Traitement des syndromes myélodysplasiques de haut risque

Odile BEYNE-RAUZYMédecine Interne

CHU Purpan Toulouse

Toulouse, 31/01/2009

RAPPELS….

Le « MDS boom »Incidence globale

5/100 000 habitants36,3/100 000 chez les >80 ans

Sex ratio 1,5 H/F Age moyende 70 ans

Formes secondaires10%

0

5

10

15

20

25

30

<50ans 50-70ans >70ans

0,5

3-15

15-50

10% de la population française aura plus de 75 ans en 2020…

Circonstances de découverte

Fatigue, vertiges, angine de poitrine, insuffisance cardiaque

Infections (pneumopathie, pyélonéphrite, septicémie)

Hémorragie (purpura cutané, hémorragie viscérale)

= 90%Anémie

Neutropénie

Thrombopénie

Manifestations auto-immunes (10%)Polyarthrite séronégative 1,5-2,5%Polychondrite atrophiante <1% Vascularite cutanée ou systémique 2-4%

Dermatoses neutrophiliques

Circonstances de découverte

Cytologie

Benett 1982 BJH

Harris 1999 JCO

Diagnostic cytologique (2008)

Cytopénie réfractaire avec dysplasie d’une lignée

Anémie réfractaire, neutropénie réfractaire et thrombopénie réfractaire

Anémie réfractaire sidéroblastique

Dysplasie érythroïde

Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée

Anomalie isolée du 5q

Anémie réfractaire avec excès de blastes AREB 1 et AREB 2

SMD non classés

1 ou 2 cytopénies, 1 dysplasie, <5% blastes

≥15% sidéroblastes en couronne, <5% blastes

2-3 cytopénies, <5% blastes

<5% de blastes, del 5q isolée

5-9% et 10-19%

Cytogénétique isolée, pas de cytologie (myélofibrose)

LMMC

SMD/SMP inclassable

ARS-T

Dysplasie, >1G/L monocytes depuis > 3 mois et 0-20% blastes

Entité inclassable

Entité provisoire

SMD/SMP

Cytopénies Blastes Caryotype

Greenberg Blood 1997

SCORESCORE

Score pronostique : IPSS International Prognosis Scoring System

Score IPSS

0 0,5 1 1,5CytopéniesHb<10g/dL plaq<100G PNN<1,8G

0 ou 1 2 ou 3 ▬ ▬

CaryotypeN/5q-

-Y/20q- autresatteinte 7

ou ≥3 anomalies

▬

Blastes 0-4% 5-10% ▬ 11-20%

0 1 2 3OMS AR,

ARS, 5q-CRDM

CRDM-SAREB-1 AREB-2

CaryotypeN/5q-

-Y/20q- autresatteinte 7 ou ≥3 anomalies _____

Dépendance transfusionnelle1 /8sem 4 mois

non régulière ____ ____

Malcovati JCO 2007

Score WPSS

Survie

Risque LAM

Malcovati JCO 2007

SMD low risk (faible risque) et high risk (haut risque)

Score IPSS Médiane de survie (année)

Low = 0 5,7Int-1 = 0,5-1 3,5Int-2 = 1,5-2 1,2

High > 2 0,4

LOW

HIGH

Anémie

Cytopénies

Clone /LAM

Faible risque

IPSS ≤1

Traitement de support

Risque élevé

IPSS >1

Traitement de fond

Principes des traitements

FACTEURS DE CROISSANCE HYPOMETHYLANTS

Révolutions thérapeutiques

L’EPO amélioreLa qualité de vieLa survie

Park Blood 2008Jadersten JCO 2008

L’AZA amélioreLa qualité de vieLes cytopéniesLa survie

Fenaux ASH 2007

Le Lenalidomide 1e thérapeutique ciblée

List NEJM 2005

HISTORIQUE

Passé…Aracytine faible dose (caryotypes normaux)

PrésentAgents hypométhylants

FuturAssociation avec les hypométhylants

AGENTS HYPOMETHYLANTS

Premiers essais cliniques

Silverman JCO 2002

Silverman JCO 2002

FDA 19/05/2004

Kantarjian 2006 Cancer

Réponse globale 18%

Réponse complète 9%

Kantarjian 2007 Cancer

FDA 3/05/2006

ASH 2007

FENAUX P, et al. Blood. 2007;110(11):817a

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0

15 mois

2015105 25

Différence : 9,4 mois

Temps (mois) après randomisation

0.1

0.3

0.5

0.7

0.9

Prop

ortio

n Su

rviv

ants

30 35 40

26,2%

50,8%24,5 mois

AZACCR

Azacitidine versus CCR (AZA-001 Trial)

ASH 2008

Azacitidine versus CCR (AZA-001 Trial)

Bénéfice confirmé en particulier >75ans survie 55% à 2 ans versus 15%

Abs 3629 – Po III-711 – J SEYMOUR et al.Abs 3636 – Po III-718 – P FENAUX et al.

87%(6 cycles)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0

91

50%(2 cycles)

12

3

9

6

6

12

3

34

15

1

Extrêmes : 1-22 cycles

0.1

0.3

0.5

0.7

0.9

Prob

abili

técu

mul

ée

18

1

21

1

24Temps (cycles) :

Nombre de cas :

Délai de réponse varie de 2 à > 6 cycles

Délai médian de RP/HI à RC = 3,2 mois

Délai médian indépendance transfusionnelle = 1,6 mois

AZA-001 Trial

Abs 227 – CO – L R SILVERMAN et al.

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00

Délai pour obtenir la meilleure réponse après la première réponse

63

temps (cycles)

0.1

0.3

0.5

0.7

0.9Pr

obab

ilité

cum

ulée

9 12

CP+PR

CR

PR

Après l’obtention de la meilleure réponse, l’azacitidine est administrée pour un nombre médian de 8 cycles supplémentaires (entre 0 et 27)

En faveur d’un traitement prolongé

Abs 227 – CO – L R SILVERMAN et al.

EORTC Decitabine versus BSCSurvie sans progression significativement améliorée mais pas la survie globale

Nombre médian de cycles reçus = 4, schéma sur 3 j

Abs 226 – CO – P WIJERMANS et al.

Decitabine

100

80

60

40

20

0

0

Supportive care

Survie sans progression

2418126 30

Médiane (mois) 6,6 vs 3 moisp=0,004

Mois

10

30

50

70

90

36

100

80

60

Decitabine40

20

0

0

Supportive care

Survie globale

2418126 30

Médiane (mois) 10,1 vs 8,5p=0,38

Mois

10

30

50

70

90

36 42

L’AZA PRATIQUE…

Protocole de traitementAMM 75mg/m²/j pendant 7 jours tous les 28 jours

Interrogation? Fonction rénale altérée

INFORMATION PATIENT+ENTOURAGE+GENERALISTE+SPECIALISTES

Pendant le cycle

Pendant le cycle

Les injectionsLieu hôpital ou domicile

Aspects techniquesVoie sous-cutanée profondeCertains sites préférentielsHomogénéiser l’AZA avant l’injectionPli cutané, injection perpendiculaire, massage doux à la fin de l’injection

Pendant le cycle

Site d’injection

La prévention des nausées et de la constipation

Zophren° conseillé puis à adapterMesures diététiques et médicamenteuses pour lutter contre la constipation

Dans l’intercycle

Les points d’injectionsRéaction inflammatoire de degré variable Application de Biafine, emplâtres d’argile, (dermocorticoïdes?, solution alcoolisées?)

Asthénie, anorexie

La prise en charge des cytopénies hémogramme systématique minimum 1/sem

L’anémieTransfusionsHb<9g/dL

La chélation? Sujet jeune Allogreffe envisagée

Dans l’intercycle

Anémie et sujet âgé

GravitéFacteur indépendant de mortalité et de morbiditéFacteur de perte d’autonomie (chute), d’hospitalisation, d’institutionnalisation

Penninx J Gerontol A Biol 2006, Chaves 2004 J Am Geriat Soc

Rythme transfusionnel

Recommandations de l’ANAES 9-10g/dL si polypathologie et âgéEtude échocardiographie

Seuil de remodelage 10,7g/dL

2 chiffres : MDS = 3% des transfusions 25% des hospitalisations pour transfusion

Oliva E Leuk Res 2005

8g

Dans l’intercycle

Les infections et la neutropénieTraiter tout épisode fébrileSi neutropénie=URGENCE THERAPEUTIQUEDiscuter G-CSF?

Les saignements et la thrombopénieTransfusions plaquettaires pour tout saignement significatifAttention médicaments anticoagulants associés en règle stop si plaquettes <30- 50G/LTransfusion si plaquettes <10G/L

Dans l’intercycle

Avant le cycle suivant

Toujours vérifier la tolérance globaleActivité quotidiennePoids, labstix, créatinine, bilan hépatiqueHémogramme

Adaptation posologique? En pratique difficile…

Une histoire vraie…

Mr R. 78 ansAREB-T (LAM) 24% blastes + anémie12 cycles reçusNon transfusé, Hb 11,3g/dl, plaquettes 105G/L, PNN 1G/L, dernier médullo 18% blastesVoyage en famille

Les documents d’info

Votre patient suit un traitement par VIDAZA® (Azacitidine)

pour sa myélodysplasie

Document destiné à l’équipe soignante dans le cadre de l’éducation thérapeutique lors d’un traitement par Vidaza°(septembre 2008 – Pr O. Beyne-Rauzy – Purpan)

Document d’information destiné à l’équipe soignante dans le cadre de la prise en charge et du suivi à domicile des patients traités par Vidaza°.

Contact tél 05 61 77 75 88/ 77301 – email : beynerauzy.o@chu-toulouse.fr

MODALITES DU TRAITEMENT→ Injections sous-cutanées→ Instauration en hospitalisation puis poursuite possible en

ambulatoire→ 6 cycles minimum de 5 à 7 jours de traitement par mois→ Myélogramme de contrôle à l’issue des 6 cycles => discussion de

la poursuite éventuelle du traitement en entretien.→ Posologie initiale: 75mg/m²/j, pourra être diminuée en fonction de la

tolérance du patient→ Mécanisme d’action ≠ des autres chimiothérapies: action lente =>

minimum de 4 cycles pour juger de l’efficacité.

MODE D’ACTIONAgent hypométhylant de l’ADN, action de régulation de l’expression des gènes suppresseurs de tumeur et action cytotoxique directe sur les ¢ hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse.

•Bénéfice survie•Bénéfice cytopénies

Transcription

Gène suppresseur de tumeur

Transcription

Méthylation du promoteurAgent hypométhylant

INDICATIONSVIDAZA® bénéficie d’une ATUIndications: traitement des MDS agressives de score pronostique élevé IPSS>1 (voir feuille suivante).Efficacité:

– démontrée sur les cytopénies (50% d’amélioration) et en particulier les thrombopénies. – survie doublée sous VIDAZA par rapport au support transfusionnel seul (+10 mois en moyenne).

ARS

Les myélodysplasies- Anémie réfractaire AR- Anémie réfractaire sidéroblastique ARS- Cytopénie réfractaire avec dysplasie

multilignée CRMD- Anémie réfractaire avec excès de

blastes AREB

Le score IPSS→ Score IPSS définissant le pronostic basé sur:- le nombre de cytopénies,- le % de blastes médullaires,- les anomalies cytogénétiques.

Nb de points: variable pronostique

0 0,5 1 1,5

Nb de cytopénies

0 ou 1 2ou3 ___ ____

% de blastes médullaires

<5 5-10 ___ 11-20

Catégories cytogénétiques

FavorableN –Y 5q- 20q-

Intermédiaire autres

anomalies

DéfavorableAnomalies du 7, anomalies complexes

____

Score IPSS Survie médiane (année)

25% de transformation en

LAM (années)

Low 0 5,7 9,4

Int-1 0,5-1 3,5 3,3

Int-2 1,5-2 1,2 1,1

High > 2 0,4 0,2

International Prognosis Scoring System

EFFETS DU TRAITEMENT► Effets recherchés:Efficacité du traitement basée sur 2 critères

→ Réponse hématologique : amélioration des cytopénies→ Réponse médullaire: maladie stable, réponse partielle voire rémission complète si éradication totale des blastes (<5%)

► Effets indésirables:→ extra-hématologiques:Douleur et rougeur au point d’injectionDigestifs: anorexie, nausées, rares vomissements => prévention par traitement anti-émétique (PRIMPERAN®, ZOPHREN®, EMEND®)AsthénieChutes de cheveux, rares alopéciesNéphropathies => surveillance par un labstix à chaque cycle

→ hématologiques:Aggravation des cytopénies => adaptation de dose voire suspension du traitement

Il est cependant nécessaire de relativiser les chiffres au vu des cytopénies préexistantes.

SURVEILLANCESurveillance biologique effectuée suivant la profondeur des cytopénies: 1 fois/ semaine, 1 fois/ 15j,

au minimum 1 fois/ mois avant chaque cycle.

COÛTPour information, le prix d’une cure de VIDAZA® est de 5334 €.

VIDAZA® constitue le traitement actuel de votre myélodysplasie

Document destiné à l’éducation thérapeutique lors d’un traitement par Vidaza°(septembre 2008 – Pr O. Beyne-Rauzy – Purpan)

Document d’information destiné au patient et à sa famille en complément des informations habituelles données par voie orale.

Ce document ne remplace pas le dialogue instauré avec l’équipe soignante.

MODALITES DU TRAITEMENT► Injections sous cutanées► Cycles de 5 à 7 jours de traitement/ mois pendant 4 à 6 cycles minimum► Instauration du traitement en hospitalisation puis poursuite possible en ambulatoire (hospitalisation de jour)► Myélogramme de contrôle proposé après 3 et/ou 6 cycles => discussion de la poursuite éventuelle du

traitement► Durée du traitement fonction du type de maladie et de l’efficacité du traitement

EFFETS► Effets recherchésEfficacité du traitement basée sur 2 critères:

→ Amélioration des conséquences de la maladie: - amélioration de votre état de santé (diminution de la fatigue et des besoins transfusionnels) - amélioration des résultats de la prise de sang (↑° des plaquettes, ↑° de l’hémoglobine, ↑° des globules blancs ou leucocytes)→ Contrôle de la maladie: le myélogramme de contrôle après 3 et/ou 6 cycles permettra d’évaluer l’effet direct sur la maladie.

► Effets indésirables→ Rougeur et douleur au point d’injection→ Digestifs: nausées, rares vomissements prévenus par des médicaments comme

PRIMPERAN®, ZOPHREN®, EMEND®

→ Manque d’appétit, fatigue→ Chutes de cheveux, rares alopécies→ Dysfonctionnement des reins, qui nécessite un contrôle des urines à chaque cycle→ En début de traitement aggravation possible des paramètres sanguins (hémoglobine, globules

blancs, plaquettes)

PRECAUTIONS A PRENDRE DURANT LA PERIODE DE TRAITEMENTEn cas de fièvre?

→ Toute fièvre ou infection ou suspicion d’infection doit faire prendre des antibiotiques sansdélai et contacter dans le même temps votre médecin.Pour cela il est important que vous disposiez chez vous, à tout moment, des antibiotiques qui auront été prescrits par votre médecin ou le cas échéant de l’ordonnance nécessaire àleur dispensation. Sauf allergie, les antibiotiques seront généralement AUGMENTIN® (Amoxicilline/acide clavulanique) et CIFLOX® (ciprofloxacine).En cas d’inefficacité sous 48H il faut contacter votre médecin pour adapter le traitement.

En cas d’hémorragie?En cas d’hémorragies (saignements de nez, des gencives, des urines, des selles, hématomes volumineux…) des transfusions plaquettaires pourront être réalisées.Généralement, elles ne seront pas envisagées de façon systématique en l’absence de saignements pour un chiffre de plaquettes donné.

Transfusions sanguines, dans quels cas?Des transfusions sanguines seront effectuées en fonction des résultats de la prise de sang (taux d’hémoglobine) et de votre tolérance vis-à-vis de l’anémie (fatigue, essoufflement, douleur dans la poitrine…).→ Valeur seuil habituelle à partir de laquelle on envisage des transfusions: Hb= 8g/dl→ MAIS si vous présentez une maladie du cœur ou des poumons, il est possible de vous

transfuser à partir d’un taux d’hémoglobine de 9-10g/dl.

En cas de rougeur anormale au point d’injection?Si une rougeur importante, étendue apparaît au point d’injection => contacter votre médecin.