’immobi-lisme (p. ex., consommation de tabac ou de caféine pas plus tard qu’au souper).

Il faut conseiller aux patientes d’adopter une saine hygiène du sommeil pour minimiser l’im-pact d’une mauvaise qualité de sommeil sur la symptomatologie. Les conseils incluent l’adop-tion d’un horaire régulier, une marche ou un autre exercice d’intensité modérée avant le cou-cher, les bains chauds et les massages.

Mesures pharmacologiquessuppléments de ferUn taux de ferritine sérique inférieur à 45-50 µg/L a été associé à une augmentation de la gravité des symptômes du syndrome des jam-bes sans repos dans la population générale15. Il est donc recommandé que toute patiente atteinte soit évaluée pour une carence en fer avec dosage de la ferritine sérique. Bien qu’il manque encore des données pour évaluer l’efficacité du traite-ment de réplétion, un supplément de fer et de folate devrait être considéré comme première intention pendant la grossesse.

agonistes et précurseurs dopaminergiquesLa base du traitement du syndrome des jambes sans repos repose habituellement sur l’utilisa-tion d’agonistes dopaminergiques (prami-pexole, ropinirole) ou de précurseurs dopami-nergiques ( lévodopa). Cependant, ces

médicaments sont peu documentés en gros-sesse et ne peuvent donc pas être recommandés chez la femme enceinte (voir tableau II).

benzodiazépinesLes benzodiazépines font partie des options de traitement pouvant être utilisées pour cette indication au cours de la grossesse. Le clonazé-pam est la molécule la plus utilisée dans le syn-drome des jambes sans repos, à la dose de 0,5 mg par voie orale le soir (peut être augmenté au besoin jusqu’à 2 mg par dose)11,14,15. Étant donné sa longue demi-vie, une benzodiazépine ayant une demi-vie d’élimination plus courte (p. ex., oxazépam, lorazépam) peut être privilé-giée pour la fin de la grossesse afin de minimiser les risques d’effets indésirables transitoires chez le nouveau-né. Cependant, leur efficacité dans cette indication n’a pas été évaluée. Les benzo-diazépines ont été associées à un léger risque augmenté de fentes labio-palatines dans certai-nes études, mais l’ensemble des données est tou-tefois plutôt rassurant en ce qui a trait à la téra-togenèse structurelle (voir tableau III).

opiacésL’oxycodone est l’opiacé dont l’efficacité a été la mieux évaluée pour le soulagement du syndrome des jambes sans repos en dehors de la grossesse, à la dose initiale de 5 à 10 mg par voie orale prise le soir14. La codéine est toutefois l’opiacé le plus documenté chez la femme enceinte et pourrait donc être privilégié durant le premier trimestre (p. ex., à la dose de 30 à 60 mg par voie orale prise le soir). En cas d’utilisation régulière des opiacés en fin de grossesse, un suivi plus étroit est suggéré chez le nouveau-né, car ils peuvent entraîner un syndrome de sevrage chez certains, dépendant entre autres de la nature et de la dose de l’opiacé utilisé (voir tableau III).

anticonvulsivants Les anticonvulsivants sont parfois utilisés pour traiter le syndrome des jambes sans repos prin-cipalement lorsque les symptômes quotidiens ne sont pas soulagés par la prise d’une benzo-diazépine ou d’un opiacé, ou lorsqu’il y a des symptômes douloureux associés. La carbama-zépine est la première de cette classe à avoir été évaluée dans cette indication11. En pratique, elle est peu utilisée dans la population atteinte du syndrome des jambes sans repos vu la plus grande occurrence d’effets indésirables16. De plus, son utilisation au premier trimestre est associé à un risque tératogène. Bien que le ris-que absolu de malformations majeures associé à une exposition à la carbamazépine durant l’organogenèse soit probablement inférieur à 5 %, elle est associée à un risque accru de certai-nes anomalies structurelles, en particulier les anomalies du tube neural (risque absolu d’en-viron 0,5 % à 1 %)17,18.

La gabapentine et la prégabaline ont également été évaluées dans la population générale pour cette indication. Les données d’innocuité de la gabapentine pendant la grossesse restent limi-tées, mais une utilisation après le premier trimes-tre peut être envisagée en cas de symptômes gra-ves, surtout s’il y a des douleurs neuropathiques associées ou en présence de mouvements pério-diques des jambes durant le sommeil14. La dose de départ de la gabapentine qui a été utilisée dans ce contexte est de 300 mg le soir (deux heures avant le coucher), à augmenter selon la réponse au traitement (peut être augmentée aux semaines par paliers de 300 mg)19. La prégabaline n’est pas recommandée compte tenu des données très limitées concernant son utilisation chez la femme enceinte (voir tableau III).

retour sur le cas cliniquevous expliquez à Daphné les données d’innocuité des benzodiazépines pendant la grossesse, à savoir que l’ensemble des études publiées ainsi que l’expérience d’utilisation chez la femme enceinte sont rassurantes. on ne s’attend pas à ce que ses chances d’avoir un enfant sans malfor-mation majeure soient différentes d’une per-sonne ne prenant pas de médicament (soit envi-ron 97 %). vous lui expliquez les données concernant l’association possible avec un risque accru de fentes labio-palatines (incluant la période à risque). Des complications néonatales sont possibles lors d’une utilisation répétée en fin de grossesse, mais elles sont transitoires et, dans la majorité des cas, bénignes. vous recomman-dez à Daphné de débuter la prise d’une multivi-tamines contenant de l’acide folique (dose selon les facteurs de risque présents) et de consulter son médecin pour discuter de sa prise en charge en prévision de la grossesse. Par ailleurs, vous pouvez contacter le médecin de Daphné pour suggérer un bilan martial et un dosage de la fer-ritine sérique. enfin, vous l’aidez à identifier les mesures non pharmacologiques applicables à son cas et les facteurs précipitants potentiels.

ConclusionLa grossesse favorise l’apparition du syndrome des jambes sans repos ou son aggravation chez certaines femmes déjà atteintes. La bonne prise en charge des patientes pendant la grossesse est difficile étant donné le peu d’études disponibles sur l’innocuité des médicaments de référence de cette pathologie. En premier lieu, les profession-nels de la santé doivent insister sur les mesures non pharmacologiques qui peuvent aider à sou-lager les symptômes et, le cas échéant, ils dispo-sent d’options thérapeutiques pouvant aider les patientes pendant leur grossesse. ■


références et questions en page 28


références1. Benes H, Walters as, allen rP, et coll. Definition of

restless legs syndrome, how to diagnose it, and how to differentiate it from rls mimics. mov Disord 2007;22(suppl 18):s401-8.

2. o’Keeffe sT. restless legs syndrome. a review. arch Intern med 1996;156:243-8.

3. Lavigne GJ, Montplaisir JY. restless legs syndrome and sleep bruxism: prevalence and association among Canadians. sleep 1994;17:739-43.

4. allen rP, Walters as, Montplaisir J, et coll. rest-less legs syndrome prevalence and impact: rest general population study. arch Intern med 2005;165:1286-92.

5. alves Da, Carvalho LB, Morais JF, et coll. restless legs syndrome during pregnancy in brazilian women. sleep med 2010;11:1049-54.

6. Manconi M, Govoni v, De vito a, et coll. restless legs syndrome and pregnancy. neurology 2004;63:1065-9.

7. Phillips B, Young T, Finn L, et coll. epidemiology of restless legs symptoms in adults. arch Intern med 2000;160:2137-41.

8. suzuki K, ohida T, sone T, et coll. the prevalence of restless legs syndrome among pregnant women in Japan and the relationship between restless legs syn-drome and sleep problems. sleep 2003;26:673-7.

9. Tunc T, Karadag Ys, Dogulu F, et coll. Predisposing factors of restless legs syndrome in pregnancy. mov Disord 2007;22:627-31.

10. Ghorayeb I, Bioulac B, scribans C, et coll. Percei-ved severity of restless legs syndrome across the female life cycle. sleep med 2008;9:799-802.

11. Djokanovic n, Garcia-Bournissen F, Koren G. medi-cations for restless legs syndrome in pregnancy. J obstet Gynaecol Can 2008;30:505-7.

12. arnulf I. symptômes et critères du sJsr. Dans : Krieger J, ed. le syndrome des jambes sans repos. Paris : John libbey eurotext. 2006 : 155 pages.

13. Walters as, LeBrocq C, Dhar a, et coll. validation of the International restless legs syndrome study Group rating scale for restless legs syndrome. sleep med 2003;4:121-32.

14. Hening Wa. Current guidelines and standards of practice for restless legs syndrome. am J med 2007;120(suppl 1): s22-7.

15. restless legs syndrome foundation. rls medical bulletin: a publication for healthcare providers. [en ligne. Consulté le 28 septembre 2011.] www.rls.org/publications

16. Yeh P, Walters as, Tsuang JW. restless legs syn-drome: a comprehensive overview on its epidemio-logy, risk factors, and treatment. sleep breath 2011 [epub ahead of print].

17. Briggs GG, Freeman rK, Yaffe sJ. Drugs in pre-gnancy and lactation. 9e ed. Philadelphie: lippincott williams & wilkins; 2011.

18. Jentink J, Dolk H, Loane Ma, et coll. Intrauterine exposure to carbamazepine and specific congenital malformations: systematic review and case-control study. bmJ 2010;341:c6581.

19. Happe s, Klösch G, saletu B, et coll. treatment of idiopathic restless legs syndrome (rls) with gabapen-tin. neurology 2001;57:1717-9.

20. stalldecker G, Mallea-Gil Ms, Guitelman M, et coll. effects of cabergoline on pregnancy and embryo-fetal development: retrospective study on 103 pre-gnancies and a review of the literature. Pituitary 2010;13:345-50.

21. Lebbe M, Hubinont C, Bernard P, et coll. outcome of 100 pregnancies initiated under treatment with cabergoline in hyperprolactinaemic women. Clin endocrinol 2010;73:236-42.

22. Colao a, abs r, Barcena DG, et coll. Pregnancy out-comes following cabergoline treatment: extended results from a 12-year observational study. Clin endocrinol 2008;68:66-71.

23. ono M, Miki n, amano K, et coll. Individualized high-dose cabergoline therapy for hyperprolactinemic infertility in women with micro- and macroprolactino-mas. J Clin endocrinol metab 2010;95:2672-9.

24. Dostal M, Felberg M, Weber-schoendorfer C, et coll. treatment of restless legs syndrome during pre-gnancy. reproductive toxicology - 38th annual Confer-ence of the european teratology society 2010;30:236-7.

25. Campos-sousa rn, almeida KJ, Dos santos ar, et coll. multiparity after an initial diagnosis of Parkin-son’s disease: a report on a rare case. fertil steril 2008;90:2005.e1-2.

26. Ha De, Legendre G, Colau JC. maladie de Parkinson juvénile et prématurité récidivante. À propos d’un cas. Gynecol obstet fertil 2007;35:224-7.

27. shulman LM, Minagar a, Weiner WJ. the effect of pregnancy in Parkinson’s disease. mov Disord 2000;15:132-5.

28. serikawa T, shimohata T, akashi M, et coll. suc-cessful twin pregnancy in a patient with parkin-asso-ciated autosomal recessive juvenile parkinsonism. bmC neurol 2011;11:72.

29. Tomson T, Battino D. teratogenic effects of antiepi-leptic medications. neurol Clin 2009;27:993-1002.

30. north american antiepileptic drug pregnancy registry. spring 2012 newsletter. registry publishes monotherapy findings: Comparative safety of 11 antie-pileptic drugs used during pregnancy. [en ligne. Consulté

le 17 janvier 2012.] www.aedpregnancyregistry.org/31. vajda FJ, Graham Je, Hitchcock aa, et coll. Is lamo-

trigine a significant human teratogen? observations from the australian Pregnancy register. seizure 2010;19:558-61.

32. Molgaard-nielsen D, Hviid a. newer-generation antiepileptic drugs and the risk of major birth defects. Jama 2011;305:1996-2002.

33. Montouris G. Gabapentin exposure in human pre-gnancy: results from the Gabapentin Pregnancy registry. epilepsy behav 2003;4:310-7.

34. shah J, Giordano s, Karkanias G, et coll. Case reports of pregnancies in pregabalin clinical studies. epilepsia 2009;50:113-4.

35. Dolovich Lr, addis a, vaillancourt JM, et coll. ben-zodiazepine use in pregnancy and major malforma-tions or oral cleft: meta-analysis of cohort and case-control studies. bmJ 1998;317:839-43.

36. oberlander TF, Warburton W, Misri s, et coll. major congenital malformations following prenatal exposure to serotonin reuptake inhibitors and benzodiazepines using population-based health data. birth Defects res b Dev reprod toxicol 2008;83:68-76.

37. Wikner Bn, stiller Co, Bergman u, et coll. Use of benzodiazepines and benzodiazepine receptor ago-nists during pregnancy: neonatal outcome and conge-nital malformations. Pharmacoepidemiol Drug saf 2007;16:1203-10.

38. ornoy a, arnon J, shechtman s, et coll. Is benzo-diazepine use during pregnancy really teratoge-nic? reprod toxicol 1998;12:511-5.

39. Bonnot o, vollset se, Godet PF, et coll. exposition in utero au lorazépam et atrésie anale : signal épidémio-logique. encéphale 2003;29:553-9.

40. Calderon-Margalit r, qiu C, ornoy a, et coll. risk of preterm delivery and other adverse perinatal outco-mes in relation to maternal use of psychotropic medi-cations during pregnancy. am J obstet Gynecol 2009;201:579.e1-8.

41. Ferreira e. Grossesse et allaitement. Guide thérapeu-tique. 1re éd. montréal : Éditions du CHU sainte Justine; 2007.

42. Gentile s. neurodevelopmental effects of prenatal exposure to psychotropic medications. Depress anxiety 2010;27:675-86.

43. Mcelhatton Pr. the effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation. reprod toxicol 1994;8:461-75.

44. Bloor M, Paech MJ, Kaye r. tramadol in pregnancy and lactation. Int J obstet anesth 2012;21(2):163-7.

quesTIons De ForMaTIon ConTInue

7) concernant le syndrome des jambes sans repos, quel énoncé parmi les suivants est faux ?

a. les femmes sont plus à risque de présenter le syndrome des jambes sans repos que les hommes.

b. la grossesse peut entraîner une aggravation des symptô-mes ou l’apparition d’une forme transitoire.

c. le syndrome des jambes sans repos est un facteur de risque de complications obstétricales (p. ex., pré-éclampsie, prématurité).

D. la prévalence du syndrome des jambes sans repos en post-partum est similaire à celle de la population féminine générale.

e. Certains médicaments peuvent favoriser les symptômes du syndrome des jambes sans repos.

8) en ce qui a trait au traitement du syndrome des jambes sans repos, quel énoncé parmi les suivants est faux ?

a. les agonistes dopaminergiques sont des médicaments de choix pendant la grossesse.

b. Une formule sanguine complète et la mesure de ferritine sérique sont recommandés avant de débuter un traitement pharmacologique.

c. les benzodiazépines utilisées durant l’organogenèse sont associées à un risque faiblement augmenté de fentes labio-palatines.

D. les opiacés font partie des options de premier recours pour le traitement du syndrome des jambes sans repos chez la femme enceinte.

e. la gabapentine est une option envisageable à partir du deuxième trimestre dans certains cas où la symptomatolo-gie est plus grave.

répondez en ligne sur www.professionsante.ca, section Ma FC en ligne; rechercher Québec Pharmacie, novembre 2012. vous avez jusqu’au 19 novembre 2013 pour répondre et obtenir 4 uFC.


suite de la page 26


Le citrate de fentanyl sublingual (abstralmD)Les accès douloureux transitoires (ADT) surviennent chez 39 % à 89 % des patients atteints de cancer1,2. Il s’agit de douleurs transitoires et d’apparitions soudaines qui se présentent chez des patients souffrant déjà d’une douleur chronique stable1,3. Le traitement des ADT représente un défi, puisque la douleur s’installe en quelques minutes seulement et dure en moyenne 15 à 30 minutes3.

Les caractéristiques pharmacodynamiques des traitements par opioïdes conventionnels, par voie orale ou sous-cutanée, ne concordent pas avec l’épisode d’ADT, avec un début d’ac-tion trop lent et une durée d’action beaucoup trop longue, exposant le patient à davantage de sédation. La voie sublinguale est une option intéressante en raison de l’absorption rapide par la muqueuse. Cette voie d’administration permet également d’éviter l’effet de premier passage hépatique, augmentant la biodisponi-bilité du médicament4. La méthode d’adminis-tration est aussi moins complexe qu’en sous-cutané et demeure non invasive. Le fentanyl et le sufentanil étant des molécules très lipophi-les, elles sont facilement absorbées par la muqueuse sublinguale et deviennent un choix de traitement intéressant pour les ADT5. En pratique, le volume de solution injectable, administré en voie sublinguale, doit se limiter à 0,5 mL afin de permettre l’absorption par la muqueuse, ce qui limite pour le moment l’uti-lisation du fentanyl pour cette indication. Avec l’arrivée de formulations sublinguales et d’un timbre buccal, le fentanyl devient une option plus intéressante.

L’AbstralMD, soit du fentanyl en comprimé sublingual à dissolution rapide, a reçu l’avis de conformité de Santé Canada le 17 février 2011. C’est la compagnie Paladin qui commercialise

le produit au Canada. Un timbre buccal de fentanyl est également offert au Canada depuis le 22 août 2011 et est commercialisé sous le nom d’OnsolisMD par Meda Valeant. C’est le citrate de fentanyl en comprimé sublingual qui fera l’objet d’une discussion dans cet article.

Pharmacologie et mécanisme d’actionLe fentanyl est un opioïde synthétique puis-sant de la classe des phénylpipéridines qui agit en tant qu’agoniste pur des récepteurs opioïdes5. Son action pharmacologique résulte principalement de l’action agoniste au niveau des récepteurs opioïdes mu (μ), situés dans le cerveau, la moelle épinière et les muscles lisses. Les récepteurs mu sont responsables non seu-lement de l’analgésie supraspinale, mais égale-ment de la dépression respiratoire, de l’eupho-rie, de la sédation, de la constipation et de la dépendance physique. Le fentanyl est aussi un agoniste des récepteurs opioïdes kappa (κ) et delta (δ), mais il se lie à ces derniers avec beau-coup moins d’affinité6. Tout comme les autres agonistes des récepteurs opioïdes, l’effet anal-gésique du fentanyl est proportionnel à la dose5. Pour des fins de comparaison, il est à noter que le fentanyl est environ 50 à 100 fois plus puissant que la morphine6.

Texte rédigé par Marie-Josée Veilleux, B. Pharm., M. Sc., et Lydia Lavastre, B. Pharm., M. Sc., pharmaciennes au CHUL (CHU de Québec).

Texte soumis le 18 décembre 2011.

Texte final remis le 12 mars 2012.

Révision : Mélanie Simard, B. Pharm., M. Sc., BCOP, pharmacienne à l’Hôtel-Dieu de Québec (CHU de Québec).

Tableau I Principaux paramètres pharmacocinétiques du fentanyl

Fentanyl comprimé Fentanyl timbre buccal Fentanyl injectable Sufentanil injectable sublingual (AbstralMD)8-11 (OnsolisMD)12,13 par voie SL (SublimazeMD)5,14-16 par voie SL (SufentaMD)15-17

biodisponibilité (%) 54 71 nD 78-88 Début d’action (min) 10-15 15 10-15 4 à 6 Durée d’action (min) ≥ 60 ≥ 60 ≈ 40 35 Demi-vie 5,4 h à 6,3 h 14 h nD nD cmax* (ng/ml) 1,42 1,67 nD nD tmax* (min) 30 60 nD nD liaison protéines plasmatiques (%)

72-84 80-85 80-85 93

métabolisme cYp 3a4 cYp 3a4 cYp 3a4 cYp 3a4

Élimination 75 % urine (métabolites) principalement urine

nD nD 9 % fèces (métabolites)

* Cmax

et Tmax

après dose de 800 µg ND : donnée non disponible

avez-vous enTenDu PArLer De...


Tableau II Études sur le fentanyl en comprimé sublingual (AbstralMD)

Auteurs et devis de l’étude Population et critères d’inclusion Groupes de traitement résultats Commentaires Lennernäs b, et coll.18 27 patients une dose de placebo et amélioration 27 patients ont reçu d’abstral 100 µg, 200 µg significative de la au moins une dose Étude croisée à quatre > 18 ans, atteints de cancer et 400 µg reçues dans un piD avec la dose de la médication périodes, randomisée, avancé ou métastatique ordre randomisé, lors de d’abstral 400 µg à l’étude. à double insu, multicentrique 4 épisodes d’aDt différents, seulement (phase ii) au moins quatre épisodes séparés par au moins une (p < 0,0001). 23 patients ont reçu d’aDt/jour, régulièrement journée sans prise de toutes les doses. Durée : nD médication l’efficacité devient Dose fixe d’opioïde de 30 à significative à partir 1000 mg de morphine po/jour de 15 minutes après ou de 25 à 300 µg/h de fentanyl la prise de la dose transdermique ou l’équivalent (p = 0,005). rauck rL, et coll.10 66 patients les patients recevaient amélioration 59,5 % des patients 10 doses de médication significative de ont réussi à trouver Étude multicentrique, ≥ 17 ans, souffrant de douleur à l’étude, soit sept doses la spiD 30 minu- une dose d’abstral randomisée, à double insu, cancéreuse stable d’abstral (selon la dose tes et 60 minutes efficace à l’étape contrôlée par placebo, établie pour chaque patient post-dose avec d’ajustement des à doses multiples statut ecoG de 0 à 2 lors de la phase d’ajustement) l’abstral doses (sur deux (phase iii) et trois doses de placebo, (p = 0,0004 semaines). un à quatre épisodes d’aDt/jour placées dans un boîtier et p = 0,0002, Durée : deux semaines selon un ordre randomisé, respectivement). (efficacité) Dose fixe d’opioïde de 60 à pour traiter 10 épisodes 1000 mg de morphine po/jour d’aDt, séparés d’au moins amélioration de phase ouverte jusqu’à ou de 50 à 300 µg/h de fentanyl 2 heures. la piD, à partir de 12 mois (sécurité) transdermique, ou l’équivalent 10 minutes postdose avec l’abstral (p = 0,0055). Nalamachu S, et coll.11 96 patients phase d’ajustement (abstral effets indésirables les un seul groupe : 100 µg, 200 µg, 300 µg, plus fréquents durant pas de comparaison Étude multicentrique, ≥ 17 ans, souffrant de douleur 400 µg, 600 µg et 800 µg). l’ajustement ayant sur la qualité de vie ouverte, non randomisée cancéreuse stable les patients ayant terminé mené à un abandon avec les autres (phase iii) la phase d’ajustement ont du traitement : nausées médicaments utilisés statut ecoG de 0 à 2 ensuite été inclus dans et somnolence. dans les aDt. Durée : 12 mois une phase de maintien un à quatre épisodes de 12 mois. augmentation signifi- sur une période d’aDt/jour, régulièrement cative de la satisfac- de deux semaines, tion du patient avec 69,1 % des patients Dose fixe d’opioïde équivalente l’utilisation de l’abstral ont identifié une à 60 à 1000 mg de morphine à la fin de l’étude, com- dose efficace (dose po/jour ou de 50 à 300 µg/h parativement au moyenne : 475 µg). de fentanyl transdermique départ avec l’analgésie de base (p ≤ 0,01). Überall m, et coll.19 217 patients Groupe unique réduction significative Dose moyenne de l’intensité des aDt d’abstral : 401,4 µg. Étude prospective, patients adultes souffrant de comparativement au multicentrique, ouverte douleur cancéreuse qui reçoivent soulagement initial 0 à 10 épisodes (phase iv) un traitement oral par opioïde, (p < 0,0001). d’aDt/jour (moyenne de façon régulière. de 2,7 épisodes/jour). Durée : 28 jours amélioration aucun autre critère d’inclusion significative de la plusieurs limites : ou d’exclusion qualité de vie, validée courte durée, devis à par deux méthodes un bras, collecte de objectives. données subjective (formulaire).

ND : donnée non disponible ADT : Accès douloureux transitoires PID : Pain Intensity Difference SPID : Sum of Pain Intensity Difference



le citrate de fentanyl sublingual (abstralmD)

PharmacocinétiqueL’Abstral est composé de particules hydrosolu-bles transportant les fines particules de fentanyl et d’une composante bioadhésive7. Cette compo-sante favorise l’adhérence à la muqueuse sublin-guale, ce qui évite que le médicament ne soit avalé. Les particules de transport hydrosolubles sont rapidement dissoutes et relâchent la subs-tance active, soit le fentanyl, très vite absorbé par la muqueuse sublinguale. La muqueuse buccale est très vascularisée et la région sublinguale en est la plus perméable, ce qui permet une absorption rapide4. En évitant le premier passage hépatique, la biodisponibilité de l’Abstral est de 54 %8. Le tableau I présente les principaux paramètres pharmacocinétiques du fentanyl.

La pharmacocinétique de l’Abstral a été étu-diée chez neuf patients recevant déjà un traite-ment continu par opioïde et atteints de cancer au stade métastatique9. À la suite de l’adminis-tration d’Abstral, les concentrations maximales étaient atteintes après 40 à 57 minutes et la demi-vie était de 5,4 à 6,3 heures. Les analyses ont démontré que la pharmacocinétique de l’Abstral était proportionnelle à la dose admi-nistrée. La demi-vie mesurée dans cette étude était plus courte que ce qu’en disent certaines données de la monographie, qui mentionnent une demi-vie variant entre 5 et 13,5 heures, selon la dose administrée8. Ces données proviennent d’une petite étude de 12 patients menée chez des volontaires sains, et non chez des patients atteints de cancer. L’Abstral est éliminé plus rapidement que l’Onsolis, qui a une demi-vie de 14 heures, ce qui pourrait se ref léter dans la durée d’action des deux formulations. L’Abstral est principalement métabolisé au niveau hépati-que par N-désalkylation et hydroxylation par le CYP 3A45,8. Le CYP 3A4 étant impliqué dans le métabolisme de plusieurs autres médicaments, le fentanyl est plus sujet aux interactions médi-camenteuses, qui seront détaillées un peu plus loin. Moins de 8 % de la dose d’Abstral est élimi-née sous forme inchangée8.

Indications et essais cliniquesAu Canada, l’Abstral est indiqué pour la prise en charge des ADT chez les patients atteints de can-cer, âgés de 18 ans et plus, souffrant d’une douleur chronique stable et tolérants aux opioïdes8. Actuellement, aucune étude clinique n’a com-paré l’Abstral à une molécule active dans le traite-ment des ADT. Les seules études randomisées menées jusqu’à présent comparent l’Abstral, au placebo10,11,18,19. Un résumé des principales études cliniques de l’Abstral est présenté au tableau II.

L’étude de phase II de Lennernäs et coll. a per-mis de clarifier l’efficacité de l’Abstral et de met-tre en lumière les doses permettant d’obtenir un soulagement adéquat18. Cette étude croisée à quatre périodes, multicentrique, randomisée et à double insu a été menée chez 27 patients. L’objec-

tif était de déterminer si l’Abstral, administré aux doses de 100 µg, 200 µg et 400 µg, permettait de soulager efficacement les ADT chez des patients atteints de cancer et dépendants aux opioïdes. Pour mesurer l’efficacité du traitement, la variable choisie était le Pain Intensity Difference (PID), soit la différence dans l’inten-sité de la douleur avant et après la prise d’Abstral, en utilisant l’échelle visuelle analogue de 100 mm. L’étude a démontré une améliora-tion significative du PID avec la dose de 400 µg (p < 0,0001), mais non significative pour les doses de 100 µg et 200 µg (p = 0,137 et p = 0,402 respectivement). L’efficacité devenait significa-tive à partir de 15 minutes après la prise d’Abstral. Les patients dans cette étude prenaient des doses d’opioïde en traitement d’entretien de 50 à 600 mg d’équivalent-morphine orale par jour (144,8 mg en moyenne) et des doses de médication de secours de 5 à 150 mg d’équiva-lent-morphine orale (29,6 mg en moyenne). Ces doses d’opioïde sont assez élevées, ce qui pour-rait expliquer que les résultats ne sont significa-tifs qu’avec la dose d’Abstral 400 µg. Toutefois, les résultats présentés dans l’étude ne permettent pas de comparer la dose d’opioïde de base par rapport à celle d’Abstral, qui s’est avérée efficace.

L’étude de Rauck et coll. a permis d’évaluer l’ef-ficacité de l’Abstral avec des doses allant jusqu’à 800 µg, ainsi que l’innocuité du traitement, avec une phase ouverte de 12 mois suivant l’essai à double insu10. Dans cette étude multicentrique, randomisée, à double insu, à doses multiples et contrôlée par placebo, la première étape consis-tait à ajuster l’Abstral. En deux semaines, une dose efficace pour le traitement des ADT devait avoir été déterminée pour chaque patient. Les doses d’Abstral étudiées dans cette étude étaient 100 µg, 200 µg, 300 µg, 400 µg, 600 µg et 800 µg. Au total, 131 patients sont entrés dans la phase d’ajustement ; 66 d’entre eux ont pu entrer dans la phase d’efficacité à double insu. Les patients rece-vaient alors 10 doses de médication à l’étude, soit sept doses d’Abstral et trois doses de placebo, pla-cées dans un ordre randomisé. Chaque dose de

placebo devait être séparée par au moins une dose d’Abstral. La mesure d’efficacité primaire choisie par les investigateurs de l’étude était la Sum of Pain Intensity Difference (SPID) à 30 minutes, soit la somme des différences dans l’intensité de la douleur dans les 30 minutes sui-vant la prise de la médication à l’étude. Une amé-lioration significative de la SPID a été constatée avec l’Abstral, à 30 minutes (p = 0,0004), mais également à 60 minutes postdose (p = 0,0002). L’amélioration dans l’intensité de la douleur était perceptible à partir de 10 minutes postdose avec l’Abstral (p = 0,0055), et ce, jusqu’à 60 minutes postdose (p ≤ 0,0055). La satisfaction des patients était plus grande chez les patients ayant reçu l ’Abstral, comparativement au placebo (p = 0,0006). La dose moyenne d’Abstral utilisée par les patients pour le traitement des ADT était de 550,8 µg par épisode (médiane à 600 µg).

Une autre étude de phase III, soit celle de Nala-machu et coll., se voulait un complément aux étu-des antérieures pour évaluer l’efficacité, la tolé-rance et l’innocuité à long terme de l’Abstral11. Elle a aussi démontré que les patients n’ont pas subi de détérioration de leur qualité de vie tout au long de l’étude. Cette étude ouverte, non rando-misée et multicentrique comprenait une phase d’ajustement de deux semaines suivie d’une phase de maintien de 12 mois. Les doses utilisées lors de l’ajustement étaient identiques à celles utilisées dans l’étude de Rauck et coll. Sur 139 patients ayant participé à la phase d’ajustement, 96 sont entrés dans la phase de maintien et seulement 19 patients l’ont complétée. Le nombre élevé de retraits était attendu, compte tenu de l’état de santé précaire des patients au départ. L’Abstral a amené un soulagement de la douleur statistique-ment significatif à six mois et à la fin de l’étude (p < 0,05), de même qu’une amélioration en lien avec l’interférence de la douleur sur les activités de la vie quotidienne (p < 0,001). Les résultats mon-trent aussi une plus grande satisfaction des patients avec l’utilisation de l’Abstral, comparati-vement au traitement analgésique reçu avant l’étude (p ≤ 0,01). Finalement, l’Abstral a démontré

Tableau III Incidence des principaux effets indésirables liés au traitement par l’Abstral8,12

effets indésirables Ajustement de dose Dose de maintien abstralmD onsolismD abstralmD onsolismD

nausées 8,9 % 14 % 22 % 7,5 % vomissements 3,7 % 8 % 13,7 % 21 % constipation – – 8,3 % 6,6 % somnolence 5,2 % 6 % – 2,8 % fatigue 3 % – 12,5 % 2,3 % céphalées 2,2 % – 7,1 % 3,3 % Étourdissements 3,7 % 7 % – 11 % anémie 1,5 % – 9,5 % –


une tolérance acceptable sur une période d’uti li-sation de 12 mois chez des patients cancéreux.

La plus récente étude, soit celle d’Überall et coll., se veut aussi un complément aux études précédentes car elle a pour but de confirmer les résultats d’un traitement d’Abstral, mais cette fois-ci chez une population diversifiée se rap-prochant davantage de ce que l’on retrouve en pratique clinique19. Le nombre élevé de décès (9,7 %) reflète bien l’état de santé plus précaire à l’enrôlement. Il en ressort que l’Abstral a été for-tement apprécié par les patients pour sa facilité d’utilisation, dans une proportion de 87,3 %, confirmant ainsi la commodité de l’administra-tion sublinguale. Enfin, une étude est actuelle-ment en cours afin d’évaluer le ratio de conver-sion d’un opioïde à libération immédiate à l’Abstral (NCT 01315886).

effets indésirablesLes effets indésirables attendus avec le fentanyl sont les mêmes que l’on retrouve avec les autres

opioïdes et, pour la plupart, ils diminueront d’intensité avec la poursuite du traitement6. Les réactions indésirables potentielles les plus gra-ves associées aux opioïdes sont la dépression respiratoire, qui peut entraîner une apnée ou un arrêt respiratoire, la dépression circulatoire, l’hypotension et l’état de choc. Bien que la dépression respiratoire soit liée à la dose, les symptômes associés à cette dernière doivent toutefois être surveillés chez tous les patients. L’Abstral est généralement bien toléré par la plu-part des patients. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de l’ajustement posologique étaient les nausées et la somno-lence8. En dose de maintien, les patients rappor-tent le plus souvent des nausées, des vomisse-ments, de la fatigue et de la constipation8. Dans une étude évaluant l’efficacité et l’innocuité à long terme des comprimés à dissolution rapide d’Abstral, aucune irritation de la muqueuse sublinguale n’a été rapportée. Le profil d’effets indésirables était semblable à celui du fentanyl

utilisé par la voie transmuqueuse11. La phase ouverte de sécurité du traitement de l’étude de Rauck et coll. a mis en évidence les effets indési-rables les plus fréquents : nausées (12,2 %), vomissements (5,3 %) et somnolence (4,6 %)10. L’incidence de mucosite orale rapportée par cette étude est très faible, avec seulement un cas de stomatite possiblement ou probablement relié au traitement d’Abstral. Seul un effet indé-sirable grave était considéré comme possible-ment relié au traitement d’Abstral (labilité émo-tionnelle légère)10. L’Abstral a démontré un profil d’effets indésirables semblable aux autres préparations à base de fentanyl de même qu’aux autres analgésiques opioïdes10. Ces données sont donc rassurantes quant à l’innocuité de l’Abstral. Les principaux effets indésirables de l’Abstral sont présentés au tableau III.

Mise en garde et contre-indicationsIl est déjà connu que l’administration répétée d’opioïdes peut entraîner une tolérance et une dépendance physique et/ou psychologique. La crainte des problèmes de tolérance et de dépen-dance physique ne doit pas empêcher le recours aux opioïdes lors du traitement d’un patient souf-frant de douleurs cancéreuses chroniques. L’usage d’Abstral est cependant contre-indiqué pour trai-ter la douleur aiguë ou postopératoire, incluant celle associée aux céphalées ou aux migraines, à la douleur dentaire, ou pour utilisation en salle d’ur-gence. Comme avec tout opioïde, il existe un ris-que de dépression respiratoire cliniquement important avec l’Abstral, potentiellement mortel chez les patients non tolérants aux opioïdes. Un patient est considéré comme tolérant lorsqu’il reçoit au moins 25 µg/h de fentanyl transdermi-que ou qu’il prend quotidiennement par voie orale au moins 60 mg de morphine, 30 mg d’oxy-codone, 8 mg d’hydromorphone ou toute dose équianalgésique d’un autre opioïde pour une durée d’une semaine ou plus8. La dépression res-piratoire est plus susceptible de survenir chez des patients atteints de maladie pulmonaire obstruc-tive chronique, chez les personnes âgées, les patients affaiblis ou lors d’une utilisation conco-mitante avec des inhibiteurs modérés à puissants du CYP 3A4 (voir section « Interactions médica-menteuses »). L’Abstral ne doit pas être utilisé chez les patients recevant des opioïdes agonistes par-tiels, tels que la buprénorphine, ou encore des agents ayant des effets liés aux opioïdes comme le tramadol, puisque l’innocuité d’une utilisation concomitante n’a pas été établie. La pharmacoci-nétique de l’Abstral en insuffisance hépatique ou

Tableau IV Conseils aux patients8

n l’abstral vous a été prescrit pour soulager vos épisodes d’accès douloureux transitoires (aDt). vous pourrez ressentir son action en quelques minutes.

n ce médicament ne doit être utilisé qu’au besoin. vous ne pouvez prendre qu’une seule dose pour chaque épisode et vous devez attendre au moins deux heures avant de traiter un nouvel accès douloureux. si la douleur ne diminue pas 30 minutes après la première dose d’abstral, vous pouvez prendre un autre médicament de secours (mais pas l’abstral), tel que convenu avec votre médecin. si vous avez plus de quatre épisodes de percée de douleur par jour, parlez-en à votre médecin, car il est possible que votre médicament analgésique de base ait besoin d’être ajusté. vous devez prendre votre médicament selon les directives de votre médecin et ne devez jamais ajuster votre dose sans ses instructions.

n si votre bouche est sèche, prenez une gorgée d’eau pour l’humidifier avant de prendre votre médicament. asséchez bien vos mains avant de manipuler les comprimés d’abstral.

n le comprimé doit être placé sous la langue. laissez-le fondre sans le croquer ou l’avaler.n Évitez de boire ou de manger jusqu’à ce que le comprimé se soit complètement dissout.n lors de votre traitement par l’abstral, il est déconseillé de prendre de l’alcool, car cela pourrait

augmenter l’effet de votre médicament. vous devez aussi éviter de manger un pamplemousse ou de boire du jus de pamplemousse, car cela pourrait sensiblement modifier l’effet de votre médicament.

n ce médicament peut entraîner certains effets indésirables, notamment de la constipation, des nausées/vomissements, des boutons et une rougeur sur la peau. il peut aussi causer des étourdissements ou de la somnolence. soyez prudent avant de prendre le volant ou de vous lancer dans une activité qui demande de la vigilance. si vous avez de la difficulté à respirer ou si votre respiration est lente et superficielle (faible mouvement de la poitrine lors de la respiration), contactez immédiatement les services d’urgence (9-1-1).

n Gardez votre médicament dans son emballage original. le comprimé doit être protégé de l’humidité.

n vous ne devez pas utiliser ce médicament si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.


« Au Canada, l’Abstral est indiqué pour la prise en charge des ADT chez les patients atteints de cancer, âgés de 18 ans et plus,

souffrant d’une douleur chronique stable et tolérants aux opioïdes. »


le citrate de fentanyl sublingual (abstralmD)

rénale n’a pas été déterminée. Par contre, comme la clairance du fentanyl administré par voie intra-veineuse est diminuée chez ces patients, la pru-dence est de mise lors de son administration8. Le fentanyl doit aussi être utilisé avec prudence chez les personnes âgées. Une accumulation du médi-cament et un risque accru d’effets indésirables sont possibles chez cette population qui, en outre, est plus à risque de vertiges, d’hypotension et d’étourdissements.

L’innocuité de l’Abstral n’ayant pas été établie chez les enfants de moins de 18 ans, son utilisa-tion n’est donc pas recommandée8. Il n’existe aucune étude adéquate et bien contrôlée por-tant sur son administration chez les femmes enceintes. Bien qu’aucune étude n’ait révélé d’anomalies congénitales chez les nouveau-nés de femmes traitées par le fentanyl durant leur grossesse, un traitement chronique chez la mère les expose à un risque de syndrome de sevrage néonatal20. Comme le fentanyl est excrété dans le lait maternel, les femmes qui allaitent ne devraient pas prendre ce médicament en raison de la possibilité de sédation et de dépression res-piratoire chez leurs nouveau-nés. De plus, des symptômes de sevrage aux opioïdes pourraient survenir chez les bébés lors de l’arrêt de l’allaite-ment par les femmes recevant de l’Abstral. Étant donné des différences quant aux propriétés pharmacocinétiques et aux variabilités interin-dividuelles, l’Abstral et les autres formulations de fentanyl ne sont pas interchangeables (micro-gramme pour microgramme)8.

Interactions médicamenteusesLe fentanyl est rapidement et largement méta-bolisé au niveau du CYP 3A4. Son usage conco-mitant avec des inhibiteurs puissants de ce dernier (diltiazem, vérapamil, aprépitant, cla-rithromycine, érythromycine, kétoconazole, itraconazole, fluconazole, cimétidine et les inhi-biteurs de la protéase) peut résulter en une aug-mentation de ses concentrations plasmatiques, pouvant ainsi augmenter le risque d’effets indé-sirables et même causer une dépression respira-toire potentiellement fatale8,21. Les patients rece-vant cette association devraient être surveillés étroitement et des ajustements de dose de fenta-nyl devraient être effectués en conséquence. Le pamplemousse de même que son jus peuvent également augmenter de manière significative les concentrations sériques de fentanyl. Une potentialisation grave et imprévisible des effets des analgésiques opioïdes par les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) a déjà été signalée, faisant en sorte que le fentanyl ne doit

pas être utilisé chez les patients ayant reçu ces médicaments dans les 14 derniers jours8.

À l’inverse, les inducteurs du CYP 3A4 (p. ex., barbituriques, carbamazépine, éfavirenz, glu-cocorticoïdes, modafinil, névirapine, oxcarba-zépine, phénobarbital, phénytoïne, pioglita-zone, rifabutine, rifampicine et millepertuis) peuvent entraîner une diminution des concen-trations plasmatiques de fentanyl. Une diminu-tion de son efficacité pourrait alors être clini-quement observée.

Les interactions avec d’autres dépresseurs du système nerveux central doivent également être prises en considération. Les effets dépresseurs, comme l’hypoventilation, l’hypotension et la sédation profonde, pourraient alors être ampli-fiés. Par contre, il est à noter que ces associations sont souvent utilisées en pratique.

Posologies et coûts de traitementL’Abstral est indiqué chez les adultes souffrant d’ADT, tolérants aux opioïdes8. Contrairement aux entre-doses d’opioïde habituellement pres-crites, la dose optimale d’Abstral doit être déter-minée de façon individuelle pour chaque patient, et non à partir de la dose d’opioïde en traitement d’entretien. La dose initiale devrait être de 100 µg pour tous les patients. Si le patient n’obtient pas un soulagement adéquat de sa douleur lors de l’épisode d’ADT, on doit augmenter la dose par paliers de 100 µg pour le prochain épisode. Si la dose atteint 400 µg et que le soulagement est tou-jours sous-optimal, on augmentera la dose à 600 µg, puis à 800 µg si nécessaire, ce qui consti-tue la dose maximale recommandée. Lors de l’ajustement des doses, les comprimés de 100 µg et 200 µg peuvent être utilisés. Le patient doit être avisé de ne pas utiliser plus de quatre comprimés en même temps pour une dose. Selon la mono-graphie du fabricant, l’Abstral ne doit être utilisé qu’une seule fois par ADT. Si le patient n’obtient pas un soulagement adéquat 30 minutes après la prise, il peut utiliser un autre médicament de secours pour le traitement de la douleur. Il doit toutefois attendre au moins deux heures avant de traiter un autre épisode d’ADT par les compri-més d’Abstral. Au total, quatre épisodes d’ADT par jour peuvent être traités par ce médicament. Si un patient présente plus de quatre épisodes d’ADT par jour, la dose d’analgésique opioïde de base devra alors être réévaluée.

En février 2012, l’Institut national d’excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a recom-mandé de ne pas ajouter l’Abstral à la liste des médicaments de la RAMQ, puisqu’il ne peut reconnaître la valeur thérapeutique de cette nou-

velle formulation de fentanyl. L’Abstral est dispo-nible en six teneurs. Les prix coûtants par com-primé sont les suivants : 11 $ (100 µg), 12,60 $ (200 µg), 15 $ (300 µg), 19 $ (400 µg), 25 $ (600 µg) et 31,50 $ (800 µg)22. Pour l’Onsolis, les prix coû-tants par timbre sont assez similaires : 12,48 $ (200 µg), 17 $ (400 µg), 22,68 $ (600 µg), 28,35 $ (800 µg), 31,20 $ (1200 µg)22. Bien que le volume à administrer limite parfois son utilisation, le fenta-nyl en solution injectable de 50 µg/mL est beau-coup plus économique, puisqu’il en coûte de 0,16 $ à 0,62 $ pour une dose de 100 µg, en fonction du format de fiole choisi22. En pratique, puisqu’il faut administrer un volume de 2 mL pour obtenir une dose de 100 µg, l’absorption par voie sublin-guale ne sera pas optimale et une partie de la dose sera plutôt avalée. Le sufentanil en solution injec-table de 50 µg/mL est un peu plus dispendieux que la solution injectable de fentanyl, mais comme il est environ 10 fois plus puissant que ce dernier, il permet d’administrer des doses efficaces avec un plus petit volume23. Le sufentanil demeure tout de même plus abordable que l’Abstral. Pour une dose de 10 µg (soit 0,2 mL), le prix coûtant varie entre 0,47 $ et 1,19 $ selon le format de fiole utilisé22. Bien que les deux dernières options nécessitent davan-tage de manipulations par le patient ou ses pro-ches, la différence de coût ne justifie actuellement pas l’utilisation d’Abstral pour la majorité des patients. Les principaux conseils à donner aux patients qui commencent un traitement par l’Abstral sont résumés dans le tableau IV.

ConclusionCompte tenu des données actuelles, la place de l’Abstral dans l’arsenal thérapeutique est encore limitée. Son efficacité a tout de même été établie pour le traitement des ADT chez les patients atteints de cancer et tolérants aux opioïdes. Par contre, les études disponibles comparent toutes l’Abstral au placebo; il serait intéressant de com-parer son efficacité à celle des opioïdes utilisés dans le traitement des ADT. En milieu hospita-lier, le fentanyl et le sufentanil en solution injec-table sont des options tout aussi efficaces pour le traitement des ADT, également moins coûteu-ses. La différence de coût avec les nouvelles for-mulations orales de fentanyl n’est actuellement pas justifiée. Par contre, pour les patients à domicile, les manipulations nécessaires inhé-rentes à l’utilisation des formulations injectables viennent complexifier le traitement, ce qui peut devenir problématique pour certains d’entre eux. Les nouvelles formulations de fentanyl, soit l’Abstral et l’Onsolis, peuvent donc représenter des options intéressantes dans ce contexte. ■

« Il existe un risque de dépression respiratoire cliniquement important avec l’Abstral, potentiellement mortel chez les patients non tolérants aux opioïdes. »


références1. Zeppetella G, O’Doherty ca, collins S. prevalence

and characteristics of breakthrough pain in cancer patients admitted to a hospice. J pain symptom management 2000;20(2):87-92.

2. Petzke F, radbruch L, Zech D, et coll. temporal presentation of chronic cancer pain: transitory pains on admission to a multidisciplinary pain clinic. J pain symptom management 1999;17(6):391-401.

3. bennett D, burton aW, Fishman S, et coll. consensus panel recommendations for the assessment and man-agement of breakthrough pain - part i assessment. pharmacy and therapeutics 2005;30(5):296-301.

4. Shojaei ah. buccal mucosa as a route for systemic drug delivery: a review. J pharm pharmaceut sci 1998;1(1):15-30.

5. Trescot am, Datta S, Lee m, et coll. opioid pharma-cology. pain physician 2008;11:s133-53.

6. chwieduk cm, mcKeage K. fentanyl sublingual: in breakthrough pain in opioid-tolerant adults with cancer. Drugs 2010;70(17):2281-8.

7. bredenberg S, Duberg m, Lennernäs b, et coll. in vitro and in vivo evaluation of a new sublingual tab-let system for rapid oromucosal absorption using fentanyl citrate as the active substance. eur J pharm sci 2003;20:327-34.

8. Laboratoires Paladin inc. monographie du citrate de fentanyl (abstralmD). montréal, Québec; février 2011.

9. Lennernäs b, hedner T, holmberg m, et coll. phar-macokinetics and tolerability of different doses of fentanyl following sublingual administration of a rapidly dissolving tablet to cancer patients: a new approach to treatment of incident pain. br J clin phar-macol 2005;59(2):249-53.

10. rauck rL, Tark m, reyes e, et coll. efficacy and long-term tolerability of sublingual fentanyl orally disintegrating tablet in the treatment of break-through cancer pain. curr med res opin 2009; 25(12):2877-85.

11. Nalamachu S, hassman D, Wallace mS, et coll. long-term effectiveness and tolerability of sublin-gual fentanyl orally disintegrating tablet for the treatment of breakthrough cancer pain. curr med res opin 2011;27(3):519-30.

12. meda Valeant Pharma inc. monographie du citrate de fentanyl (onsolismD). solna, suède; octobre 2010.

13. rauck r, North J, Gever LN, et coll. fentanyl buccal soluble film (fbsf) for breakthrough pain in patients with cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. ann oncol 2010;21(6):1308-14.

14. Zeppetella G. sublingual fentanyl citrate for cancer-related breakthrough pain: a pilot study. palliat med 2001;15(4):323-8.

15. Gardner-Nix J. oral transmucosal fentanyl and suf-entanil for incident pain. J pain symptom manage-ment 2001;22(2):627-30.

16. mc evoy GK, ed. american Hospital formulary ser-vice, Drug information 2010. bethesda, mD: amer-ican society of Hospital pharmacists 2010;2169-77 et 2198-2201.

17. Passmore mJ. sublingual sufentanil for incident pain and dementia-related response agitation. int psych-ogeriatr 2011;23(5):844-6.

18. Lennernäs b, Frank-Lissbrant i, Lennernäs h, et coll. sublingual administration of fentanyl to cancer patients is an effective treatment for breakthrough pain: results from a randomized phase ii study. palliat med 2010;24:286-93.

19. Überall ma, müller-Schwefe Gh. sublingual fentanyl orally disintegrating tablet in daily practice: efficacy, safety and tolerability in patients with breakthrough cancer pain. curr med res opin 2011; 27(7):1385-94.

20. briggs GG, Freeman rK, Yaffe SJ. Drugs in preg-nancy and lactation. 8e éd. philadelphia: lippincott williams and wilkins 2008;715-8.

21. Pergolizzi J, böger rh, budd K, et coll. opioids and the management of chronic severe pain in the elderly: consensus statement of an international expert panel with focus on the six clinically most often used world Health organization step iii opioids (buprenorphine, fentanyl, hydromorphone, methadone, morphine, oxycodone). pain pract 2008; 8(4):287-313.

22. mcKesson canada inc. pharmaclick. [en ligne. page consultée le 24 octobre 2011.] https://clients.mckesson.ca.

23. reisfield Gm, Wilson Gr. rational use of sublingual opioids in palliative medicine. J palliat med 2007; 10(2):465-75.

QueStIOnS De FOrMAtIOn COntInue

9) Parmi les énoncés suivants, lequel est faux ?

a. le fentanyl est une molécule très hydrophile, ce qui facilite sa dissolution.

b. actuellement, aucune étude n’a évalué l’utilisation de l’abstral en pédiatrie.

c. le fentanyl est environ 50 à 100 fois plus puissant que la morphine.

D. l’usage de l’abstral est contre- indiqué pour traiter la douleur aiguë ou postopératoire.

e. le fentanyl subit un fort métabo-lisme hépatique par le cYp 3a4.

10) Parmi les énoncés suivants, lequel est vrai ?

a. les accès douloureux transitoires durent généralement 4 à 6 heures.

b. en pratique, il est possible d’admi-nistrer jusqu’à 5 ml par voie sublinguale, sans risquer qu’une portion du liquide ne soit avalée.

c. toutes les formulations de fentanyl pour administration transmuqueuse sont interchangeables, microgramme pour microgramme.

D. il faut attendre au moins deux heures avant de traiter un autre aDt par les comprimés d’abstral.

e. le fentanyl a démontré sa supério-rité dans plusieurs études où il était comparé à d’autres molécules actives utilisées dans le traitement des aDt.

répondez en ligne sur www.professionsante.ca, section Ma FC en ligne; rechercher Québec Pharmacie, novembre 2012.

Vous avez jusqu’au 19 novembre 2013 pour répondre et obtenir 4 uFC.


place Aux QueStIOnS

références

1. Okwundu ci, Okoromah ca. antiretroviral pre-exposure prophylaxis (prep) for preventing Hiv in high-risk individuals (review). cochrane Data-base syst rev. 2009;21(1).

2. myers Gm, mayer Kh. oral preexposure anti-Hiv prophylaxis for high-risk u.s. populations: cur-rent considerations in light of new findings. aiDs patient care stDs 2011;25(2):63-71.

3. Portail Vih/sida du Québec. l’essentiel du viH/sida 2e ed. 2012. [en ligne. page consultée le 12 juin 2012.] http://pvsq.org/wp-content/uploads/siDa-101-final-2-internet.pdf

4. romanelli F, murphy b. systemic preexposure prophylaxis for human immunodeficiency virus infection. pharmacotherapy 2010;30(10):1021-30.

5. caTie. feuillet d’information : prophylaxie pré-exposition (ppre). [en ligne. page consultée le 4 mars 2012.] http://library.catie.ca/pdf/ati-50000s/50192.pdf

6. Grant rm, Lama Jr, anderson PL, et coll. preex-posure chemoprophylaxis for Hiv prevention in men who have sex with men. n engl J med. 2010;363(27):2587-99.

7. celum cL. Hiv preexposure prophylaxis: new data and potential use. top antivir med. 2011; 19(5):181-5.

8. Van Damme L, corneli a, ahmed K, et coll. preexposure prophylaxis for Hiv infection among african women. n engl J med. 2012;367(5):411-22.

9. abdool Karim Q, abdool Karim SS, Frohlich Ja, et coll. effectiveness and safety of tenofovir gel, an antiretroviral microbicide, for the prevention of Hiv infection in women. science 2010; 329(5996):1168-74.

10. martin m, Vanichseni S, Suntharasamai P, et coll. enrollment characteristics and risk behaviors of injection drug users participating in the bangkok tenofovir study, thailand. plos one. epub 2011, sep 28;6(9):e25127.

11. hurt cb, eron JJ Jr, cohen mS. pre-exposure pro-phylaxis and antiretroviral resistance: Hiv pre-vention at a cost? clin infect Dis. 2011; 53(12):1265-70.

12. cDc. pre-exposure prophylaxis (prep) for Hiv pre-vention. cDc fact sheet 2011 [en ligne. page consultée le 20 avril 2012.] www.cdc.gov/hiv/prep/pdf/prepfactsheet.pdf

Suite de la page 9

À qui s’adresse la prophylaxie pré-exposition au Vih ?


Gestion de la thérapie médicamenteuse par les pharmaciens en première ligneObjectifÉvaluer l’efficacité de la gestion de la thérapie médicamenteuse (GTM) par les pharmaciens en soins de première ligne.

Plan de l’étude/LieuRevue des essais contrôlés à répartition aléatoire réalisée par un professeur et pharmacien de l’Université de Michigan, en collaboration avec d’autres pharmaciens de l’Université du Michi-gan et de l’Université de Belmont, au Tennessee.

ParticipantsUne revue documentaire a été réalisée de 1989 à 2009 dans les banques Pubmed, Medline et Google Scholar. Ont été inclus les essais contrô-lés à répartition aléatoire ayant évalué, chez les patients de 18 ans ou plus, les retombées de la GTM.

InterventionsPour les auteurs, la GTM combine la revue de la thérapie médicamenteuse et la communication appropriée avec le patient. Cette communica-tion doit inclure l’enseignement de la pharma-cothérapie, l’identification de barrières à l’ob-servance et le soutien aux efforts du patient à traiter sa maladie. L’intervention évaluée est effectuée en soins de première ligne, en collabo-ration avec d’autres professionnels de la santé.

Paramètres évaluésAfin d’évaluer l’efficacité de la GTM par les phar-maciens en première ligne, les auteurs ont évalué la validité interne des études en utilisant les critè-res de Chalmers. Ces critères portent sur la des-cription, la précision et la concordance des objec-tifs de recherche, sur la population à l’étude, l’échantillon recruté, les méthodes de recrute-ment, la répartition aléatoire, les interventions évaluées, le processus d’insu, la mesure des résul-tats, l’analyse des données et les conclusions des études. Pour chaque étude retenue, les auteurs ont indiqué les résultats primaires, la présence d’une différence statistiquement significative entre les groupes comparés et la conformité à l’échelle de Chalmers.

Résultats Parmi les 1795 articles issus de la revue documen-taire, 154 étaient de type contrôlé avec répartition aléatoire, 90 comportaient une évaluation liée à la pharmacothérapie, 19, une évaluation des retom-bées de la GTM (15 études) et huit (sept études) satisfaisaient à tous les critères d’inclusion. Huit des 15 études retenues ont été exclues de la revue

pour cause de taille échantillonnale insuffisante ou de type d’insu non décrit.

Parmi les 15 études commentées, toutes repo-saient sur l’utilisation de lignes directrices pour ajuster la thérapie médicamenteuse. L’intensité des interventions pharmaceutiques variait selon la fréquence et la durée du contact avec le patient. Les pharmaciens ont interagi avec plusieurs autres professionnels, incluant des médecins, des infir-mières et des travailleurs sociaux. Les interven-tions ont été menées à la pharmacie, à la clinique médicale ou par téléphone. Les 15 études por-taient sur des populations variées ciblant des affections particulières [diabète (n = 6), dépression (n = 5), hypertension (n = 2), schizophrénie (n = 1), problèmes cardiaques (n = 2) et présence d’au moins deux pathologies chroniques (n = 2)]. On a évalué l’impact de la GTM sur différents mar-queurs de résultats (observance, coûts, confor-mité à des lignes directrices, nombre de problè-mes liés à la pharmacothérapie, effets indésirables, qualité de vie, facteurs de risque) dans le temps, en comparant ces résultats à ceux d’un groupe témoin sans intervention pharmaceutique.

Parmi les sept études retenues, seulement deux ont démontré un impact favorable de marqueurs chez les patients. Ces deux études ciblaient des patients n’ayant pas atteint leurs cibles thérapeu-tiques au moment de leur recrutement.

ConclusionLes auteurs concluent que les patients présen-tant des problèmes cliniques spécifiques peu-vent profiter de la GTM par le pharmacien en soins de première ligne lorsque l’intervention est réalisée en temps opportun.

DiscussionEnviron un adulte sur cinq souffre de plus d’une maladie chronique. De plus, les auteurs souli-gnent qu’environ 3,3 % des médicaments pres-crits en ambulatoire causent des effets indésira-bles et que 24 % de ces derniers peuvent être sérieux. Le défi de coordonner des soins de santé de première ligne demeure entier compte tenu, notamment, du vieillissement de la popu-lation, des pénuries de ressources et des difficul-tés d’accès à certains services et de la complexité croissante de la pharmacothérapie.

Cette revue documentaire met en évidence un nombre limité d’études de qualité ayant évalué les retombées de la GTM, telle que définie par les auteurs. Au Québec, la philosophie des soins pharmaceutiques et le concept de surveillance de la thérapie médicamenteuse impliquent forcé-ment une revue de l’ensemble de la thérapie et

Texte rédigé par Sarah Noble, interne en pharmacie, Université de Poitiers, et assistante de recherche au centre IMAGe, CHU Sainte-Justine, Cynthia Tanguay, B. Sc., M. Sc., coordonnatrice de l’Unité de recherche en pratique pharmaceuti-que, et Jean-François Bussières, B. Pharm., M. Sc., MBA, FCSHP, chef du Département de pharmacie et de l’Unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine, et professeur titulaire de clinique, Faculté de pharmacie, Université de Montréal.

Texte original remis le 11 avril 2012.

Texte final remis le 16 avril 2012.

Révision : Nicolas Paquette-Lamontagne, B. Pharm., M. Sc., MBA, PMP.

D’une page à L’auTRe

référence • Kucukarslan SN, Hagan AM, Shimp LA, Gaither CA,

Lewis NJ. integrating medication therapy manage-ment in the primary care medical home: a review of randomized controlled trials. am J Health syst pharm 2011;68(4):335-45.

lectures suggérées• Chalmers TC, Smith H Jr, Blackburn B, Silverman B,

Schroeder B, Reitman D, Ambroz A. a method for assessing the quality of a randomized control trial. con-trol clin trials 1981;2(1):31-49.

• Brumbach K, Bodenheimer T. a primary care home for americans putting the house in order. JAMA 2002;288:889-93.

• Bates DW. role of pharmacists in the medical home. Am J Health-Syst Pharm 2009;66:1116-8.


l’engagement du patient. Cette revue est intéres-sante car elle recense des études sur une variété de pathologies et présente les motifs de non-confor-mité par rapport aux critères de Chalmers publiés en 1981. On reconnaît depuis quelques décennies les caractéristiques de bonnes études permettant d’établir un lien de causalité entre une interven-

tion en santé et des résultats observables. Les pharmaciens qui souhaitent mesurer l’impact de leur activité devraient s’assurer d’une méthodo-logie appropriée. Cela dit, cette revue ne précise pas les modalités optimales d’arrimage en soins de première ligne. ■

QueSTION De FORmaTION CONTINue

11) Parmi les énoncés sur la gestion de la thérapie médicamenteuse (GTM) par les pharmaciens en soins de première ligne, lequel est faux ?

A. les auteurs ont évalué la validité interne des études en utilisant les critères de chalmers.

B. ont été inclus les essais contrôlés à répartition aléatoire ayant évalué, chez les patients de 18 ans ou plus, les retombées de la Gtm.

C. pour les auteurs, la Gtm combine la revue de la thérapie médicamen-teuse et la communication appropriée avec le patient.

D. cette communication doit inclure l’enseignement de la pharmacothéra-pie, l’identification de barrières à l’observance, mais pas les mesures de soutien aux efforts du patient à traiter sa maladie.

E. parmi les 15 études commentées, toutes reposent sur l’utilisation de lignes directrices pour ajuster la thérapie médicamenteuse.

Répondez en ligne sur www.professionsante.ca, section Ma FC en ligne; rechercher Québec Pharmacie, novembre 2012.


D’une page à L’auTRe

Luc Martinovitch, vice-président et

directeur général de McMahon Distributeur

pharmaceutique inc., a le plaisir

d’annoncer la nomination de

Mme Emmanuelle LaÀamme à titre

de directrice, services professionnels.

Mme LaÀamme possède un baccalauréat

en pharmacie de l’Université de Montréal.

Elle cumule plus de 17 années dans

l’industrie pharmaceutique au cours

desquelles elle a oeuvré, entre autres,

à titre de pharmacienne, de consultante,

et jusqu’à tout récemment dans un poste

de haut niveau au sein d’une entreprise

d’envergure internationale.

Elle contribuera au développement de

l’entreprise entre autres en boni¿ant

l’offre des services professionnels et en

négociant les ententes de programmes

professionnels avec les compagnies

pharmaceutiques. Elle représentera et

défendra également les intérêts de

McMahon auprès des associations

professionnelles ainsi que des instances

gouvernementales et universitaires.

McMahon Distributeur pharmaceutique inc.,

une ¿liale de Metro Richelieu inc., est

active dans la distribution de produits

pharmaceutiques et parapharmaceutiques

au Québec et en Ontario. Elle dessert

directement des pharmacies, des marchés

d’alimentation ainsi que des établissements

du réseau de la santé, tels que des centres

hospitaliers. De plus, McMahon Distributeur

pharmaceutique inc. agit à titre de

franchiseur des bannières Brunet,

Brunet Plus, Brunet Clinique et Clini

Plus. Au cours des dernières années, les

pharmacies af¿liées à ces enseignes ont

poursuivi leur croissance et on dénombre

aujourd’hui un réseau de plus de

180 pharmacies af¿liées.

Approuvée pour

2,0 UFC

Dans ce numéro de

Québec PharmacieGratuit!Répondez en ligne à www.Professionsante.ca

Novembre 2012

No de dossier CCEPP : 1065-2012-426-I-P • Valide jusqu’au 4 avril 2015.

Après avoir réussi cette leçon, le pharmacien sera en mesure de :1. Parler de la physiopathologie de la sclérose en plaques;2. Décrire dans les grandes lignes les stratégies de traitement

de la forme récurrente-rémittente de la maladie;3. Décrire le mode d’action du fi ngolimod oral dans le traitement

de la sclérose en plaques récurrente-rémittente;4. Reconnaître les paramètres de surveillance clinique des personnes

traitées par le fi ngolimod;5. Savoir quel rôle le pharmacien peut jouer pour aider les personnes

atteintes de sclérose en plaques récurrente-rémittente à choisir un traitement.

Publication soutenue par Novartis

Formation continueL E Ç O N D E

Fingolimod : le premier médicament oral pour le traitement de la sclérose en plaquesPar Michael Namaka, B. Sc. Pharm, M. Sc. Pharm, Ph. D. Med, et Emma Frost, Ph. D.

Novartis_Fingolimod_FCEteaser.indd 1 12-10-05 12:43 PM

autre article en page 41

•


ObjectifÉvaluer les retombées de l’intervention d’un pharmacien sur la prise en charge des patients et l’utilisation des antimicrobiens en procédant à l’interprétation des examens microbiologiques et l’ajustement des antimicrobiens dans un service d’urgence.

Plan de l’étudeÉtude descriptive rétrospective et comparative. L’intervention pharmaceutique est comparée à l’intervention médicale.

LieuService d’urgence dans un centre médical de Caroline du Nord aux États-Unis.

ParticipantsOnt été inclus dans l’étude tous les patients admis dans le service d’urgence qui ont nécessité un trai-tement antimicrobien avec ou sans cultures microbiologiques de prélèvements de sang, d’urine, de gorge, de crachat, de selles, de liquide synovial, de liquide céphalorachidien, de plaies ou pour infections transmises sexuellement.

InterventionsUne équipe de quatre pharmaciens a été décen-tralisée dans le service d’urgence de l’établisse-ment à partir de juillet 2007. Les pharmaciens décentralisés étaient présents dans le service tous les jours de 7 h à 1 h le lendemain. À partir de cette activité clinique, les pharmaciens ont identifié les cibles prioritaires de leur action pharmaceutique. Ils ont notamment proposé la mise en place d’une intervention structurée visant à revoir systémati-quement les résultats de toutes les cultures micro-biologiques réalisées à l’urgence et toute ordon-nance d’antimicrobiens. En outre, l’intervention prévoit un suivi pour assurer des prélèvements interprétables pour la cinétique de certains anti-microbiens, l’ajustement de la pharmacothérapie en collaboration avec les médecins, l’optimisa-tion de l’antibioprophylaxie chirurgicale, le conseil aux patients, la continuité de soins avec l’équipe traitante si le patient est admis et le suivi d’autres indicateurs. Après discussion avec l’équipe médicale et la direction de l’établisse-ment, le programme a été adopté en avril 2008, diffusé en mai et juin et mis en place le 1er juillet de la même année.

Paramètres évaluésAfin d’évaluer les retombées de l’intervention d’un pharmacien, on a documenté le taux de

réadmission à l’urgence relié à l’épisode infec-tieux en moins de 96 heures post-congé, le motif de réadmission (échec thérapeutique, non observance liée au coût ou à un autre fac-teur, allergies, réactions indésirables ou autres causes) et le taux de modifications de pharma-cothérapie requises pour des antimicrobiens. Afin de comparer l’intervention pharmaceuti-que à l’intervention médicale, on a évalué les données de deux périodes de 12 mois. Les don-nées requises ont été recueillies de façon rétrospective à partir du dossier-patient. Leur collecte et leur analyse ont été réalisées par les quatre pharmaciens ayant participé à l’intervention.

RésultatsUn total de 4639 patients traités à l’urgence a été inclus dans l’étude soit 2361 dans le groupe intervention (avec les pharmaciens décentrali-sés) et 2278 dans le groupe contrôle (avec des médecins). On note un taux de réadmission à l ’urgence plus faible dans le groupe inter-vention que le groupe contrôle (7 % c. 19 %; p < 0,001). On note un taux similaire de modi-fications requises d’antimicrobiens dans les groupes intervention et contrôle (15 % c. 12 %). Parmi les motifs de réadmission, on note des différences dans les groupes intervention et contrôle en ce qui concerne les échecs théra-peutiques (13 % c. 20 %; p < 0,001), la non-obser vance liée au coût (11 % c. 15 %; p < 0,001), la non-observance pour d’autres motifs (16 % c. 41 %; p < 0,001) et la présence d’allergies (2 % c. 9 %; p < 0,001). En outre, les auteurs estiment avoir réduit la charge de tra-vail médicale à raison de 50 heures par mois pour l’ensemble des cultures microbiologiques revues par un pharmacien.

ConclusionL’étude démontre la faisabilité et les retom-bées de l’intervention d’un pharmacien sur la prise en charge des patients et l’utilisation des antimicrobiens dans un service d’urgence. L’activité pharmaceutique peut contribuer à réduire le taux de réadmission à l’urgence des patients.

DiscussionOn reconnaît l’importance de problèmes reliés à la pharmacothérapie responsable de l’admis-sion et la réadmission de patients aux urgences.

Texte rédigé par Delphine Merger, interne en pharmacie, Université de Nancy, et assistante de recherche à l’unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine, et Jean-François Bussières, B. Pharm., M. Sc., MBA, FCSHP, chef du département de pharmacie et de l’unité de recherche en pratique pharmaceuti-que, CHU Sainte-Justine, et professeur titulaire de clinique, Faculté de pharmacie, Université de Montréal.

Texte original soumis le 10 avril 2012.

Texte final remis le 17 avril 2012.

Révision : Nicolas Paquette-Lamontagne, B. Pharm., M. Sc., MBA, PMP.

D’une page à L’autRe

intervention d’un pharmacien dans l’utilisation des antimicrobiens en service d’urgence

Suite à la page 46

Compte tenu de cet achalandage et de la contri-bution de la pharmacothérapie aux visites à l’urgence, on s’intéresse au rôle du pharmacien depuis quelques décennies.

Fairbanks et coll. ont publié un profil favorable des retombées de la présence d’un pharmacien à l’urgence. L’American Society of Health-System Pharmacists a publié en 2008 un énoncé sur le rôle du pharmacien à l’urgence. Au Québec, le guide de gestion de l’urgence reconnaît l’impor-tance de la présence décentralisée de pharma-ciens. Enfin, dans le rapport canadien sur la pharmacie hospitalière 2009-2010, on rapporte la présence de pharmaciens décentralisés dans 60 % des établissements (83/138 répondants ayant un service d’urgence). Cette proportion atteint 71 % dans les établissements de plus de 500 lits. À la mesure de plusieurs études déjà publiées, la pratique pharmaceutique cana-dienne favorise la décentralisation de pharma-ciens aux urgences.

Cette étude descriptive américaine met en évi-dence un impact très favorable de l’intervention pharmaceutique. Sans surprise, le pharmacien est capable de surveiller la thérapie médicamen-teuse en évaluant prospectivement les résultats de cultures microbiologiques et en ajustant la thérapie médicamenteuse. Cette étude s’inscrit tout à fait dans la foulée de l’exercice de la phar-macie au Québec et des ajouts récemment appor-tés à l’exercice de la pharmacie avec le projet de loi 41.

Toutefois, cette étude est publiée sous forme de notes (communications courtes), ce qui rend dif-ficile l’évaluation de la qualité de la méthode. Par exemple, on ne connaît pas les dates des périodes

étudiées, la méthode utilisée pour l’évaluation rétrospective des données, les modalités utilisée pour arbitrer les divergences entre évaluateurs. Nonobstant ces limites importantes, il faut encourager la publication de telles initiatives afin de mieux documenter les retombées de l’activité pharmaceutique. Au Québec, les urgences font face à de nombreux enjeux (achalandage dépas-sant très souvent la capacité d’accueil, patients avec une pharmacothérapie complexe,). Nul doute que le pharmacien peut contribuer à l’uti-lisation optimale des médicaments dans ce secteur. ■

référence• Randolph TC, Parker A, Meyer L, Zeina R. effect of a

pharmacist-managed culture review process on antimicro-bial therapy in an emergency department. am J Health-syst pharm 2011; 68:916-919.

lectures suggérées • FairbanksRJ,HildebrandJM,KolsteeKE,SchneiderSM,

ShahMN. medical and nursing staff highly value clinical pharmacists in the emergency department. emerg med J 2007;24(10):716-8.

• PatanwalaAE,HaysDP,SandersAB,ErstadBL.severity and probability of harm of medication errors intercepted by an emergency department pharmacist. int J pharm pract 2011;5:358-62.

• AmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists. asHp statement on pharmacy services to the emergency depart-ment. [en ligne. site visité le 6 avril 2012.] www.ashp.org/s_ashp/docs/files/bp_pharm_role_eD-D11.pdf

• BussièresJF. clinical pharmacy services. Dans : Hall K, bus-sières Jf, babich m, lefebvre p, et coll. Hospital pharmacy report in canada 2009-2010. [en ligne. site visité le 6 avril 2012.] www.lillyhospitalsurvey.ca.

D’une page à L’autRe

QueStIOn De FORMatIOn COntInue

12) Parmi les énoncés suivants entourant les retombées de l’intervention d’un pharmacien sur la prise en charge des patients et l’utilisation des antimicrobiens dansunserviced’urgence,lequelestvrai?

A. un total de 4639 patients a été inclus dans l’étude, soit 2361 dans le groupe contrôle et 2278 dans le groupe intervention.

B. l’intervention pharmaceutique repose notamment sur la prescription d’examens microbiologiques par les pharmaciens.

C. on note un taux de réadmission à l’urgence plus faible dans le groupe intervention que le groupe contrôle (7 % c. 19).

D. on note un taux significativement plus élevé de modifications requises d’antimicrobiens dans les groupes intervention et contrôle (15 % c. 12 %).

E. parmi les motifs de réadmission, on ne note pas de différence entre les groupes intervention et contrôle en ce qui concerne les échecs thérapeutiques (23 % c. 20 %).

Répondez en ligne sur www.professionsante.ca, section Ma FC en ligne; rechercher Québec Pharmacie, novembre 2012.


carrières et professions

Agence de pharmaciens etAssistants techniques

en pharmacie

Encadrement et formationFlexibilité d’horaire

Plan d’avantages sociauxSalaire compétitif

Aucune clause d’exclusivité

www.prorenata.ca

514.707.2010

À VENDRE

ZANCHETTA

Montréal- 5 jours/semaine- 32000 Rx/année- clientelle établie- facile à opérer- quartier tranquille

Agence immobilière

[email protected]

Pharmacies

Abitibi- projet d’association

OFFRESDESERviCE


Suite de la page 41

ÉRIC BERGERON PhaRmaCIEN REmPlaçaNT

BRaNChÉ !RÉsERvEzEN lIGNE

Courte et longue durée Dernière minute XDRx, ASSYST Rx Montréal et environs

Informations et disponibilité :www.ericbergeronpharmacien.com

ericbergeronpharmacien@ videotron.ca

Bergeron.indd 2 12-11-05 12:09

Traitements anticancéreux oraux des tumeurs solides · de publicité pharmaceutique. envoi de...

Documents

Transcript of Traitements anticancéreux oraux des tumeurs solides · de publicité pharmaceutique. envoi de...