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UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE (PARIS 6)

FACULTE DE MEDECINE PIERRE ET MARIE CURIE

ANNEE 2007 THESE N°2007 PA 06 G 030

THESE POUR LE

DOCTORAT EN MEDECINE

Présentée et soutenue publiquement le 29 Juin 2007 à 10H30

PAR

Mademoiselle Cécile DUVANT Née le 8 décembre 1978 à VALENCIENNES

TITRE :

TRANSMISSION MATERNO-FŒTALE

DU CHIKUNGUNYA : EXPERIENCE DE L’EPIDEMIE REUNIONNAISE DE 2005-2006 DANS LE SUD DE LA REUNION

Directeur de thèse : Docteur ROBILLARD Jury M. le professeur DUPOUY-CAMET Président du jury M. le professeur GENDREL Membre du jury

M. le professeur LAPILLONNE Membre du jury M. le professeur LEBON Membre du jury

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Tous mes remerciements vont :

- A Monsieur le Professeur Jean Dupouy-Camet Chef de service de parasitologie-mycologie de l’hôpital Cochin de Paris pour m’avoir fait l’honneur d’accepter de présider le jury de cette thèse.

- A Monsieur le Professeur Dominique Gendrel Chef de service de pédiatrie générale de l’hôpital Saint Vincent de Paul de Paris pour m’avoir fait l’honneur de participer au jury de cette thèse.

- A Monsieur le Professeur Alexandre Lapillonne Du service de réanimation, néonatologie et nutrition de l’hôpital Saint Vincent de Paul de Paris pour m’avoir gentiment proposé de faire partie du jury de cette thèse.

- A Monsieur le Professeur Pierre Lebon Chef de service de virologie de l’hôpital Saint Vincent de Paul de Paris pour m’avoir fait l’honneur de participer au jury de cette thèse.

- Au Docteur Pierre-Yves Robillard Chef de service de néonatologie du Groupe Hospitalier Sud Réunion pour sa rigueur et sa disponibilité tout au long de l’élaboration de ce travail.

- Aux Docteurs Hanitra Randrianaivo et Alain Fourmaintraux du service de médecine fœtale et d’unité de fœtopathologie du Groupe Hospitalier Sud Réunion pour les données concernant les grossesses s’étant terminées avant 22 semaines d’aménorrhée.

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- Au Docteur Marc Bintner Chef de service de neuroradiologie du Groupe Hospitalier Sud Réunion pour les imageries radiologiques et son aide à leur interprétation.

- Aux Docteurs Patrick Gérardin et Brahim Boumahni

du service de néonatologie du Groupe Hospitalier Sud Réunion pour les clichés photographiques et leurs précisions sur les différents cas cliniques.

- A mes parents et à ma tante pour leurs encouragements et leur soutien tout au long de mes études de médecine.

- A mon frère, le Docteur Marc Duvant pour ses précieux conseils concernant la rédaction de cette thèse.

- A ma sœur Catherine pour son aide technique concernant la mise en page et la présentation orale.

- A Saysunee et à Praeophan, ma belle-sœur et ma nièce.

- A mes vieux amis du collège et du lycée avec lesquels je suis toujours en contact (en particulier Estelle pour sa relecture et Max pour son aide pour la rédaction du résumé en anglais).

- A mes futurs confrères et consœurs de la promotion 1998 de la Faculté de Médecine de Saint-Antoine (avec une pensée particulière pour Alice).

- Aux amis « réunionnais » et tout particulièrement à Alexandra pour son aide tout au long de la rédaction de ma thèse.

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TABLE DES MATIERES LISTE DES ABREVIATIONS p 10 I. INTRODUCTION p 11 II. PRESENTATION DE LA REUNION p 12 II.1. Géographie p 12 II.2. Climat p 14 II.3. Démographie p 14 II.4. Populations p 14

III. L’EPIDEMIE DE CHIKUNGUNYA p 16 IV. LE VIRUS CHIKUNGUNYA p 23 IV.1. Historique p 23 IV.2. Description du virus Chikungunya p 24 IV.3. Le vecteur du virus Chikungunya p 24 IV.4. Le réservoir du virus Chikungunya p 25 IV.5. Le mode de transmission p 25 IV.6. Les différentes formes de l’infection à virus Chikungunya p 26

IV.6.1. Forme classique p 26 IV.6.2. Formes graves p 27 IV.6.3. Formes asymptomatiques p 27 IV.6.4. Formes de l’enfant p 28

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IV.7. Diagnostic biologique du virus Chikungunya p 28 IV.7.1. Diagnostic spécifique p 28 IV.7.1.1. RT-PCR p 28 IV.7.1.2. Sérologie p 28 IV.7.2. Diagnostic non spécifique p 29 IV.8. Traitement p 29 IV.8.1. A la phase aiguë p 29 IV.8.2. A la phase chronique p 30 IV.9. Prévention p 30 IV.9.1. Au niveau individuel p 30 IV.9.2. Au niveau collectif p 31

V. PRESENTATION DE L’ETUDE p 32 V.1. Objectifs p 32 V.2. Méthode utilisée p 32 V.2.1. Lieu de l’étude p 32

V.2.2. Critères d’inclusion des patients p 32 V.2.3. Méthode de recueil p 32 V.2.4. Informations collectées p 33 V.3. Résultats p 33 V.3.1. Grossesses s’étant terminées avant 22 semaines d’aménorrhée p 34 V.3.2. Grossesses s’étant terminées après 22 semaines d’aménorrhée p 35 V.3.3. Description des 19 nouveau-nés ayant contracté le virus Chikungunya par transmission materno-fœtale p 36 V.3.4. Caractéristiques cliniques des cas d’infection materno-fœtale (IMF) à Chikungunya prouvée p 56

VI. DISCUSSION p 63 VI.1. Grossesses s’étant terminées avant 22 semaines d’aménorrhée p 64 VI.2. Grossesses s’étant terminées après 22 semaines d’aménorrhée p 65

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VI.3. Chikungunya néonatal p 67 VI.4. Arboviroses et infections materno-fœtales p 76 VI.4.1. Virus de la famille des Flaviviridae genre flavivirus p 76 VI.4.1.1 La dengue p 76 VI.4.1.2 La fièvre jaune p 77 VI.4.1.3 Le West Nile virus p 78 VI.4.1.4 L’encéphalite japonaise p 79 VI.4.2. Virus de la famille des Togaviridae genre alphavirus p 80 VI.4.2.1 Le Ross River virus p 80 VI.4.2.2 Le Semliki forest virus p 81 VI.4.2.3 Virus de l’encéphalopathie équine de l’Ouest (Western Equine encephalitis virus) p 81 VII. CONCLUSION p 82 VIII. BIBLIOGRAPHIE p 85 IX. ANNEXES p 97 Annexe 1: Score d’Apgar p 97 Annexe 2 : Recommandations de l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) concernant les produits répulsifs p 98 Annexe 3 : œdèmes des pieds et des mains p 99 Annexe 4 : éruption cutanée p 100 Annexe 5 : lésions dyschromiques p 101 Annexe 6 : Imageries cérébrales par résonance magnétique p 102 SERMENT D’HIPPOCRATE p 105

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LISTE DES ABREVIATIONS : AINS : Anti-inflammatoire non stéroïdien ALAT : Alanine amino-transférase ASAT : Aspartate amino-transférase ARCF : Anomalie du rythme cardiaque fœtal CAMPS : Centre d’action médico-sociale précoce CHIKV : Virus Chikungunya CIVD : Coagulation intra-vasculaire disséminée CPAP : Continuous positive airway pressure (ventilation spontanée en pression Positive continue) CRP : C-réactive protéine DS : Déviation standard EEG : Electro-encéphalogramme ETF : Echographie trans-fontanellaire GGD : Gavage gastrique discontinu GHSR : Groupe Hospitalier Sud Réunion HHC : Hémisuccinate d’hydrocortisone IgG : Immunoglobuline de type G IgM : Immunoglobuline de type M IMF : Infection materno-fœtale IRM : Imagerie par résonance magnétique LCR : Liquide céphalo-rachidien MFIU : Mort fœtale in utero PDF : Produit de dégradation de la fibrine PL : Ponction lombaire RCIU : Retard de croissance intra-utérin RT-PCR : Reverse transcriptase- polymerase chain reaction SA : Semaine d’aménorrhée SFA : Souffrance fœtale aiguë TCA : Temps de céphaline activée TP : Taux de prothrombine

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I. INTRODUCTION : L’Ile de la Réunion a été touchée entre mars 2005 et fin décembre 2006 par une épidémie de Chikungunya qui a surpris par son émergence inattendue, son intensité et la survenue de formes graves voire mortelles. Une telle virulence a étonné la communauté scientifique. C’est la première fois que l’on s’intéresse aux conséquences d’une contamination par le Chikungunya au cours de la grossesse et notamment aux risques de transmission materno-fœtale. Cette transmission par le virus Chikungunya au cours de la grossesse n’a jamais fait l’objet, à notre connaissance, de publication contrairement à d’autres arboviroses. Le virus Chikungunya, transmis par des moustiques du genre Aedes, sévit uniquement en zone tropicale bien que son vecteur soit également retrouvé ailleurs. Il est à l’origine d’épidémies en Afrique et en Asie depuis sa description dans la province du Tanganyika en Tanzanie en 1952. L’infection par ce virus se manifeste par une fièvre élevée, des arthralgies intenses et une éruption cutanée. Cette maladie peu fréquente est peu rapportée dans la littérature. Après une présentation rapide, géographique, climatique et démographique de l’Ile de la Réunion, nous rappellerons les grandes étapes de l’épidémie et ferons le point sur les connaissances actuelles du Chikungunya. Puis nous passerons à l’étude de la transmission materno-fœtale du Chikungunya, étude concernant l’issue des grossesses survenue au Groupe Hospitalier Sud Réunion entre le 1er juin 2005 et le 31 août 2006. Les objectifs et la méthode utilisée seront définis avant de donner les résultats en particulier les conséquences de la

contamination par le Chikungunya au cours de la grossesse ainsi que le risque de la transmission materno-fœtale. Enfin nous discuterons ces résultats dans la dernière partie de cette recherche.

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II. PRESENTATION DE LA REUNION : II.1. Géographie :

La Réunion est une île volcanique du sud-ouest de l’Océan Indien, située entre l’équateur et le tropique du Capricorne par 55°29’ de longitude et 21°5’ de latitude sud, à 700 km de Madagascar à l’ouest, 200 km de l’île Maurice à l’est et à 9200km de la métropole. Elle constitue avec Maurice et Rodrigues, l’archipel des Mascareignes.

Carte 1: Situation géographique de la Réunion

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D’une superficie de 2572 km2, elle a une forme ovale avec un diamètre maximal d’axe nord-ouest / sud-est de 72 km et un petit axe perpendiculaire de 51 km. Le périmètre de l’île avoisine les 207 km avec 40 km de plage dont seulement 25 protégés par une barrière corallienne à l’ouest. Cette partie de l’île abritée des alizés par le relief montagneux, est appelée « côte sous le vent ». On y retrouve à une exception près les seules plages de sable blanc, provenant de la dégradation des coraux et des coquillages. Les autres plages sont de couleur noire, fruit de l’érosion de la roche volcanique dite basaltique. Le versant est et nord-est de l’île est très arrosé par les pluies. L’érosion mécanique, constante, en a aplati les rives : c’est la « côte au vent », au littoral découpé. Au sud-est, le Piton de la Fournaise, seul volcan en activité, s’étale en pente douce jusqu’à la mer. L’île repose sur un fond marin à plus de 4000 mètres sous les eaux. Elle forme un immense cône constitué de deux massifs volcaniques d’âges différents dont les seuls 3000 derniers mètres sont apparents. Quarante pour cent de sa superficie se trouve au-dessus de 1000 mètres d’altitude. Le plus ancien des volcans, le Piton des Neiges, est apparu il y a 3 millions d’années. Il culmine à 3069 mètres et occupe les deux tiers nord-ouest de l’île. Au cours du temps, son affaissement a donné naissance aux trois cirques : Cilaos, Mafate et Salazie. Le Piton de la Fournaise, à l’autre extrémité de l’île atteint 2361 m. Vieux d’un demi-million d’années, c’est l’un des volcans les plus actifs au monde avec une éruption tous les 6 à 12 mois, la dernière datant d’avril 2007. Ces deux imposants massifs sont séparés par les hautes plaines : la Plaine des Cafres et la Plaine des Palmistes.

Carte 2 : La Réunion



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II.2. Climat : La Réunion, par sa latitude, bénéficie d’un climat tropical humide et l’on ne distingue que deux saisons : - l’hiver austral de mai à octobre, frais et sec - l’été austral de novembre à avril, chaud et humide correspondant à la période cyclonique. En raison de son relief accidenté et de la proximité de l’océan, il existe de nombreux microclimats, on distingue cependant trois zones climatiques : - la côte ouest, « sous le vent », à l’abris des alizés, sèche et chaude - la côte est, « aux vents », où les pluies abondent toute l’année. - les hauts de l’île avec des températures plus froides et un ensoleillement limité au matin.

II.3. Démographie :

La Réunion est le département d’outre-mer le plus peuplé avec plus de 774 000 habitants (774 600 au premier janvier 2005), soit une densité de 292 habitants au km2.

La population réunionnaise est marquée par un taux de croissance annuel moyen élevé, soit 1,6 % au cours des 6 dernières années (contre 0,64 % en France) expliqué à 90 % par le solde naturel ; les 10 % restants étant liés au solde migratoire. Ainsi le taux de natalité s’avère très élevé comparativement à la métropole (20 0/00 contre 18 0/00) expliquant une forte proportion de sujets jeunes avec : 35,8 % de moins de 20 ans et 70 % de moins de 40 ans (source INSEE). II.4. Populations : Par son histoire, la Réunion est devenue une véritable mosaïque de cultures de trois continents. Bien que le recensement par ethnies soit interdit depuis 1967, on différencie approximativement :

- les métis (34 %) - les cafres (7 %) d’origine africaine et malgache qui sont issus

essentiellement de la période esclavagiste et qui tirent leurs origines du Mozambique, de la Guinée et du Sénégal ;

- les immigrés indiens tamouls ou « Malabars » (23 %) constitués des descendants des travailleurs « engagés », arrivés de 1848 à 1882 par dizaines de milliers de la côte orientale de l’Inde (Coromandel) et de la côte de Malabar ;

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- la population blanche d’origine européenne associe o les créoles blancs (23 %) les « grands blancs » et les

descendants des « petits blancs des hauts » ou « yab » o et les métropolitains ou "zoreils"(5%) vivant sur l’île ;

- les chinois (4 %) originaires de la région de Canton ; - les immigrés indiens musulmans ou « Zarabs » (3 %) originaires du

Gujerat (Nord de Bombay) venus plus tardivement, à la fin du XIXème

et au début du XXème siècle, ont également fait souche ; - minorités diverses : les malgaches, les comoriens, les mahorais.

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III. L’EPIDEMIE DE CHIKUNGUNYA Au début de l’année 2005, devant le signalement de fièvres avec poly-arthralgies, les autorités de la République Islamique des Comores ont fait appel au Center of Disease Control (C.D.C.) à Atlanta pour identifier l’agent pathogène. Le virus Chikungunya a été identifié comme responsable de cette épidémie en mars 2005. Le virus Chikungunya a donc été détecté pour la première fois dans l’Océan Indien quand s’est déclarée l’épidémie aux Comores au début de l’année 2005. L’épidémie avait d’abord atteint l’île de la Grande Comore avant de s’étendre aux îles voisines de l’archipel : Anjouan, Mohéli et l’île de Mayotte (collectivité territoriale française) [1]. La Réunion fut rapidement touchée dès le mois de mars du fait de la proximité des foyers comoriens et des mouvements de populations existant entre les îles des Comores, l’île de Mayotte et la Réunion. Une sérologie pour le Chikungunya a été demandée pour un patient comorien ayant présenté une fièvre avec polyarthralgies 2 semaines après son retour des Comores. Elle a été envoyée au Centre National de Référence en métropole mi-mars 2005 et est revenue positive le 29 avril 2005, c’est le premier cas notifié confirmant l’atteinte par le virus Chikungunya à la Réunion [1]. L’analyse des souches virales isolées chez des malades de la Réunion et des îles voisines par l’Institut Pasteur montre que les souches virales de l’Océan Indien sont proches entre elles et apparentées aux souches d’Afrique de l’Est, Centrale et du Sud isolées entre 1952 et 2000. Le virus ayant émergé dans les îles de l’Océan Indien a vraisemblablement été importé depuis le continent africain [2] ; ce qui est compatible avec les échanges de populations entre l’Afrique de l’Est et les Comores, où l’épidémie a commencé début 2005 [3]. Une première poussée épidémique a suivi et s’est développée entre la fin avril et le début du mois de juin 2005. Pendant sept semaines de la mi-mars à la mi-mai, la croissance s’est faite de manière exponentielle jusqu’à atteindre son apogée au cours de la semaine du 9 au 15 mai où 450 cas hebdomadaires étaient recensés. L’épidémie a décrû jusqu’à la mi-juillet puis s’est stabilisée à 50 à 100 nouveaux cas par semaine jusqu’à début octobre 2005. La transmission ne s’est jamais arrêtée pendant l’hiver austral 2005.

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Figure 1 : Courbe épidémique du Chikungunya, la Réunion, mars 2005 (semaine 9) – janvier 2006 (semaine 2) (source : Cire Réunion-Mayotte)



mars 2005 à janvier 2006

<-------------------------------------------------------------------------� Une deuxième poussée épidémique est survenue dès le mois d’octobre 2005 d’abord sur un rythme modéré (250 nouveaux cas pendant la semaine du 14 au 20 novembre 2005), puis brutalement dès le mois de décembre sur un rythme très rapide (7 500 nouveaux cas/ semaine en janvier 2006) pour arriver à son maximum (début février) avec une incidence maximale de 45 000 cas la cinquième semaine de 2006 (début février). Après avoir atteint un pic lors de la semaine du 6 au 12 février, le nombre de cas hebdomadaire a ensuite fortement diminué jusqu’à la mi-mars [4]. Au total et pour l’ensemble de la période épidémique, on estime, au 28 août 2006, à 266 000 le nombre de personnes ayant présenté, à un moment ou à un autre, une forme clinique de la maladie, soit près de 34 % de la population [5]. Par ailleurs, un certain nombre de formes graves et atypiques de Chikungunya ont été enregistrées au cours de l’épidémie : 246 personnes ont été hospitalisées en réanimation et une quarantaine d’infections materno-néonatales confirmées biologiquement ont été documentées. Depuis le mois de janvier 2006, 254 certificats de décès dans lesquels le Chikungunya est mentionné ont été recensés, les trois-quarts concernant des personnes âgées de plus de 70 ans. `

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Figure 2 :Courbe épidémique du Chikungunya, la Réunion, mars 2005 (semaine 9) - mai 2006 (semaine 21) (source : Cire Réunion-Mayotte)

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La situation épidémiologique au cours de l’hiver austral 2006 était comparable à celle observée au cours de la période inter-épidémique de l’hiver austral 2005. On estimait en effet à environ une cinquantaine le nombre de cas de Chikungunya survenant chaque semaine depuis le début du mois de juillet 2006. Depuis fin juillet 2006, était observé chaque semaine un nombre de cas limités (15 à 20). L’arrivée de l’été austral n’a pas vu la reprise de la flambée épidémique. Début 2007, les cas restaient sporadiques et depuis mi-mars 2007 seul un cas compatible avec le Chikungunya a été notifié [6].

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Figure 3 : Courbe épidémique du Chikungunya, la Réunion, juin 2006 (semaine 24) - avril 2007 (semaine 12) (source : Cire Réunion-Mayotte)



Situation internationale : [7,8] Le virus a circulé dans la région sud-ouest de l’Océan Indien au début de l’année 2005, avec en particulier des foyers identifiés aux Comores, à l’île Maurice, aux Seychelles, à la Réunion et à Mayotte. Au cours de l’installation de l’hiver austral et jusque la fin de l’année 2005, les Comores, l’île Maurice, les Seychelles et Mayotte n’avaient pas identifié de cas ou seulement quelques cas isolés. Depuis début janvier 2006, il existait à nouveau une circulation du virus Chikungunya dans la région. Actuellement, dans les îles de l’Océan Indien, il semble que le virus du Chikungunya ne circule plus actuellement que sur un mode sporadique, situation comparable à celle observée à la Réunion et à Mayotte au cours du premier trimestre 2007.

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* Seychelles (80 000 habitants) : 8 818 cas suspects ont été déclarés du 1er

janvier au 26 février 2006 (source OMS). Par ailleurs 158 cas ont été rapportés durant la semaine du 29 mars au 2 avril 2006. L’épidémie serait en voie de diminution aux Seychelles. * Comores (700 000 habitants) : 8 cas ont été confirmés sur l’île d’Anjouan. Ce sont les premiers cas signalés depuis la fin de l’épidémie qui a touché l’archipel au début de 2005. * Madagascar (18 millions d’habitants) : 2 cas de Chikungunya, confirmés biologiquement, à Toamasina ont été notifiés durant la semaine du 6 au 12 mars 2006. Plusieurs cas de fièvre dans cette région sont en cours d’investigation. Des cas d’importation, pour lesquels le diagnostic de dengue ou de Chikungunya était suspecté, auraient été signalés dans la capitale Antananarivo. * Maurice (1,2 millions d’habitants) : 6 000 cas ont été notifiés, dont 1 200 cas confirmés biologiquement entre le début de l’année et le 5 mars 2006 (source OMS). L’épidémie semble s’étendre sur l’île. En Asie, après un intervalle sans épidémie pendant plusieurs années, plusieurs pays ont vu réapparaître courant 2006 une circulation du virus Chikungunya sur le mode épidémique. * Inde : l’épidémie a débuté en décembre 2005 dans l’état d’Andhra Pradesh. Au mois d’octobre 2006, au moins 11 états sur 35 parmi les plus peuplés étaient touchés : Tamil Nadu, Bihar, Karnataka, Andhra Pradesh, Madhya Pradesh, Maharastra, Gujarat, Kerala, Territoire de Delhi, Rajasthan, Union des Territoires de Pondichéry et Iles Andaman et Nicobar. Pendant l’année 2006, plus de 1,4 millions de cas suspects ont été notifiés par les autorités indiennes. Le nombre important de cas est à mettre en relation avec la taille de la population indienne : plus de 524 millions de personnes (soit la moitié de la population indienne) vivent dans la zone concernée par l’épidémie. Une épidémie de dengue sévit également dans les états voisins et complique l’analyse de la situation. Depuis le mois de novembre 2006, les autorités indiennes constatent une diminution du nombre de nouveaux cas. * Sri Lanka : plus de 200 000 cas compatibles avec une infection à Chikungunya auraient été recensés durant 2006. * Malaisie : Une nouvelle épidémie en décembre 2006 a été signalée, touchant la côte de l’état du Pérak, état situé au nord de Kuala Lumpur. 200 cas ont été signalés et 36 cas ont été confirmés. La dernière épidémie de Chikungunya signalée dans ce pays date de 1999, où 27 cas avaient été décrits.

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* Maldives : 135 cas suspects de Chikungunya ont été officiellement notifiés. Enfin, 7 cas de Chikungunya chez des français métropolitains ayant voyagé au Sénégal entre août et novembre 2006 ont été rapportés et confirmés. Le Sénégal connait des épidémies d’arboviroses de faible intensité depuis plus de 20 ans avec une circulation à bas bruit du virus Chikungunya, sans que l’on ait pour l’instant d’éléments évoquant un changement de la situation épidémique. Cas importés en France métropolitaine : [7]

Il existe d’importants flux migratoires entre l’Océan Indien et la France métropolitaine. D’avril 2005 à fin janvier 2007, 898 cas importés ont été identifiés sur le territoire métropolitain. Figure 4 : Cas de Chikungunya diagnostiqués en France métropolitaine par date de diagnostic sérologique, 1er avril 2005 -31 janvier 2007 (données InVs, point du 22 mars 2007 : Cas de Chikungunya importés en métropole durant l’épidémie à la Réunion. Bilan de la surveillance à partir des données de laboratoire 1er Avril 2005 –31 janvier 2007 )


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Une majorité des cas ont été observés dans la région parisienne et la région Provence Alpes Côte d’Azur (PACA) où réside une importante communauté comorienne, principalement à Marseille.

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Figure 5 : Répartition géographique des cas de Chikungunya importés en France métropolitaine, 1er avril 2005-31 janvier 2007



Malgré la présence du vecteur Aedes albopictus dans certaines régions métropolitaines, le risque d’implantation de la maladie est actuellement faible étant donné les conditions climatiques ambiantes et l’absence de tout précédent d’implantation du virus Chikungunya.

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IV. LE VIRUS CHIKUNGUNYA IV.1. Historique : Le nom Chikungunya dérive d’un nom swahili (Afrique de l’Est) qui signifie « celui qui marche le dos courbé » et ce terme reflète la présentation clinique des patients atteints par cette maladie virale. L’infection due au virus Chikungunya (CHIKV) est une arbovirose décrite pour la première fois par Robinson en 1955 suite à une épidémie survenue dans la province du Tanganyika en Tanzanie en 1952 [9]. Le CHIKV existe en Afrique, en Asie du Sud-Est et dans le sous-continent indien. Des épidémies ont ensuite été décrites en Afrique Australe : de 1957 à 1974 au Transvaal, en Ouganda, au Congo, au Nigeria, au Ghana, en Rhodésie du sud (future Zimbabwe) puis en Afrique Occidentale : Sénégal, au Burkina Faso, en République Centrafricaine, au Cameroun, en Guinée portugaise [10-21]. Il a été répertorié en Asie notamment aux Philippines, en Malaisie, au Cambodge, en Thaïlande, au sud de l’Inde et au Pakistan [22,27,28]. A ce jour, le CHIKV ne s'est jamais transmis en dehors des zones tropicales, bien que son vecteur ait envahi la planète [29]. Le CHIKV est un arbovirus du groupe A (alphavirus) de la famille des Togaviridae. Tableau 1 : Classification actuelle des arboviroses. --------------------------------------------------------------------

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Famille Genre Espèces (pathologies) Vecteurs ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Flaviridae Flavivirus Fièvre jaune Moustiques (Aedes haemagogus) ( ex groupe B Dengue 1,2,3,4 Moustiques (Aedes) de Casals ) Encéphalite japonaise Moustiques (Culex) 68 virus Encéphalite St Louis Moustiques (Culex) West Nile Moustiques (Culex) Encéphalite à tiques Tiques Togaviridae Alphavirus Chikungunya, Moustiques (Aedes, Culex) 28 virus (ex O’Nyong Nyong, Sindbis, groupe A de Ross River Fever, Barmah Casals) Forest Encéphalites équines Moustiques (Culex) (Rubivirus)* Virus de la Rubéole Bunyaviridae Bunyavirus Bunyamwera Moustiques (Aedes) Nairovirus Fièvre hémorragique Crimée Tiques Congo Phlebovirus Fièvre de la vallée du Rift Moustiques Fièvre des 3 jours Phlébotomes Reoviridae Orbivirus Fièvre du Colorado Tiques Rhabdoviridae Vesiculovirus Stomatite vésiculeuse Phlébotomes ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ *Le virus de la rubéole n’est pas un arbovirus.

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Il existe 2 souches différentes : une africaine et une asiatique [30]. Le séquençage de la souche responsable de l’épidémie à la Réunion et en même temps aux Comores, à Mayotte, à Maurice et aux Seychelles a montré une même provenance du virus de l’Afrique de l’Est mais avec une mutation et substitution d’acides aminés sur une souche, pouvant correspondre à une différence clinique d’expression et à une facilitation de transmission du virus en rapport [2]. Ceci peut être expliqué par le taux d’erreur important de la RNA polymérase et de l’absence de contrôle de la réplication. IV.2. Description du virus Chikungunya: Le virus Chikungunya est un virus à ARN monocaténaire, linéaire, de 70 nm, rond encapsulé entouré d’une enveloppe. Il est sensible à la dessiccation et inactivé à une température supérieure à 58°C. IV.3. Le vecteur du virus Chikungunya: En zones urbaines, (où sont décrites la majorité des épidémies), la maladie se transmet d’homme à homme par l’intermédiaire de moustiques du genre Aedes

notamment (Aedes aegypti, A. albopictus, A. polynesiensis). Le Culex et exceptionnellement l’Anophèle ont également été identifiés comme vecteurs [31,32]. En ce qui concerne l’épidémie apparue à la Réunion, le moustique suspecté d’être le vecteur est uniquement Aedes albopictus. (Ordre: Diptera, Famille: Culicidae, Sous-Famille: Culicinae (33 genres), Genres: Aedes) [33,34]. L'Aedes a un corps divisé en trois parties :

- une paire d'antennes, une longue trompe - trois paires de pattes striées de blanc, une seule paire d'ailes et une paire

de balanciers, - un corps recouvert d'écailles décorées de taches blanches ou argentées.

Mâles et femelles se différencient notamment par la forme de leurs antennes, plus épaisses et plus fournies pour les femelles. Aedes est tigré de noir et blanc. Il mesure de 8 à 10 millimètres.

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Figure 6: Aedes albopictus

C’est un vecteur diurne avec un pic d’activité en début et en fin de journée. Exophile, il peut également piquer à l'intérieur des habitations, ainsi que la nuit, s’il est dérangé dans ses sites de repos : feuillages couverts, végétaux [35]. IV.4. Le réservoir du virus Chikungunya : Les principaux réservoirs de virus en période épidémique, sont constitués par l’homme et les moustiques. D’autres réservoirs existent peut être comme le chien (à la Réunion), les macaques (Maurice), les lémuriens, les chauves-souris (à Mayotte et Madagascar) [35]. Au Sénégal, a été mise en évidence une circulation périodique du virus, tous les 3 ans, comparable au virus de la dengue, du moustique au réservoir représenté par les grands singes : c’est le cycle sylvestre [16]. IV.5. Le mode de transmission : La transmission se fait par piqûre d’arthropode (Aedes albopictus) qui est le vecteur, avec atteinte tour à tour d’un arthropode puis d’un vertébré. Seules les femelles adultes piquent. Elles s’infectent en absorbant du sang de personnes en phase de virémie et transmettent la maladie à un sujet sain après 9 à 14 jours d’incubation, temps nécessaire à la réplication et à la dissémination du virus dans leur organisme (incubation extrinsèque) [36]. Elles piquent surtout en



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début de journée et en fin d’après-midi, leur activité ne cesserait cependant pas la nuit. Les femelles restent infectantes toute leur vie qui dure de 4 à 10 semaines. Les insectes mâles ne sont pas hématophages et ne se nourrissent que de nectar et de jus de végétaux sucrés. Ils ne transmettent donc pas le virus à l’homme. Sur place, les moustiques ont une dispersion limitée, en moyenne 50 à 100 mètres par jour et non plusieurs kilomètres, comme les Anophèles vecteur du paludisme. On se fait donc piquer par les Aedes qu'on « élève » autour de nous. A la Réunion, Aedes a deux types de gîtes [35] : - les premiers sont les gîtes naturels: des trous d'arbres, des tiges de bambous coupées et surtout le creux des rochers. Les gîtes sont toujours de petite dimension et le plus souvent ombragés, - les seconds sont les gîtes anthropiques : vases à fleurs, fûts, boîtes de conserve, divers récipients domestiques et péri-domestiques, de préférence ombragés. Les gîtes intra-domiciliaires fonctionnent toute l'année, les gîtes péri-domestiques subissent les fluctuations saisonnières de la pluviométrie. L'Aedes se cache, il déteste le soleil, le vent et la pluie. Il faut donc se débarrasser de la végétation qui l'abrite. La dispersion à distance de l'Aedes, se fait par trains, bateaux, avions. Cette dispersion dite passive est de grande ampleur. IV.6. Les différentes formes de l’infection à virus Chikungunya : Aucun cas mortel, ni aucune conséquence sur la grossesse n’avaient été rapportés jusque là dans la littérature. IV.6.1. Forme classique [9,35,37,38]: Le CHIKV est une arbovirose algo-éruptive avec un syndrome dengue-like, d’évolution aiguë ou sub-aiguë. Après une incubation de 4 à 7 jours en moyenne (mais qui peut être comprise entre 1 et 12 jours, selon la littérature), apparaît brutalement une fièvre élevée généralement supérieure à 40°C, accompagnée d’arthralgies qui peuvent être intenses touchant principalement les extrémités des membres (poignets, chevilles, phalanges), mais également le rachis . Existent également des myalgies, des céphalées et une éruption maculo-papuleuse (dans plus de la moitié des cas) parfois prurigineuse.

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Des hémorragies bénignes peuvent être observées surtout chez les enfants : gingivorragies, épistaxis, rash pétéchial. L’évolution clinique est variable. Elle peut être rapidement favorable, le malade répondant bien au traitement symptomatique, mais la maladie peut aussi évoluer vers une phase chronique marquée par des arthralgies persistantes, invalidantes, symétriques ou non. Les patients se plaignent de douleurs inflammatoires typiques avec un dérouillage matinal parfois long (une demi-heure à une heure) [37,39]. Pendant la convalescence qui peut durer plusieurs semaines, le malade présente une asthénie importante pouvant aller jusqu’à la dépression et souvent des arthropathies douloureuses et invalidantes. Des arthralgies séquellaires ont été décrites par Brighton en 1983 et 1984 [37,39,40]. IV.6.2. Formes graves : Lors de l’épidémie réunionnaise, il y a eu 178 formes graves (confirmées biologiquement) ayant nécessité le maintien d’au moins une fonction vitale en réanimation (source InVS). 55 d’entre elles sont décédées, et 87 (soit 61 %) présentaient des co-morbidités. Les formes décrites sont :

- des formes neurologiques : méningo-encéphalites (13 cas), autres atteintes neurologiques centrales dont syndromes de Guillain Barré (3 cas) [41,42,43]

- des décompensations cardio-vasculaires (18 cas) - des défaillances respiratoires ( 19 cas) - des hépatites aiguës sévères avec hépatites fulminantes (8 cas) [44,45,46] - des atteintes cutanées sévères avec éruptions bulleuses et extensives

prenant l’aspect d’un « syndrome de Lyell » (10 cas) [47] - des insuffisances rénales (7 cas) - des décompensations de maladies chroniques.

IV.6.3. Formes asymptomatiques : Des enquêtes sérologiques réalisées dans la population générale en période épidémique sont en faveur de formes sans expression clinique. Deux études sont en cours pour évaluer la proportion des formes asymptomatiques. La première étude réalisée au sein du personnel du service des urgences du Groupe Hospitalier Sud Réunion en février 2006 sur 117 personnes retrouve un

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taux de 2,5 % de personnes asymptomatiques. L’étude de Fritel retrouve un taux de 10 à 15 % de personnes asymptomatiques [48,49]. IV.6.4. Formes de l’enfant : Des formes spécifiques de l’enfant sont apparues lors de l’épidémie de CHIKV [50]. Certaines formes avaient déjà été évoquées dans la littérature : atteinte neurologique avec encéphalite ; cardiaque avec myocardite et péricardite [51,52,53]. Certaines n’avaient jamais été décrites dans la littérature comme les éruptions bulleuses [47]. IV.7. Diagnostic biologique du virus Chikungunya : IV.7.1. Diagnostic spécifique :

IV.7.1.1. RT-PCR [54,55]: En phase virémique (deux jours avant l’apparition des symptômes jusqu’à 5 à 7 jours après), le génome viral peut être mis en évidence par amplification génomique (RT-PCR : Reverse Transcriptase-Polymérase Chain Reaction) à partir de plasma de malade.

IV.7.1.2. Sérologie : Le diagnostic sérologique se fait par la détection des immunoglobulines de type M sériques spécifiques du CHIKV (IgM anti-CHIKV) par différentes techniques (Elisa, immunofluorescence, fixation du complément, inhibition de l’hémagglutination ) à partir du 5e - 7e jour après le début des signes cliniques. Les IgM peuvent persister plusieurs semaines à plusieurs mois [56]. La détection des immunoglobulines de type G sériques spécifiques du CHIKV (IgG anti-CHIKV) se fait à partir du 15e jour et persistent pendant plusieurs années. Il existe des faux positifs avec les anticorps IgM de la dengue par stimulation polyclonale.

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La figure 7 ci-dessous montre la cinétique des marqueurs biologiques au cours de l’infection par le virus Chikungunya. Figure 7 : Evolution des marqueurs au cours de l’infection par le virus Chikungunya. Inoculation IgM par Piqûre signes cliniques IgG

J2-J4 J0 J4-J7 J15

ARN viral

IV.7.2. Diagnostic non spécifique : Les signes biologiques non spécifiques peuvent être des éléments d’orientation en période épidémique. La phase aiguë de l’infection par le CHIKV s’accompagne dans le sang d’un taux de leucocytes normal ou d’une lymphopénie. Il peut exister également une thrombopénie [57]. Le mécanisme de ces cytopénies n’est pas connu : diminution de la production de ces cellules ou de leur durée de vie par stimulation de l’apoptose. Il n’y a pas d’anémie. La C-Réactive Protéine (CRP) est le plus souvent inférieure à 50 mg/litre. Il y a une élévation fréquente des transaminases [35]. IV.8. Traitement [35]: Il n’existe pas de traitement antiviral spécifique. In vitro, le virus est sensible à la chloroquine, à la ribavirine et à l’interféron. Le traitement est uniquement symptomatique. Des essais cliniques sont actuellement menés dans la population réunionnaise. IV.8.1. A la phase aiguë : Le traitement à ce stade repose sur un traitement antalgique adapté à la douleur :

- Palier 1 : le paracétamol en première intention, avec prudence chez les alcooliques et les insuffisants hépatiques. Les salicylés et les anti-

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inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont à utiliser avec précaution en respectant les contre-indications (grossesse, enfant de moins de 3 mois).

- Palier 2 : la codéine (chez les plus de 1 an), le tramadol (chez les plus de 3 ans), le dextropropoxyphène.

- Palier 3 : la morphine ou la nalbuphine. L’hospitalisation est nécessaire en cas de forme compliquée, ou de doute sur le diagnostic. Elle se fait en milieu de réanimation pour les formes graves (avec utilisation de ventilation mécanique, d’épuration extra-rénale, d’amines pressives…). Il faut surveiller les facteurs de comorbidités pouvant être à l’origine de formes compliquées ou graves (diabète, insuffisance hépatique, cardiaque, rénale…), et les effets indésirables pouvant être engendrés par les traitements. IV.8.2. A la phase chronique : La phase chronique est représentée principalement par les arthralgies pouvant être particulièrement invalidantes. A ce stade, le traitement repose également sur les antalgiques et sur l’utilisation de corticoïdes à doses rapidement dégressives avec parfois apparition d’un effet rebond en-dessous d’un certain seuil. Les infiltrations locales de corticoïdes sont également utilisées au niveau des articulations douloureuses. Une étude menée par Brighton en 1984 suggère le bénéfice de l’utilisation du phosphate de chloroquine sur les arthralgies chroniques ; mais cette étude est incomplète [58]. IV.9. Prévention : La prévention de la transmission du virus Chikungunya est à la fois collective et individuelle . IV.9.1. Au niveau individuel : [35] La prévention repose sur l’utilisation de moyens de protection physique : port de vêtements longs, moustiquaire imprégnée et répulsifs. L’utilisation des moustiquaires ne protègent pas contre les piqûres diurnes d’Aedes mais sont toutefois recommandées pour les enfants en particuliers nouveau-nés et nourrissons, les personnes alitées durant la journée. L’utilisation des répulsifs est recommandée avec des précautions à respecter chez la femme enceinte et les enfants de moins de 12 ans. (annexe 3 : les produits recommandés par l’Agence Française de Sécurité Sanitaire et des

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Produits de Santé en fonction de l’âge et chez la femme enceinte). Chez le nouveau-né de moins de 3 mois, il est recommandé d’utiliser l’emploi d’une moustiquaire imprégnée et de ne pas utiliser de produit répulsif. IV.9.2. Au niveau collectif : [35] Des actions de lutte anti-vectorielle ont été mises en place. Le but est la réduction voir l’élimination des gîtes larvaires et l’élimination des moustiques adultes. La réduction du nombre de gîtes larvaires se fait par la suppression de toutes les réserves d’eau stagnante (pots de fleur, récipients, pneus usagés…) dans et à proximité des maisons, ceci est réalisé avec l’aide de la population. Y sont associés des traitements larvicides de type organophosphoré (themephos, Abate 500°) ou des biopesticides tels que le Bacillus thuringiensis israelensis. La lutte contre le vecteur adulte se fait par l’utilisation d’insecticide adulticide d’abord organophosphorés de type fénitrothion remplacés par des pyréthrinoïdes de synthèse mieux tolérés. Ces insecticides sont utilisés en épandage autour des habitations et en épandage aérien.

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V. PRESENTATION DE L’ETUDE : V.1. Objectifs : L’objectif de cette étude a été d’étudier les conséquences de la contamination par le virus Chikungunya en cours de grossesse et notamment le risque de transmission materno-fœtale en fonction du terme de la grossesse. Cette possibilité de transmission materno-fœtale par le virus Chikungunya n’a jamais été décrite dans la littérature médicale internationale. Nous voulions donc mettre en évidence cette transmission materno-fœtale du Chikungunya, étudier les conséquences sur le fœtus et décrire la forme néonatale du Chikungunya. V.2. Méthode utilisée : Il s’agit d’une étude rétrospective menée entre le 1er juin 2005 et le 31 août 2006 concernant l’issue des grossesses des patientes prises en charge au Groupe Hospitalier Sud Réunion ( GHSR ) qui comptabilise 75 % de toutes les naissances du sud de l’île (soit 4300 naissances par an), le reste des accouchements se déroulent dans la seule clinique privée du sud de l’île (soit 1300 naissances par an).

V.2.1. Lieu de l’étude :

Nous avons recueilli les données des patientes ayant eu une issue de grossesse (accouchement, fausse couche, mort fœtale) qui est survenue au GHSR.

V.2.2. Critères d’inclusion des patientes :

Ont été retenus pour être étudiés les dossiers remplissant les conditions suivantes : Patientes dont l’issue des grossesses est survenue au GHSR entre le 1er juin 2005 et le 31 mai 2006 (accouchement, mort fœtale, fausse couche spontanée).

V.2.3. Méthode de recueil : Les données concernant les grossesses terminées entre 14 et 22 semaines d’aménorrhée (SA) proviennent du registre de l’unité de fœtopathologie – diagnostic anténatal, les données concernant l’issue des grossesses au-delà de 22 SA proviennent du relevé épidémiologique périnatal du GHSR qui recense de manière exhaustive toutes les naissances du GHSR.

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V.2.4. Informations collectées : Les femmes enceintes peuvent être infectées par le virus Chikungunya quelque soit le terme de la grossesse. Le tableau clinique est celui de la forme habituelle: fièvre élevée, arthralgies intenses et atteintes cutanées possibles (éruptions). En cas de suspicion clinique, le diagnostic d’infection à Chikungunya est confirmé en phase virémique par amplification génomique (RT-PCR), puis par immunologie : recherche d’immunoglobine de type IgM anti-CHIKV. Dans un premier temps, les prélèvements ont été envoyés au Centre National de Référence (CNR) des Arboviroses de l’Institut Pasteur de Lyon. A partir de novembre 2005, les prélèvements de RT-PCR ont été analysés au laboratoire de virologie du GHSR avec contrôle systématique au CNR de Lyon. (La technique d’analyse de RT-PCR pour l’infection à Chikungunya, utilisée par le laboratoire de virologie du GHSR a été validée par le CNR). La sérologie IgM anti-CHIKV a été effectuée au laboratoire de virologie du GHSR à partir de décembre 2005. Le sérodiagnostic (IgM anti-CHIKV) et/ou la RT-PCR CHIKV ont été réalisés uniquement chez les femmes présentant un tableau d’infection à CHIKV et chez celles consultant pour mort fœtale in utero (MFIU). Tous les nouveau-nés, nés de mère ayant fait une infection à CHIKV pendant la grossesse, quelque soit le terme au moment de l’infection, ont bénéficié d’un prélèvement pour sérodiagnostic IgM et RT-PCR. V.3. Résultats : Entre le 1er juin 2005 et le 31 août 2006, ont été recensés au GHSR : 31 interruptions médicales de grossesse, 55 morts fœtales in utero, 5201 nouveau-nés vivants. Parmi ces femmes accouchées, 685 ont présenté une infection à CHIKV durant la grossesse, elles ont donné naissance à 686 enfants vivants. Aucune fœtopathie ni embryopathie n’ont été mises en évidence.

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Figure 8 : Courbe épidémique des accouchements chez des femmes infectées par le Chikungunya en cours de grossesse.

2 1 25

97

16

43

74

92

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109

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72 73

0

20

40

60

80

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120

juin-05 juil-05 ao˛-05 sep-05 oct-05 nov-05 dˇc-05 jan-06 fˇv-06 mars-06 avr-06 mai-06 juin-06 juil-06 ao˛-06

Sˇrie1

V.3.1. Grossesses s’étant terminées avant 22 semaines d’aménorrhée : Parmi les femmes dont la grossesse s’est interrompue avant 22 SA, 9 femmes ont fait une infection à CHIKV prouvée sérologiquement (IgM anti- CHIKV positif) ou par RT-PCR CHIKV positive durant leur grossesse et ont vu leur grossesse se terminer avant 22 SA. Pour 3 d’entre elles, le CHIKV serait la cause de la mort fœtale in utero. Il s’agit de 3 femmes ayant fait un Chikungunya en fin de premier ou en tout début du deuxième trimestre : à 12 SA et 4 jours ; à 14 SA et 4 jours ; à 15 SA et 4 jours. La mort fœtale in utero (MFIU) a été constatée par échographie respectivement à 15 SA (soit 2 semaines et 2 jours après le début des signes de CHIKV) ; à 18 SA (soit 3 semaines et 2 jours après le début des signes de CHIKV) et à 19 SA et 5 jours ( soit 4 semaines et 1 jour après le début des signes de CHIKV). Chez ces 3 patientes, est réalisée une ponction de liquide amniotique pour rechercher la présence de CHIKV après avoir vérifié l’absence de virémie maternelle (RT-PCR CHIKV négative). Dans les 3 cas, la RT-PCR CHIKV est revenue positive dans le liquide amniotique. L’expulsion est provoquée par un protocole mifégyne-mifépristone. Des prélèvements placentaires histologiques, bactériologiques, virologiques sont effectués ainsi que des ponctions cérébrales fœtales. Les mensurations de ces 3

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fœtus sont compatibles avec un arrêt de grossesse contemporain de l’infection à CHIKV. Aucune malformation fœtale n’est décelée. La recherche du virus par RT-PCR dans le placenta s’est révélée positive dans 2 cas, ainsi que dans les biopsies cérébrales de 2 fœtus. Les infections bactériennes et les autres infections virales responsables de MFIU (herpès, cytomégalovirus, parvovirus B19) ont été éliminées. V.3.2. Grossesses s’étant terminées après 22 semaines d’aménorrhée : Parmi les 685 femmes infectées par le CHIKV, 52 ont fait une infection à CHIKV symptomatique en péripartum (dans les 7 jours précédant l’accouchement) : fièvre la veille ou le jour de l’accouchement, au maximum 7 jours avant l’accouchement avec virémie maternelle prouvée par RT-PCR CHIKV. Elles donnent naissance à 53 enfants. Sur ces 53 nouveau-nés , nés en période de virémie maternelle, 19 présentent les signes du Chikungunya dans un délai de 2 à 10 jours après la naissance avec une confirmation biologique: apparition des IgM anti-CHIKV et/ou RT-PCR CHIKV positive pour tous ces nouveau-nés. Ceux-ci sont tous nés d’une mère fébrile au moment de l’accouchement avec virémie maternelle prouvée par RT-PCR CHIKV positive. Aucun nouveau-né, né des 633 femmes en dehors de la période virémique (fin des signes cliniques datant de plus d’une semaine avant l’accouchement), n’a été infecté par le CHIKV, pas même de manière asymptomatique (RT-PCR et sérologie IgM anti-CHIKV négatives à la naissance et au contrôle au 15e jour de vie). Dans le groupe des 52 femmes ayant accouché en période virémique, il y avait une anomalie du rythme cardiaque fœtal (ARCF) chez 42 fœtus soit dans 80% des cas. Il y a eu un taux de césarienne plus important chez ces femmes en période virémique par rapport à la population des accouchées au GHSR : 50 % des cas versus 17,4 % au GHSR. Le motif de la césarienne est le plus souvent la souffrance fœtale aiguë (SFA) avec ARCF dans 70 % des cas. Parmi les nouveau-nés développant une infection néonatale à Chikungunya , 10 sont nés par césarienne soit 52,6 %. Parmi les nouveau-nés sains, nés de mère en période virémique, 15 sont nés par césarienne. A partir de février 2006, sont réalisés des RT-PCR CHIKV au niveau du placenta (au niveau de la face fœtale). Elles sont négatives lorsque la contamination par le CHIKV a eu lieu aux 2e et 3e trimestres. Lorsque l’accouchement a lieu en période virémique et qu’il existe une SFA, la RT-PCR placentaire est positive, que le nouveau-né soit contaminé ou non.

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V.3.3. Description des 19 nouveau-nés ayant contracté le virus Chikungunya par transmission materno-foetale: CAS 1 : Une femme de 34 ans présente une fièvre avec arthralgies à 36 SA et 5 jours. Il s’agit d’une grossesse bichoriale-biamniotique obtenue par fécondation in vitro. Elle accouche par césarienne le jour même devant l’apparition de SFA avec ARCF. Le premier jumeau (J1), un garçon, est hospitalisé le jour de sa naissance pour SFA avec apgar à 0 puis à 8. Il présente un retard de croissance intra-utérin (RCIU) avec un poids de naissance à 1805 grammes (inférieur au 3e percentile). Le 4e jour de vie, il est algique, présente une éruption cutanée avec des oedèmes des extrémités sans fièvre. On suspecte un choc septique devant l’élévation de la CRP à 72 au 5e jour et la dégradation de son état. Il est intubé avec ventilation assistée pendant 2 jours et bénéficie d’un remplissage et d’un traitement par amines vasopressives. Il est mis sous antibiothérapie vancomycine, fortum et amiklin pour suspicion d’infection nosocomiale (CRP négative à l’arrivée). Il présente une hypotonie axiale avec difficultés alimentaires nécessitant un Gavage Gastrique Discontinu (GGD). L’utilisation de paracétamol et de nubain sont nécessaires pour obtenir l’antalgie. L’hémogramme retrouve une thrombopénie à 38 000 plaquettes /mm3 qui nécessite l’utilisation d’Hémisuccinate d’Hydrocortisone (HHC) pendant 24 heures pour faire remonter le taux de plaquettes. Au niveau du bilan biologique, on note une hypocalcémie à 1,82 mmol/l, la natrémie est normale. La ponction lombaire (PL) n’est pas réalisée. La RT-PCR CHIKV dans le sang est négative au 11e jour de vie. La sérologie CHIKV est positive en IgM à 1 mois de vie. Une échographie transfontanellaire (ETF) réalisée au cours de l’hospitalisation retrouve des images hyperéchogènes du parenchyme pariétal bilatéral. Une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale réalisée au 40e jour de vie, retrouve des signes d’encéphalite à Chikungunya : avec en séquence de diffusion un hyposignal de la substance blanche témoignant d’un œdème vasogénique. A la sortie après 30 jours d’hospitalisation, il persiste une hypotonie, des taches d’hyperpigmentation sur le visage (nez et lèvres), séquelles de l’éruption. L’évolution est favorable avec une croissance staturo-pondérale régulière sur la courbe des –2 déviations standards (DS) pour le poids, la taille et le périmètre

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crânien, un développement psycho-moteur en rapport pour l’âge et un bilan audio-visuel normal. Le contrôle de l’IRM cérébrale à 7 mois est normal en séquence de diffusion. On note juste un aspect élargi des cornes temporales et du carrefour. Le deuxième jumeau est une fille dont le poids de naissance est de 2200 grammes avec un Apgar à 10. Elle reste asymptomatique. La sérologie Chikungunya ne se positive pas. Elle ne présente donc pas de contamination materno-fœtale à Chikungunya. CAS 2 : Une femme de 28 ans présente une fièvre à 38°C la veille de l’accouchement. Elle accouche par césarienne en raison d’un bassin généralement rétréci le lendemain à 38 SA. Il n’y a pas d’ARCF. Le bébé est un garçon d’un poids de 2580 grammes (10e percentile), son Apgar est à 10. A 4 jours de vie, il est hospitalisé en raison de l’apparition d’une hypotonie axiale et de difficultés d’alimentation imposant la réalisation d’un GGD. La survenue de convulsions impose l’intubation avec ventilation assistée pendant 4 jours avec instauration d’un traitement anti-convulsivant : valium puis gardenal puis dihydan avec relais par dépakine. L’antalgie est obtenue par le paracétamol. L’hémogramme retrouve une thrombopénie à 96 000 plaquettes /mm3. Il y a une perturbation de l’hémostase avec un TCA allongé à 2 fois le témoin et un TP diminué à 41 %. Au niveau du bilan biologique, on note une hypocalcémie à 1,85 mmol/l, une natrémie normale et une hypoglycémie. La PL est normale. La RT-PCR CHIKV n’est faite ni dans le liquide céphalo rachidien (LCR) ni dans le sang. La sérologie CHIKV est positive en IgM. Lors du premier épisode de convulsion, l’électroencéphalogramme (EEG) retrouve un tracé ralenti avec un rythme théta. Le tracé de contrôle 3 jours plus tard, retrouve un foyer de pointes en frontal gauche. A 18 jours de vie, le tracé EEG est normalisé. La première IRM cérébrale réalisée à 7 jours de vie retrouve sur la séquence de diffusion une atteinte de la substance blanche sus-tentorielle avec atteinte des noyaux gris centraux. Le contrôle un mois plus tard retrouve une disparition des

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signes de souffrances de la fosse postérieure, une régression de l’atteinte du faisceau cortico-spinal et un hypersignal des noyaux dentelés. Les ventricules latéraux et le IVème ventricule sont modérément dilatés, la substance blanche apparaît en hyposignal. En séquence T2, la substance blanche apparaît en hypersignal excessif tandis que les noyaux gris centraux n’apparaissent plus en hypersignal. En spectroscopie, il y a un pic à 0.09 ppm compatible avec une leucinose. Devant ce tableau, le bébé est transféré à Necker pour bilan étiologique. Les hypothèses évoquées sont :

- un CACH syndrome (Childhood Ataxia with Central Hypomyelination) qui est une leucodystrophie démyélinisante

- une mitochondriopathie (mais les enzymes musculaires sont normales) - une leucodystrophie précoce par anomalie du métabolisme des polyols.

L’évolution est défavorable. La croissance staturo-pondérale se fait sur la courbe des –0,5 à –1 DS pour le poids et la taille, mais sur la courbe des –2 à –2,5 DS pour le périmètre crânien. Il y a un retard de développement à 7 mois, la position assise n’est pas acquise, il y a une hypertonie des 4 membres et il n’y a pas de poursuite oculaire. Il est suivi régulièrement au Centre d’Action Médico Sociale Précoce (CAMPS). Il présente des crises avec mouvements en extension des membres et révulsion oculaire. Celles-ci sont brèves, durent quelques secondes mais se répètent dans la journée. L’EEG de contrôle retrouve une asymétrie interhémisphérique avec un foyer lent à prédominance antérieure droite. A 8 mois, devant la persistance de postures toniques asymétriques, non permanentes avec rotation de la tête, positionnement des membres supérieurs en « escrimeurs » (extension des bras) et perte de contact ; un nouveau contrôle EEG est effectué. Le tracé est toujours asymétrique avec un tracé plus ample au niveau de l’hémisphère droit. L’EEG vidéo ne retrouve aucun élément en faveur d’une crise convulsive. L’IRM cérébrale réalisée à 4 mois et demi retrouve une atrophie très importante de la substance blanche dans la région bifrontale avec dilatation passive des ventricules latéraux. Le corps calleux est grêle. On retrouve des images de cavitation de la substance blanche. La spectroscopie est d’interprétation plus délicate avec régression des pics de lipides et de lactates dans la zone morphologiquement la plus atteinte contrastant avec la persistance de pic de lipides et de lactates dans des zones paraissant subnormales voire normales avec présence de multiples métabolites non identifiés et de signification inconnue. A 11 mois, on retrouve une atrophie cérébrale avec une diminution très importante du volume de la substance blanche de manière diffuse mais prédominante en frontal. Des images kystiques résiduelles persistent en pariétal postérieur. Le corps calleux reste très atrophique. Le cortex et les noyaux gris centraux sont respectés. La spectroscopie ne présente plus d’anomalie

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significative. Ceci permet donc d’évoquer une encéphalite post-infectieuse post-Chikungunya plutôt qu’un CACH syndrome. Il s’agit donc d’une encéphalite post-Chikungunya avec évolution défavorable et retard du développement. CAS 3 : Une femme de 25 ans présente une fièvre à 38°C à 38 SA. Elle accouche par césarienne le jour même devant l’apparition d’ARCF. Le bébé est un garçon d’un poids de 2770 grammes (inférieur au 10e percentile). Son Apgar est à 10 ; il y a un oligoamnios avec liquide amniotique méconial et un RCIU. Le 3e jour de vie, il présente une hypotonie majeure avec marbrures généralisées. On suspecte un choc septique devant l’élévation de la CRP à 50. Il bénéficie d’un remplissage et d’un traitement par amines et est mis sous antibiothérapie amoxicilline-gentamycine puis vancomycine-gentamycine-claforan associée à un traitement anti-cytomégalovirus (CMV) (jusqu’à ce que la sérologie anti-CMV revienne négative en IgM). L’état neurologique et respiratoire se dégrade au 4e jour de vie. Il est intubé avec ventilation assistée pendant 11 jours. Au 4e jour de vie, il présente également un épisode de convulsion. L’EEG retrouve un foyer de pointes en région temporale postérieure droite avec des bouffées paroxystiques diffuses. Il est mis sous traitements anti-convulsivants : valium et gardenal. Il présente également des œdèmes périphériques et est algique. L’antalgie est obtenue par le paracétamol. Au 5e jour de vie, son état se dégrade à nouveau avec apparition d’une coagulation vasculaire intra-disséminée (CIVD). L’hémogramme retrouve une anémie à 8,2 g/dl et un taux de plaquettes à 32 000 /mm3, le TCA est à 45 pour un témoin à 32, un TP à 89 % et une fibrine à 1,5 g/l. Cette thrombopénie nécessite la transfusion de plaquettes et la CIVD celle de plasma frais congelé. Il y a également création d’un troisième secteur avec apparition de troubles hydroélectrolytiques : une hypocalcémie à 1,40 mmol/l et une hyponatrémie à 128 mmol/l. On note une cytolyse hépatique prédominant sur les ASAT (238), le taux d’ALAT est normal Au 3e jour de vie, il est en oligurie avec nécessité d’un traitement diurétique par furosémide pendant 3 jours et puis par spironolactone au 15e jour. Au 13e jour de vie, il est en globe urinaire ce qui nécessite la mise en place d’une sonde urinaire pendant une semaine. L’échographie rénale est normale. Il est mis sous GGD en raison d’une perte de poids et de difficultés alimentaires avec des résidus fréquents. La reprise de l’alimentation se fait progressivement avec arrêts fréquents en raison d’une probable entéropathie avec un abdomen opaque à la radiographie de l’abdomen sans préparation. L’aération intestinale s’est faite progressivement.

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La PL est normale. La RT-PCR herpes est négative dans le LCR. La RT-PCR CHIKV n’est faite ni dans le LCR ni dans le sang. La sérologie CHIKV est positive en IgM. L’ETF retrouve une hyperéchogénécité bilatérale du parenchyme. L’IRM cérébrale réalisée à 8 jours de vie retrouve une hyperéchogénécité de la substance blanche de manière bilatérale. L’étude en spectroscopie ne montre pas de destruction axonale. Tout ceci est en faveur d’une encéphalite à Chikungunya. Il est sorti après 23 jours d’hospitalisation. L’évolution est favorable du point de vue de la croissance staturo-pondérale qui est régulière et suit la courbe moyenne pour le poids, la courbe de + 1 DS pour la taille et de –1 DS pour le périmètre crânien. Le développement psycho-moteur est normal pour l’âge. Le dépistage auditif est normal. Il présente un strabisme gauche. La marche a été acquise à 11mois. Le contrôle des imageries cérébrales montre à un mois une disparition de l’hypersignal observé en séquence de diffusion touchant la substance blanche, remplacé par des plages d’hyposignal voire des plages de nécrose hémorragique parenchymateuse focalisée, sans dilatation des espaces péricérébraux ou des ventricules. La spectroscopie ne montre pas de perte neuronale majeure. Le contrôle de l’IRM cérébrale à 4 mois ne retrouve pas les lésions de la substance blanche visualisées précédemment. Le corps calleux apparaît un peu grêle et les cornes frontales discrètement élargies. L’étude spectrale montre une croissance du pic de NAA, ce qui témoigne de l’augmentation de la masse axonale. A 10 mois, les images en T1, en diffusion et en spectroscopie sont normales. Par contre persistent des plages en hypersignal T2 au sein de la substance blanche dont il est difficile de dire s’il s’agit d’un simple retard de myélinisation ou s’il s’agit de lésions séquellaires. CAS 4 : Une femme de 37 ans est hospitalisée à 38 SA et 2 jours pour fièvre, arthralgies et éruption sur les jambes. Elle présente par ailleurs une thrombopénie et une cholestase gravidique. L’accouchement est déclenché devant cette fièvre maternelle. Il n’a pas d’ARCF. Le lendemain de l’apparition des symptômes, elle bénéficie d’une césarienne pour échec de déclenchement.

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Le bébé est un garçon d’un poids de 3340 grammes. Son Apgar est à 10. Il est hospitalisé au 4e jour de vie devant l’apparition d’un syndrome algique d’une éruption cutanée, d’œdèmes des extrémités et d’une hypotonie profonde. Il est mis sous antibiothérapie gentamycine-claforan arrêtée au bout de 72 heures car les CRP sont restées négatives. Au 5e jour de vie, il présente des épisodes de convulsions avec troubles de la conscience nécessitant l’intubation avec ventilation assistée pendant 5 jours (à l’origine d’une escarre narinaire) et la mise sous traitement anti-convulsivant : gardenal. Le tracé EEG retrouve des « burst suppression » ainsi que des bouffées d’activité thêta. L’antalgie est obtenue par l’utilisation du paracétamol. Il bénéficie d’un GGD. L’hémogramme retrouve une thrombopénie sévère à 12 000 plaquettes /mm3 au 5e jour de vie. Il reçoit des perfusions de tégéline et de concentrés plaquettaires, ce qui permet de faire remonter le taux de plaquettes à 66 000 /mm3. Il y a une anémie modérée à 11,5 g/dl bien tolérée. Au niveau du bilan biologique, on note une hypocalcémie à 1,85 mmol/l, la natrémie est normale. La RT-PCR CHIKV est positive dans le sang au 5e jour de vie, elle n’est pas faite dans le LCR. Les IgM anti-CHIKV sont positives au 8e jour de vie. L’IRM cérébrale à 6 jours de vie retrouve en séquence de diffusion, un hypersignal très marqué de la substance blanche au niveau des deux hémisphères cérébraux en sustentoriel, avec hypersignal du splénium du corps calleux et du bras postérieur de la capsule interne. Cet hypersignal est en rapport avec un œdème cytotoxique. La spectroscopie ne met pas en évidence de perte neuronale. Le contrôle de l’IRM cérébrale réalisé à 3 semaines de vie montre une modification de l’aspect des lésions de la substance blanche avec inversion de leur signal : un hyposignal en diffusion avec augmentation du coefficient de diffusion de la substance blanche sus tentorielle en région bi-frontale, bi-pariétale et au niveau des centres semi-ovales. Le corps calleux apparaît toujours en hypersignal en diffusion mais avec un coefficient de diffusion qui se normalise. Ceci est en faveur d’un œdème cyto-vasogénique. Il y a apparition d’une lésion punctiforme apparaissant en hyposignal en T2 en pariétal gauche au niveau de la substance blanche pouvant correspondre à une pétéchie hémorragique. A noter des petites zones de substance blanche sustentorielle qui apparaissent en hypersignal en T1 et qui peuvent correspondre à des zones de remyélinisation. Le système ventriculaire est de calibre normal. Après15 jours d’hospitalisation, il sort avec un traitement anti-convulsivant (Gardenal) pendant un mois. Il persiste une thrombopénie à 58 000 plaquettes /mm3 nécessitant un bilan immunitaire chez la mère et le bébé qui révèle qu’il s’agit d’une thrombopénie familiale.

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L’évolution est défavorable. La croissance staturo-pondérale est régulière et se fait sur la courbe de la moyenne pour le poids et la taille, mais sur la courbe des –1,5 à –2 DS pour le périmètre crânien. Il présente des troubles neurologiques avec hypertonie des membres et hypotonie axiale, persistants à 7 mois. Il a un strabisme divergent en vision de loin et intermittent en vision de près, des troubles auditifs avec réaction orientée à gauche et non orientée à droite. On retrouve des troubles du comportement avec alternances d’épisodes d’hyperexcitabilité - d’agitation et de pleurs inexpliqués qui contrastent avec des pertes de contact sans mouvements anormaux. Le contrôle de l’IRM cérébrale à 4 mois et demi retrouve une atrophie marquée de la substance blanche de façon diffuse avec un corps calleux qui paraît grêle. CAS 5 : Une femme de 25 ans est hospitalisée à 37 SA et 5 jours pour fièvre, arthralgies, et éruption sur les jambes. Elle accouche par voie basse 2 jours plus tard à 38 SA dans un contexte de fièvre maternelle persistante avec une ARCF (tachycardie fœtale). Le bébé est un garçon d’un poids de naissance de 2470 grammes (inférieur au 10e percentile), son Apgar est à 10. Il présente un RCIU. A 2 jours de vie, il est hospitalisé en raison de l’apparition d’œdème des pieds avec érythrose. Au 4e jour de vie, il est fébrile, algique et hypotonique. Puis il présente un état de choc nécessitant un remplissage par albumine et l’utilisation d’amines pendant 5jours. Il est mis sous antibiothérapie claforan en attendant les résultats de CRP qui reviennent négatifs. Les difficultés d’alimentation et la perte de poids imposent la réalisation d’un GGD. La survenue de convulsions au 6e jour de vie impose l’intubation avec ventilation assistée pendant 5 jours avec instauration d’un traitement anti-convulsivant : valium puis gardenal. L’EEG retrouve un tracé alternant comportant des bouffées pointues à prédominance temporale droite peu spécifique compatible avec une encéphalite. L’antalgie est obtenue par le paracétamol. L’hémogramme retrouve une thrombopénie sévère à 18 000 plaquettes /mm3 avec des troubles de coagulation : le TP est inférieur à 10 %. Cette thombopénie nécessite une transfusion de concentré plaquettaire et les troubles de l’hémostase celle de plasma frais congelé. Au niveau du bilan biologique, on note une hypocalcémie, la natrémie est normale. La PL est normale. La RT-PCR CHIKV est négative dans le LCR ; par contre elle est positive dans le sang au 4e jour de vie.

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L’IRM cérébrale réalisée à 15 jours de vie montre des lésions de la substance blanche en sus tentorielle bilatérales et relativement symétriques avec un œdème cytotoxique et vasogénique et des lésions d’âge différent. L’atteinte du corps calleux est importante. Après 24 jours d’hospitalisation, il persiste une thrombopénie à 60 000 plaquettes /mm3. Il a un examen neurologique normal pour l’âge et il sort sans traitement anti-convulsivant : le gardenal est arrêté car l’EEG de contrôle au 23e jour de vie est normal. L’évolution est favorable. Il y a rattrapage de la courbe staturo-pondérale dans les trois premiers mois de vie suivie d’une croissance staturo-pondérale régulière sur la courbe de la moyenne pour le poids, sur celle de –1 DS pour la taille. Par contre le périmètre crânien suit toujours une courbe de –1 à –2 DS. Le développement psycho-moteur est en rapport pour l’âge et le bilan audio-visuel normal. Le contrôle de l’IRM cérébrale à 5 mois retrouve une atrophie marquée de la substance blanche dans la région bifrontale et en regard du corps calleux qui paraît grêle et un élargissement de la fissure interhémisphérique. En spectroscopie, l’examen est normal. CAS 6 : Une jeune fille de 14,5 ans est hospitalisée à 38 SA et 4 jours pour fièvre et arthralgies. Elle accouche par voie basse le lendemain à 38 SA et 5 jours dans un contexte de fièvre maternelle persistante avec tachycardie fœtale. Le bébé est un garçon d’un poids de naissance est 2860 grammes, son Apgar est à 10. Il présente un RCIU. A 4 jours de vie, il est hospitalisé en raison de l’apparition d’œdèmes des pieds et des poignets avec fièvre et hypotonie axiale. Les résultats de CRP reviennent négatifs. Les difficultés d’alimentation et la perte de poids imposent la réalisation d’un GGD. Il présente également une éruption cutanée. L’antalgie est obtenue par le paracétamol. L’hémogramme retrouve une thrombopénie à 64 000 plaquettes /mm3 sans trouble de coagulation. Il présente également une anémie bien tolérée à 7,2 g/dl. A noter que le nourrisson a un déficit en Glucose 6 Phosphate Déshydrogénase (G6PD).

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Au niveau du bilan biologique, il n’y a pas de trouble de la natrémie ni de la calcémie. On note une acidose métabolique avec un pH à 7,18 et des lactates à 14 mmol/l. La PL est normale. La RT-PCR CHIKV est négative dans le LCR (réalisée au 11e jour de vie) ; par contre elle est positive dans le sang au 4e jour de vie et les IgM anti-CHIKV sont positives au 14e jour de vie. L’IRM cérébrale réalisée au 11e jour de vie retrouve des anomalies de la substance blanche marquées au niveau du splénium et du genou du corps calleux en rapport probablement avec un œdème cytotoxique de la substance blanche ; par contre les anomalies au niveau des centres semi-ovales sont en rapport avec un œdème vasogénique. A la sortie après 23 jours d’hospitalisation, il persiste une hypotonie axiale et une hyperpigmentation au niveau du nez et des lèvres conséquence de l’éruption cutanée. L’évolution est favorable. Il y a rattrapage de la courbe staturo-pondérale dans les trois premiers mois de vie suivie d’une croissance staturo-pondérale régulière sur la courbe de la moyenne pour le poids, la taille et le périmètre crânien. L’hypotonie persiste dans les 2 premiers mois de vie puis l’examen neurologique est normal pour l’âge, le bilan audio-visuel normal. Le contrôle de l’IRM cérébrale à 8 mois ne retrouve pas les hypersignaux décrits précédemment sur la séquence de diffusion. Il y a une petite augmentation de la taille des ventricules latéraux, des sillons corticaux et un aspect légèrement atrophique du genou du corps calleux. CAS 7 : Une femme de 28 ans est hospitalisée à 38 SA pour fièvre, arthralgies et éruption. Elle accouche par césarienne le lendemain à 38 SA dans un contexte de fièvre maternelle et ARCF (alternance de tachycardie puis bradycardie fœtale). La RT-PCR CHIKV est positive chez la mère 48 heures après l’accouchement. Le bébé est un garçon d’un poids de naissance de 3000 grammes, son Apgar est à 10. A 4 jours de vie, il est hospitalisé en raison de l’apparition d’œdèmes des pieds et des poignets, d’une éruption maculopapuleuse sur le tronc, d’un syndrome algique intense et d’un subictère. Puis il présente une défaillance cardio-respiratoire (bradycardie et désaturation) nécessitant l’utilisation de la ventilation spontanée en pression positive continue ou CPAP nasale (Continious

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Positive Airway Pressure) pendant 3 jours, sans recourir ni à l’intubation ni à l’utilisation d’amines. Il est mis sous antibiothérapie claforan et gentamycine devant une CRP élevée à 48. Les difficultés d’alimentation et la perte de poids imposent la réalisation d’un GGD. L’antalgie est obtenue par le paracétamol et le nubain. L’hémogramme retrouve une discrète thrombopénie à 132 000 plaquettes /mm3 avec un TP diminué à 50 %. Au niveau du bilan biologique il y a une hypocalcémie à 1,98 mmol/l et une cytolyse. La PL est normale. La RT-PCR CHIKV est positive dans le LCR et dans le sang. L’EEG et la première IRM cérébrale sont normaux. A la sortie après 17 jours d’hospitalisation, l’examen neurologique est normal. Il présente des taches achromiques disséminées sur le corps, séquelles de l’éruption cutanée. L’évolution est favorable. La courbe de croissance staturo-pondérale est régulière sur la courbe de la moyenne pour le poids, la taille et le périmètre crânien. L’examen neurologique et le développement psycho-moteur sont normaux pour l’âge. Le contrôle de l’IRM cérébrale à 1 mois est normal. CAS 8 : Une femme de 41 ans est hospitalisée à 37 SA pour fièvre, arthralgies, et éruption maculeuse. Elle accouche par voie basse le jour même. Il n’y a pas d’ARCF. Le bébé est un garçon d’un poids de naissance de 3280 grammes; son Apgar est à 10. A 3 jours de vie, il est hospitalisé en raison de l’apparition d’une fièvre, d’un syndrome algique, d’une éruption morbilliforme sur les membres et de difficultés alimentaires. Le 4e jour de vie, il présente une défaillance cardio-respiratoire imposant l’intubation avec ventilation assistée pendant 9 jours. Cet état de choc nécessite un remplissage par le sérum physiologique et l’utilisation d’amines vasopressives. Il est mis sous antibiothérapie intraveineuse : vancomycine pendant 10 jours devant l’élévation de la CRP à 85 et un staphylocoque méticilline-résistant retrouvé sur les prélèvements.

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L’antalgie est obtenue par le paracétamol et le nubain. Il présente des hémorragies digestives nécessitant l’arrêt alimentaire pendant 8 jours. L’hémogramme retrouve une anémie à 8,9 g/dl, une thrombopénie sévère à 5 000 plaquettes /mm3 nécessitant l’utilisation d’HHC pendant 10 jours, la perfusion de tégeline et la transfusion de plaquettes. Devant cette thrombopénie sévère, une IRM cérébrale est réalisée et retrouve des hématomes intra-cérébraux bi-frontaux, bi-pariétaux et occipitaux, des hématomes sous-duraux de la fosse postérieure et du cervelet. La PL est normale. La RT-PCR CHIKV est positive dans le LCR et dans le sang. A la sortie après 36 jours d’hospitalisation, il persiste une hypotonie axiale, et il n’y a pas eu de croissance du périmètre crânien qui a la même valeur qu’à la naissance. L’évolution est défavorable. La courbe staturo-pondérale suit une croissance régulière sur la courbe de la moyenne pour le poids et la taille. Par contre le périmètre crânien suit toujours une croissance sur la courbe de - 2 DS . Il présente des troubles neurologiques avec une hypotonie axiale, une absence de poursuite oculaire liée à une malvoyance : les potentiels évoqués visuels sont plats. Il y a un gros retard du développement psychomoteur. Les contrôles d’IRM cérébrale sont anormaux. A 2 mois et demi il y a une importante atrophie cérébrale bihémisphérique supra tentorielle en rapport avec une perte de substance blanche. Il y a également des séquelles d’hémorragies cérébrales et d’hématomes intra-parenchymateux et de l’hématome sous-dural en fosse postérieure. CAS 9 : Une femme de 36 ans est hospitalisée à 37 SA et 2 jours pour fièvre et arthralgies. Elle accouche par voie basse le lendemain à 37 SA et 3 jours. Il n’y a pas d’ARCF. Le bébé est un garçon d’un poids de naissance de 3000 grammes ; son Apgar est à 10 mais il fait une détresse respiratoire à la naissance pendant 30 minutes. A 3 jours de vie, il est hospitalisé en raison de l’apparition d’une fièvre supérieure à 38°C, d’une éruption cutanée et d’œdèmes des extrémités. L’antalgie est obtenue par le paracétamol et le nubain.

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L’hémogramme et l’étude de la coagulation révèlent la présence d’une CIVD. Il y a une thrombopénie sévère à 15 000 plaquettes /mm3, nécessitant l’utilisation d’HHC pendant 6 jours, la perfusion de tégeline. Le TP est abaissé à 54 %, le TCA allongé à 77 secondes pour un témoin à 35 secondes. Le test de Coombs est positif, les D-dimères sont supérieurs à 1000, le produit de dégradation de la fibrine (PDF) à 320, les complexes solubles sont présents. Cette CIVD nécessite la transfusion de plasma frais congelé et l’utilisation de vitamine K. Il présente des hémorragies digestives à type de rectorragies et de résidus gastriques sanglants nécessitant la mise sous inhibiteur de la pompe à protons et le GGD. Devant cette thrombopénie sévère, une ETF et un EEG sont réalisés et sont normaux. La PL n’est pas faite. La RT-PCR CHIKV est positive dans le sang au 7e jour de vie. A la sortie après 17 jours d’hospitalisation, l’examen neurologique est normal. Il présente des taches d’hyperpigmentation sur le visage et les extrémités, séquelles de l’éruption cutanée. Il persiste une anémie régénérative à 8,3 g/dl bien tolérée. Le taux de plaquettes est normal à 211 000 /mm3. L’évolution est favorable. Il y a rattrapage de la courbe staturo-pondérale dans les quatre premiers mois de vie suivie d’une croissance staturo-pondérale régulière sur la courbe de la moyenne pour le poids, de –1 DS pour la taille et le périmètre crânien. L’examen neurologique et le bilan audio-visuel sont normaux, le développement psychomoteur normal pour l’âge. CAS 10 : Une jeune fille de 16 ans est hospitalisée à 39 SA et 5 jours. Elle accouche le lendemain par césarienne pour dystocie d’engagement. Il n’y a pas d’ARCF. Le bébé est un garçon d’ un poids de naissance de 3760 grammes ; son Apgar est à 10. A 4 jours de vie, il est hospitalisé en raison de l’apparition d’une fièvre élevée à 40°C et d’un syndrome algique. Le 5e jour de vie apparaît une éruption morbilliforme, des œdèmes des extrémités puis une détresse respiratoire modérée nécessitant la mise sous cloche de Hood avec un débit d’oxygène à 1 à 2 l/min. L’antalgie est obtenue par le paracétamol et le nubain. Il bénéficie d’un GGD. L’hémogramme est normal : en particulier il n’y a pas de thrombopénie (240 000 plaquettes /mm3). Il n’y a pas de trouble de la coagulation ni de désordres

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hydoélectrolytiques ni de perturbation du bilan hépatique. La CRP est à 14, les hémocultures restent négatives. La PL est normale. La RT-PCR CHIKV est positive dans le LCR et dans le sang. La positivité de la RT-PCR sur le LCR témoigne d’une encéphalite. L’ETF retrouve une hyperéchogénécité modérée de la substance blanche, les vaisseaux cérébraux sont normaux au doppler. L’évolution est favorable. La courbe staturo-pondérale suit une croissance régulière sur la courbe de la moyenne pour le poids, la taille et le périmètre crânien. A l’examen neurologique, on retrouve une hypertonie modérée des membres inférieurs. CAS 11 : Une jeune femme de 26 ans est hospitalisée à 35 SA pour fièvre et arthralgies. Elle accouche le jour même par césarienne pour SFA avec une ARCF (ralentissement du rythme cardiaque fœtal) et prématurité. Le bébé est une fille d’un poids de naissance de 3000 grammes ; son Apgar est à 7. A 4 jours de vie, elle présente une éruption érythémateuse et un syndrome algique. Le 5e jour de vie apparaît des épisodes d’apnées avec désaturation en oxygène nécessitant la mise sous CPAP pendant 2 jours puis l’intubation avec ventilation assistée pendant 3 jours avec utilisation d’amines vasopressives. L’antalgie est obtenue par le paracétamol et le nubain. Elle bénéficie d’un GGD car elle présente des difficultés alimentaires avec un refus de téter. L’hémogramme et l’étude de la coagulation révèlent la présence d’une CIVD. Il y a une thrombopénie modérée à 96 000 plaquettes /mm3 nécessitant l’utilisation d’HHC pendant 5 jours. Elle présente des hémorragies digestives à type de rectorragies. Au niveau du bilan biologique il y a une hypocalcémie à 1,73 mmo/l. La RT-PCR CHIKV est positive dans le sang. L’EEG est normal. L’ETF réalisée au 6e jour de vie retrouve une hyperéchogénécité de la substance blanche marquée à gauche. Elle sort après 26 jours d’hospitalisation soit à un âge corrigé de 38 SA et 6 jours avec un examen neurologique normal.

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A noter que la mère de cette enfant est décédée 6 mois après l’accouchement. Elle avait présenté un syndrome d’activation macrophagique. L’évolution est favorable. Il y a rattrapage de la courbe staturo-pondérale dans les trois premiers mois de vie suivi d’une croissance régulière sur la courbe de –1 DS pour le poids, la taille et le périmètre crânien. L’examen neurologique et le bilan audio-visuel sont normaux, le développement psychomoteur normal pour l’âge. L’IRM cérébrale réalisée à 1mois et demi retrouve d’importantes cavitations dans les deux territoires frontaux, au niveau du carrefour ventriculaire et dans les territoires temporaux, une petite hémorragie cérébroméningée en temporal gauche. En séquence de diffusion, la substance blanche apparaît en hyposignal. Le contrôle de l’IRM cérébrale réalisé à 4 mois retrouve des lésions séquellaires de la substance blanche dans le territoire frontal avec présence de cavitations, ceci est responsable d’une atrophie bifrontale et secondairement du genou du corps calleux. CAS 12 : Une jeune femme de 24 ans est hospitalisée à 38 SA et 5 jours en raison d’une symptomatologie évoquant une infection à Chikungunya. Elle accouche par voie basse 3 jours plus tard à 39 SA. Il n’y a pas d’ARCF. Le bébé est un garçon d’un poids de naissance de 3730 grammes ; son Apgar est à 10. A 3 jours de vie, il est hospitalisé en raison de l’apparition d’une fièvre d’un syndrome algique, d’une éruption morbilliforme avec purpura au niveau des zones de pression et des œdèmes des extrémités. Il est mis sous antibiothérapie claforan et gentamycine en raison d’une CRP à 58 et de la présence de streptocoque au niveau des hémocultures. L’antalgie est obtenue par le paracétamol et le nubain. Il bénéficie d’un GGD en raison de difficultés alimentaires. L’hémogramme retrouve une discrète thrombopénie à 132 000 plaquettes /mm3. Il n’y a pas de trouble de la coagulation. Il y a une hyponatrémie à 131mmol/l, la calcémie est normale. La PL n’est pas réalisée. La RT-PCR CHIKV est négative dans le sang au 4e jour de vie. Les anticorps IgM anti-CHIKV sont négatifs à la naissance, ils se positivent au 15e jour de vie. Après 12 jours d’hospitalisation, il sort avec un examen neurologique normal.

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L’évolution est favorable. La courbe staturo-pondérale suit une croissance régulière sur la courbe de +1 DS pour le poids, sur la moyenne pour la taille et sur la courbe de –1 DS pour le périmètre crânien. L’examen neurologique, le dépistage audio-visuel et le développement psycho-moteur sont normaux. CAS 13 : Une jeune femme de 28 ans est hospitalisée en raison d’une fièvre avec arthralgies. Elle accouche par césarienne le lendemain pour ARCF à type de DIP 2. Le bébé est un garçon d’un poids de naissance de 2880 grammes, le liquide amniotique est méconial; son Apgar est à 10. A 3 jours de vie, il est hospitalisé en raison de l’apparition d’une fièvre, d’un syndrome algique, d’une éruption morbilliforme, ses extrémités sont œdèmatiées et cyanosées avec un temps de recoloration cutanée supérieure à 5 secondes et une tachycardie. L’antalgie est obtenue par le paracétamol. Il bénéficie d’un GGD. L’hémogramme retrouve une thrombopénie à 90 000 plaquettes /mm3. Le TP est à 73 % et le TCA à 56 secondes. Il n’y a pas de désordres hydroélectrolytiques. La CRP est à 13. La PL n’est pas réalisée. La RT-PCR CHIKV est négative dans le sang au 3e jour de vie. Les anticorps IgM anti-CHIKV sont négatifs à la naissance, ils se positivent au 15e jour de vie. Il sort après 5 jours d’hospitalisation. L’évolution est favorable. CAS 14 : Une jeune femme de 18 ans est hospitalisée à 38 SA et 4 jours en raison d’une fièvre avec arthralgies et éruption morbilliforme sur les membres. Elle accouche le jour même par césarienne à 38 SA et 4 jours en raison d’une ARCF à type de tachycardie dans un contexte de fièvre maternelle. Une amniocentèse a été effectuée en raison d’un risque biologique de trisomie 21 estimé à 1/34 afin de réaliser un caryotype: celui-ci est normal. Le bébé est une fille d’un poids de naissance de 3790 grammes ; son Apgar est à 6 puis à 10. A 4 jours de vie, elle est hospitalisée en raison de l’apparition d’une

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fièvre, d’une éruption cutanée, d’œdèmes des extrémités et d’un syndrome algique. Puis apparaît une bradycardie sinusale pendant 3 jours avec à l’ECG un sus-décalage du segment ST en DI sans bloc aurico-ventriculaire et une échographie cardiaque normale. Elle est mise sous CPAP et perfusion intraveineuse pendant 4 jours. Elle est hypotonique. Elle bénéficie d’un GGD en raison d’une perte de poids. L’antalgie est obtenue par le paracétamol. L’hémogramme retrouve une thrombopénie à 41 000 plaquettes /mm3 nécessitant l’utilisation de 9 jours d’HHC permettant de faire remonter le taux de plaquettes. La natrémie est normale. Il y a une hypocalcémie à 1,63 mmol/l corrigée par l’utilisation de un-alpha et l’apport de calcium. La RT-PCR CHIKV est positive dans le LCR et négative dans le sang. Les anticorps IgM anti-CHIKV sont négatifs à la naissance, ils se positivent au 45e jour de vie. Après 14 jours d’hospitalisation, elle sort avec un examen neurologique anormal : elle présente une hypotonie. L’évolution est favorable. La courbe staturo-pondérale suit une croissance régulière sur la courbe de la moyenne pour le poids, sur la courbe de +2 DS pour la taille et sur la courbe de la moyenne pour le périmètre crânien. L’examen neurologique est anormal avec persistance d’une hypotonie jusqu’à l’âge de 6 mois, puis normalisation de l’examen neurologique. Le dépistage audio-visuel et le développement psycho-moteur sont normaux. Une première IRM cérébrale réalisée à 1mois et demi retrouve de discrètes séquelles hémorragiques punctiformes au niveau de la couronne rayonnante gauche et au niveau de la partie postérieure du ventricule droit, il existe également un doute sur l’atteinte de la substance blanche. Le contrôle de l’IRM cérébrale réalisé à 4 mois et demi retrouve une IRM dans les limites de la normale : le corps calleux apparaît grêle et il y a un léger retard de la myélinisation. CAS 15 : Une jeune femme de 27 ans est hospitalisée en raison d’une fièvre avec arthralgies. Elle accouche le lendemain par voie basse à 36 SA. Il n’y a pas d’ARCF.

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Le bébé est une fille d’un poids de naissance de 3080 grammes ; son Apgar est à 10. A 3 jours de vie, elle présente une éruption morbilliforme et elle est hospitalisée au 4e jour de vie en raison de l’apparition d’une fièvre. Au 5e jour de vie, la CRP qui était négative à 3 reprises à la naissance s’élève à 33 puis diminue. Elle est donc mise sous biantibiothérapie pendant 3 jours en attendant les résultats de prélèvement qui reviennent négatifs. Elle bénéficie d’un GGD et d’un remplissage par le sérum physiologique en raison d’une perte de poids et d’un refus de téter. L’antalgie est obtenue par le paracétamol et le nubain. L’hémogramme retrouve une thrombopénie à 52 000 plaquettes /mm3 nécessitant l’utilisation de 8 jours d’HHC permettant de faire remonter le taux de plaquettes. La natrémie et la calcémie sont normales. Au 4e jour de vie, on note une cytolyse hépatique prédominant sur les ASAT. La PL n’est pas réalisée. La RT-PCR CHIKV est négative à la naissance et est positive au 15e jour de vie. Les anticorps IgM anti-CHIKV sont négatifs à la naissance. A la sortie, après 13 jours d’hospitalisation, l’examen clinique est anormal : il persiste une hypotonie. L’évolution est favorable. La courbe staturo-pondérale suit une croissance régulière sur la courbe de la moyenne pour le poids, pour la taille et pour le périmètre crânien. L’examen neurologique, le développement psycho-moteur et le dépistage audio-visuel sont normaux. Il existe une hypopigmentation au niveau du périnée, séquelle de l’éruption néonatale. Une première IRM cérébrale réalisée à 3 semaines de vie retrouve un hématome intra-parenchymateux intra-cérébelleux droit, un hématome sous-dural péricérebelleux droit sans effet de masse, un œdème de la substance blanche bifrontale et bipariétale. CAS 16 : Une jeune femme de 29 ans est hospitalisée à 39 SA et 5 jours en raison d’une symptomatologie évoquant une infection à Chikungunya avec fièvre et arthralgies. Elle accouche par voie basse 2 jours plus tard à 40 SA. Il n’y a pas d’ARCF. Le bébé est un garçon d’un poids de naissance de 2860 grammes ; son Apgar est à 10. A 3 jours de vie, il est hospitalisé en raison de l’apparition d’une fièvre, d’un syndrome algique, d’un érythème polymorphe et des œdèmes des

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extrémités. La CRP est à 47 au 5e jour de vie. L’antalgie est obtenue par le paracétamol. Il bénéficie d’un GGD en raison de difficultés alimentaires. L’hémogramme retrouve une discrète lymphopénie à 3600 globules blancs /mm3, le taux de plaquettes est normal. Il n’y a pas de trouble de la coagulation. La natrémie et la calcémie sont normales. La PL n’est pas réalisée. La RT-PCR CHIKV est négative dans le sang à la naissance. Les anticorps IgM anti-CHIKV sont négatifs à la naissance, ils se positivent au 15e jour de vie. Il sort d’hospitalisation après 10 jours, l’examen neurologique est normal. L’évolution est favorable. La courbe staturo-pondérale suit une croissance régulière sur la courbe de la moyenne pour le poids, sur la courbe de –1 DS pour la taille et pour le périmètre crânien. L’examen neurologique et le développement psycho-moteur sont normaux. CAS 17 : Une femme de 42 ans est hospitalisée à 38 SA en raison d’une fièvre avec arthralgies et rash cutané. Elle accouche 4 jours plus tard par césarienne pour ARCF (bradycardie) et liquide amniotique teinté. Elle a bénéficié d’une amniocentèse en raison de l’âge maternel : le caryotype est normal. Le bébé est un garçon d’un poids de naissance de 3320 grammes ; son Apgar est à 3 puis à 9. A 4 jours de vie, il est hospitalisé en raison d’une fièvre à 38°5, d’un syndrome algique et d’une éruption. Il est transféré en réanimation devant une défaillance cardio-ventilatoire : bradycardie sinusale et nécessité d’une ventilation au masque. A l’électrocardiogramme, le rythme est régulier sinusal, le PR et le QT sont normaux, il existe un bloc de branche droit. Au 5e jour de vie, la CRP qui était négative à la naissance s’élève à 40. Il est donc mis sous antibiothérapie : claforan pendant 7 jours et gentamycine pendant 3 jours. Il bénéficie d’un GGD et d’un remplissage par le sérum physiologique pendant 2 jours en raison d’une perte de poids et d’un refus de téter. L’antalgie est obtenue par le paracétamol et le nubain. L’hémogramme retrouve une thrombopénie à 68 000 plaquettes /mm3 nécessitant l’utilisation de 4 jours d’HHC permettant de faire remonter le taux de plaquettes. Il y a une lymphopénie à 900 lymphocytes /mm3. La natrémie et la calcémie sont normales.

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La PL n’est pas réalisée. La RT-PCR CHIKV est négative à la naissance. Les anticorps IgM anti-CHIKV sont négatifs à la naissance et se positivent au 15e jour de vie. L’ETF réalisée à 15 jours de vie est normale. Après 9 jours d’hospitalisation, il sort avec un examen neurologique normal. L’évolution est favorable. La courbe staturo-pondérale suit une croissance régulière sur la courbe de la moyenne pour le poids, pour la taille et pour le périmètre crânien. L’examen neurologique montre une hypotonie axiale jusqu’à 2 mois et demi, puis se normalise. Le développement psycho-moteur est normal. Il existe un strabisme convergent gauche. CAS 18 : Une femme de 22 ans est hospitalisée en raison d’une fièvre avec des arthralgies et un rash cutané. Elle accouche par voie basse le jour même à 36 SA et 6 jours. Il n’y a pas d’ARCF. Le bébé est un garçon d’un poids de naissance de 3130 grammes ; son Apgar est à 10. A 5 jours de vie, il est hospitalisé en raison d’un syndrome algique et de difficulté à téter. Apparaissent ensuite une fièvre à 38°6C, des œdèmes des pieds et une éruption. A la naissance, la CRP est à 44. Il est donc mis sous antibiothérapie : claforan pendant 5 jours, amoxicilline pendant 2 jours et gentamycine pendant 2 jours ; en attendant les résultats des prélèvements qui reviennent négatifs. Il bénéficie d’un GGD pendant 12 jours en raison d’un refus de téter prolongé. L’antalgie est obtenue par le paracétamol et le nubain. L’hémogramme retrouve une anémie à 11, 3 g/dl, une thrombopénie à 25 000 plaquettes /mm3 nécessitant l’utilisation de 9 jours d’HHC. Devant l’absence de signes de régénération, il bénéficie d’une transfusion de plaquettes permettant de faire remonter le taux de plaquettes à 65 000 /mm3. Le TP est diminué à 62 %. La natrémie, la calcémie et les transaminases sont normales. La PL retrouve un liquide clair, 15 cellules /mm3, 90 globules rouges /mm3 , une hyperprotéinorachie à 1,30 g/l (pour une normale inférieure à 0,8 g/l) . La culture est stérile. La RT-PCR CHIKV est négative dans le LCR mais positive dans le sang. L’ETF est normale. L’EEG demandé en raison du refus prolongé de téter est lui aussi normal.

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Après 16 jours d’hospitalisation, il sort avec un examen neurologique normal. Il n’y a pas de méningoencéphalite ni d’hémorragie méningée. Il existe des lésions d’hyperpigmentation, séquelles de l’éruption, au niveau du nez, de la lèvre supérieure, un érythème fessier avec ulcération. Il sort avec un traitement martial en raison de l’anémie. L’évolution est favorable. La courbe staturo-pondérale suit une croissance régulière. L’examen neurologique et le développement psychomoteur sont normaux. Une première IRM cérébrale réalisée à 4 mois est dans les limites de la normale. Il n’y a pas d’images en faveur de séquelles du Chikungunya. Il existe un possible retard de myélinisation se traduisant par des hypersignaux au niveau du corps calleux et de la capsule interne. Il bénéficie également d’une IRM rachidienne en raison de l’existence d’une tuméfaction au niveau de la région lombaire en L4-L5. Celle-ci est normale. CAS 19 : Une femme de 38 ans est hospitalisée à 38 SA en raison d’une fièvre avec éruption cutanée. Elle accouche par voie basse. Il n’y a pas d’ARCF, le liquide amniotique est teinté. Le bébé est une fille d’un poids de naissance de 4010 grammes ; son Apgar est à 10. A 5 jours de vie, elle est hospitalisée en raison d’un syndrome algique, d’une fièvre à 39°C, d’une éruption maculeuse, d’un œdème des extrémités avec cyanose des pieds. A la naissance, la CRP est négative. Elle bénéficie d’une perfusion intraveineuse pendant 2 jours en raison d’une diarrhée. L’antalgie est obtenue par le paracétamol et le nubain. L’hémogramme retrouve une thrombopénie transitoire à 60 000 plaquettes /mm3 régressant spontanément. Le TP est diminué à 65 %. La natrémie, la calcémie et les transaminases sont normales. La PL retrouve un liquide clair avec, une normoprotéinorachie à 0,6 g/l (pour une normale inférieure à 0,8 g/l) . La culture est stérile. La RT-PCR CHIKV est positive dans le LCR et dans le sang. Les anticorps IgM anti-CHIKV sont négatifs à la naissance et se positivent au 15e jour de vie. L’ETF retrouve une hyperéchogénécité de la substance blanche avec une dédifférenciation substance blanche - substance grise L’IRM cérébrale réalisée à 18 jours de vie est normale.

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Elle sort de l’hôpital après 11 jours d’hospitalisation. L’évolution est favorable. La courbe staturo-pondérale suit une croissance régulière sur la courbe de –2 DS pour le poids et la taille et sur la courbe de –3 DS pour le périmètre crânien. L’examen neurologique, le développement psychomoteur et les bilans orthoptiques et audiométriques sont normaux. Il existe une asymétrie corporelle avec hémihypertrophie du côté droit plus marquée au niveau du membre inférieur droit. Il y a également une inégalité de longueur des membres inférieurs, une plagiocéphalie gauche et un torticolis congénital avec inclinaison du rachis cervical vers la gauche et rotation de la tête vers la droite. V.4. Caractéristiques cliniques des cas d’infection materno-fœtale (IMF) à Chikungunya prouvée : Sur les 19 cas d’IMF à Chikungunya, il y a 15 garçons soit 78,9 % et 4 filles soit 21,1 %. 10 bébés sont nés par césarienne soit 52,6 % des cas contre 9 par voie basse soit 47,4 % ; la cause la plus fréquente de la césarienne a été la souffrance fœtale aiguë avec anomalie du rythme cardiaque fœtal chez 8 bébés sur les 10 nés par césarienne soit 72,7 % des césariennes, les autres causes de césarienne sont : 1 cas de bassin généralement rétréci, 1 cas d’échec de déclenchement, 1 cas de dystocie d’engagement. Le terme de naissance moyen était de 38 SA, avec des extrêmes allant de 35 SA à 40 SA. Le poids de naissance moyen était de 3000 grammes avec des extrêmes allant de 1805 grammes à 4010 grammes. Sur les 19 cas d’IMF à Chikungunya, les 19 bébés ont été symptomatiques soit 100 % des cas. L’apparition des premiers symptômes chez le nouveau-né a eu lieu entre le 2e et le 5e jour de vie, avec une médiane à 4 jours de vie et un délai moyen de 3,63 jours.

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Figure 9 : Délai d’apparition des symptômes chez le nouveau-né en nombre de jours par rapport à la naissance. Nombre de nouveau-nés

Sur les 19 bébés symptomatiques, 100 % ont été algiques avec nécessité de recourir à des antalgiques de palier I (paracétamol) dans 100 % des cas et avec associ ation à des antalgiques de palier III (nalbuphine) dans 52,6 % soit chez 10 bébés. Ces bébés ont tous une attitude prostrée. 13 bébés soit 68,4 % ont présenté de la fièvre, 17 bébés soit 89,5 % une éruption, et 15 bébés soit 78,9 % des oedèmes des extrémités. 100 % des bébés ont présenté des difficultés alimentaires nécessitant un gavage gastrique discontinu pendant leur hospitalisation. Des complications sont survenues chez 14 nouveau-nés soit dans 73,6 % des cas. Les complications respiratoires ont concerné 11 bébés soit 57,9 % des cas. 7 bébés soit 36,8 % ont été intubés-ventilés pendant une moyenne de 5,57 jours ; 4 bébés soit 21 % ont bénéficié d’une CPAP; et 1 bébé soit 5,3 % a été placé sous cloche de Hoods.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

2e jour 3e jour 4e jour 5e jour

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Figure 10 : Nombre de bébés ayant été intubés et ventilés en fonction de la durée de l’intubation en jours. Nombre de nouveau-nés

0

1

2

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

durée d'intubation avecventilation-assistée (enjours)

Les complications cardiologiques ont concerné 8 bébés soit 42,1 %. 7 bébés soit 36,8 % d’entre eux ont eu un remplissage vasculaire et 5 soit 26,3 % d’entre eux ont reçu un traitement par amines vasopressives. Les complications neurologiques ont concerné 10 bébés soit 52,6 % des cas. 4 bébés soit 21 % ont présenté des convulsions durant leur hospitalisation. Ces convulsions se manifestaient en particulier par des apnées prolongées avec des troubles sévères de la conscience, nécessitant une intubation avec ventilation assistée dans 100% des cas. Chez ces 4 bébés, l’IRM cérébrale était anormale: en séquence de diffusion, il y avait un hypersignal très marqué de la substance blanche au niveau des deux hémisphères cérébraux en-sustentoriel, cet hypersignal était en rapport avec un œdème cytotoxique. La RT-PCR CHIKV dans le LCR n’a été faite que chez un seul de ces 4 bébés, elle était négative.

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8 bébés ont bénéficié d’une PL. Pour 5 d’entre eux, la RT-PCR CHIKV était positive dans le LCR. Il n’y avait pas de pléïocytose, la cytochimie était normale, on retrouvait une hyperprotéinorachie chez un seul des 8 bébés ayant bénéficié d’une ponction lombaire. Ces 5 bébés n’ont pas présenté de convulsions, 2 bébés avaient un examen neurologique normal, les 3 autres avaient des troubles du tonus : pour 2 bébés il y avait une hypotonie axiale et pour le 3e une hypertonie des membres. L’existence de complications neurologiques ne semble pas forcément associée, dans notre échantillon, à la présence de génome dans le LCR. Une ETF a été faite chez 8 bébés. Pour 5 d’entre eux, l’ETF était anormale avec hyperéchogénécité de la substance blanche. 13 bébés ont bénéficié d’une IRM cérébrale. Pour 10 d’entre eux, l’IRM cérébrale était anormale : - initialement on décrit des lésions d’œdème cytotoxique et vasogénique en

séquence de diffusion - on décrit également des lésions hémorragiques (hématomes

intraparenchymateux, hématomes sous-duraux et des cavitations post- hémorragiques)

- pour 5 bébés, l’évolution est marquée par une atrophie importante de la substance blanche, plus marquée dans la région frontale avec également atrophie du corps calleux

- pour 4 bébés, l’évolution se fait par un élargissement des cornes frontales et/ou du système ventriculaire avec un corps calleux qui apparaît grêle.

Les complications hémorragiques ont concerné 5 enfants soit 26,3 % des cas. Ces 5 bébés avaient tous une thrombopénie entre 5 000 et 96 000 plaquettes /mm3. 3 bébés parmi les 5 ont présenté une hémorragie digestive : 2 bébés sous forme de rectorragies, le troisième sous forme d’hématémèse. 3 bébés parmi les 5 ont présenté une complication hémorragique au niveau cérébral, complication mise en évidence par l’IRM cérébrale (hématome intraparenchymateux, hématome sous-dural, pétéchie hémorragique, cavitations post-hémorragiques). 17 bébés soit 89,5 % avaient une thrombopénie c’est-à-dire un taux de plaquettes inférieur à 150 000 /mm3.

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Tableau 2: Nombre de nouveau-nés présentant une thrombopénie en fonction du taux de plaquettes. Taux de plaquettes en mm3 Nombre de nouveau-nés % de nouveau-nés Taux normal > 150 000 2 10,5 % 100 000 < taux < 150 000 2 10,5 % 50 000 < taux < 100 000 7 36,8 % Taux < 50 000 8 42,1 % La sévérité de la thrombopénie est corrélée à la gravité de la maladie et des complications. 4 bébés soit 21 % ont fait une CIVD. Pour 3 de ces bébés, la CIVD était associée à un état de choc nécessitant une réanimation avec l’utilisation d’amines vasopressives, l’intubation et la ventilation assistée. Cette CIVD était isolée pour le quatrième bébé. Parmi ces 17 bébés présentant une thrombopénie, 11 bébés ont bénéficié d’un traitement : - 8 bébés parmi les 11 ont reçu de l’hémisuccinate d’hydrocortisone pendant

une durée moyenne de 6,5 jours (entre 1 et 10 jours), ce traitement a donné les meilleurs résultats en permettant de faire remonter le taux de plaquettes.

Figure 11 : Nombre de bébés traités par HHC en fonction de la durée de traitement en jours.

Nombre de nouveau-nés

0

1

2

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10durée en jours de traitementpar HHC

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- 5 bébés parmi les 11 ont bénéficié de transfusion plaquettaire, ces 5 bébés avaient tous une thrombopénie sévère entre 5 000 et 32 000 plaquettes /mm3, seul un bébé ayant une thrombopénie sévère à 15 000 plaquettes /mm3 n’a pas bénéficié de transfusion plaquettaire

- 3 bébés parmi les 11 ont reçu du plasma frais congelé, tous les 3 avaient une

CIVD.

- 3 bébés parmi les 11 ont reçu des perfusions de tégélines, tous 3 avaient une thrombopénie très sévère à moins de 15 000 plaquettes /mm3.

Bilan biologique : L’hypocalcémie est retrouvée chez 8 bébés soit 42 % des cas, avec des valeurs comprises entre 1,40 et 1,98 mmol/l. L’hypocalcémie est plus souvent retrouvée dans les formes graves (état de choc, complications neurologiques) et semble donc associée à la gravité de la maladie. Des perturbations de l’hémostase sont retrouvées quand le bilan a été demandé : un allongement du TCA dans 4 cas soit chez 21 % de l’ensemble des nouveau-nés, une diminution du TP dans 6 cas soit chez 31,6 % des nouveau-nés. La CRP a une valeur moyenne de 33 mg/ml, avec des valeurs extrêmes entre 2,5 et 85 mg/l. 7 bébés soit 36,7 % ont présenté une forme septique nécessitant une antibiothérapie intraveineuse. 5 bébés parmi les 7 ont fait un état de choc nécessitant une réanimation avec l’utilisation d’amines vasopressives, l’intubation et la ventilation assistée. 3 bébés ont présenté une cytolyse modérée sur les ASAT avec des valeurs comprises entre 1,5 à 3 fois la normale. Aucun cas d’hépatite aiguë sévère n’a été observé. Evolution à court terme : Chez ces 19 bébés malades, aucun décès n’a été constaté. 5 bébés soit 26,3 % présentaient des séquelles cutanées de leur éruption : soit des taches achromiques soit des zones d’hyperpigmentation (photos en annexe 5).

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10 bébés ont présenté une forme encéphalique qui a régressé cliniquement pour 7 bébés et radiologiquement sur l’IRM cérébrale à partir du 4ème mois pour 4 bébés. 3 bébés présentent un retard de développement et des troubles neurologiques, parmi eux, 1 bébé présente une épilepsie séquellaire. Les 16 autres bébés ont un développement psycho-moteur normal pour l’âge et ne présentent pas de trouble du comportement. Mais parmi eux, 2 bébés ont une IRM cérébrale anormale avec une atrophie de la substance blanche prédominant dans la région frontale et une atrophie du corps calleux. 4 bébés ont une IRM cérébrale présentant des anomalies moindres : un corps calleux qui apparaît un peu grêle et une augmentation de taille des ventricules et des cornes fronto-temporales.

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VI. DISCUSSION : Cette étude rétrospective est la première qui étudie les conséquences de la contamination par le virus Chikungunya chez la femme enceinte. Elle permet non seulement d’étudier le risque de transmission materno-fœtale en fonction du terme de la grossesse mais aussi de faire une première description du Chikungunya néonatal et d’évaluer les conséquences sur le développement des bébés. La définition de l’infection materno-fœtale à Chikungunya (IMF à CHIKV) donnée par la Direction Régionale des Affaires Sanitaires et Sociales (DRASS) est la suivante: « Tout nouveau-né dont la mère a développé une infection à Chikungunya en péripartum, avec confirmation biologique (RT-PCR CHIKV positive ou IgM anti-CHIKV positive) et qui présente des manifestations cliniques suggestives d’infection à Chikungunya s’exprimant sous forme neurologique, cutanée, hépatique, hématologique…avec présence éventuellement de fièvre à l’exclusion de toute autre cause apparente ET présence d’au moins un des critères suivants :

1- Isolement du virus par culture et/ou détection du génome CHIKV dans le sang ou le LCR ou tout autre liquide biologique et tissu.

2- Détection d’IgM anti-CHIKV avec présence ou non d’IgG anti-CHIKV dans le sérum ou le LCR. »

Tout d’abord, il est à noter que seulement 19 nouveau-nés ont été atteints sur les 686 nouveau-nés, nés de femmes ayant fait un Chikungunya prouvé biologiquement à un moment ou à un autre de la grossesse. Le taux global de transmission materno-fœtale du Chikungunya est de 2,9 %. Le sérodiagnostic (IgM anti-CHIKV) et/ou la RT-PCR CHIKV ont été réalisés uniquement chez les femmes présentant un tableau d’infection à CHIKV et chez celles consultant pour mort fœtale in utero (MFIU), les formes asymptomatiques étaient considérées comme exceptionnelles au début de l’étude, depuis les connaissances ont évolué [48]. La première étude de séroprévalence réalisée au sein du personnel du service des urgences du Groupe Hospitalier Sud Réunion en février 2006 retrouve un taux de 2,5 % de personnes asymptomatiques sur les 117 personnes testées. L’étude de Fritel retrouve un taux de 10 à 15 % de personnes asymptomatiques [49]. Cette dernière étude fait penser non seulement qu’il existerait une sous-estimation du nombre de femmes enceintes ayant

contracté le Chikungunya durant leur grossesse, mais aussi elle pose la question de l’existence de forme de Chikungunya néonatal asymptomatique. Tous les

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nouveau-nés, nés de mère ayant fait une infection à CHIKV pendant la grossesse, quelqu’en soit le terme au moment de l’infection, ont bénéficié d’un prélèvement pour sérodiagnostic IgM anti-CHIKV et RT-PCR CHIKV. Aucun nouveau-né, né des 633 femmes en dehors de la période virémique (fin des signes cliniques datant de plus d’une semaine avant l’accouchement), n’a été infecté par le CHIKV, pas même de manière asymptomatique (RT-PCR et sérologie IgM anti-CHIKV négatives à la naissance et au contrôle au 15e jour de vie). Dans notre étude, aucun nouveau-né n’a fait de séroconversion pour le Chikungunya de manière asymptomatique. Nous distinguons à nouveau 2 groupes selon que l’issue de la grossesse se situe avant ou après 22 SA. VI.1. Grossesses s’étant terminées avant 22 semaines d’aménorrhée : [59] Dans les 3 cas de MFIU que nous rapportons, le génome du CHIKV a été retrouvé dans le liquide amniotique et dans le placenta alors qu’il n’était plus détecté dans le sang maternel (RT-PCR CHIKV négative). Ceci exclut la contamination du liquide amniotique par le sang maternel lors de l’amniocentèse et la contamination du placenta au moment de la délivrance. La présence du génome viral dans le liquide amniotique et dans le placenta atteste donc de la transmission transplacentaire du CHIKV. La persistance du virus au niveau du placenta plusieurs semaines après l’infection maternelle (après 2 semaines et 2 jours dans le 1er cas, après 4 semaines dans le 2e cas et après 3 semaines dans le 3e cas) peut s’expliquer par l’incapacité des IgM maternelles à franchir la barrière fœto-placentaire. La réplication virale au niveau placentaire ne serait pas sensible à la réaction immunitaire maternelle. La présence du virus au niveau du liquide amniotique pourrait provenir de l’excrétion urinaire du fœtus infecté. Mais le virus n’a jamais été retrouvé dans les urines (pas de RT-PCR CHIKV positive) chez l’adulte ou dans les formes congénitales de CHIKV. Des précautions ont été prises pour le prélèvement du cerveau fœtal macéré (rinçage du scalp, désinfection à l’alcool et à la polyvidone iodée, changement

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de scalpel à chaque étape), ce qui rend très peu probable l’introduction du CHIKV dans le cerveau par contamination.

La présence de génome du CHIKV dans le cerveau fœtal est donc un argument en faveur du neurotropisme de ce virus. La fièvre maternelle élevée, comme c’est le cas au début de la période d’invasion, peut être létale et responsable de MFIU. Ceci n’est pas complètement exclu dans nos 3 observations. Cependant le rôle direct du virus dans la survenue des morts fœtales est très fortement suspecté sur plusieurs arguments :

- La mort fœtale est contemporaine des manifestations cliniques

maternelles comme le montrent les mensurations fœtales pour les cas 2 et 3, mais elle serait postérieure de 2 semaines et 2 jours pour le cas 1.

- Aucune malformation fœtale n’a été relevée lors de l’examen anatomopathologique.

- Aucune autre cause infectieuse, virale ou bactérienne, n’a été retrouvée. - Le génome CHIKV est présent au niveau du cerveau fœtal.

La responsabilité du CHIKV dans ces MFIU pourrait être confirmée soit par la répétition de cas semblables, soit par la mise en évidence du virus ou de particules virales en intracellulaire dans des tissus fœtaux bien conservés (foie, cerveau…), ceci se faisant par des méthodes d’immunohistochimie utilisant des anticorps poly- ou mono-clonaux, actuellement en cours d’élaboration. En particulier la présence de virus dans les neurones confirmerait le neurotropisme du Chikununya. Actuellement, nous n’avons pas de données concernant la prévalence du CHIKV en début de grossesse, cependant la transmission materno-fœtale précoce (avant 22 SA) semble rare mais létale dans nos 3 observations. VI.2. Grossesses s’étant terminées après 22 semaines d’aménorrhée : [60,61] Chez les 686 enfants nés de femmes ayant présenté un Chikungunya en cours de grossesse, aucune fœtopathie ni embryopathie n’ont été mises en évidence. Le Chikungunya ne semble donc pas être tératogène. Chez les 685 femmes ayant présenté un Chikungunya en cours de grossesse:

- aucune MFIU imputable au virus n’a été retrouvée, - les taux de prématurité et de retard de croissance intra utérin ne sont pas

modifiés par rapport à la population générale des accouchées.

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L’infection par le Chikungunya chez la femme enceinte après 22 SA semble donc bénigne et sans conséquence pour la grossesse. Chez les 52 femmes ayant accouché en période virémique, c’est-à-dire ayant présenté de la fièvre la veille ou le jour de l’accouchement, au maximum 7 jours avant l’accouchement avec virémie maternelle prouvée par RT-PCR CHIKV, 19 nouveau-nés ont développé une infection néonatale à Chikungunya différée. Le taux de transmission verticale du Chikungunya est de 36 % lorsque la femme accouche en période virémique. Dans le groupe des 52 femmes ayant accouché en période virémique, il y a eu un taux de césarienne de 50 %. Le motif de la césarienne est le plus souvent la souffrance fœtale aiguë avec anomalie du rythme cardiaque fœtal (dans 80 % des cas) et liquide méconial. Parmi les nouveau-nés développant une infection néonatale à Chikungunya, 10 sont nés par césarienne (soit 53 %). Parmi les nouveau-nés sains, nés de mère en période virémique, 15 sont nés par césarienne (soit 44 %). Le taux de césarienne chez les nouveau-nés infectés (53 %) par rapport aux nouveau-nés non infectés (44 %) n’est pas significativement différent (Odds Ratio à 0,8). L’absence d’effet protecteur de la césarienne sur la transmission du CHIKV chez ces femmes est un argument contre une contamination du nouveau-né lors du passage dans la filière génitale au cours de l’accouchement. Les nouveau-nés malades sont tous nés d’une mère en période de virémie au moment de l’accouchement. Pour tous, il y a eu un délai entre le début des symptômes et la naissance (de 2 à 5 jours). Ces deux constatations nous amènent donc à émettre l’hypothèse que la contamination du nouveau né se ferait en

per-partum. Le nombre de bébés présentant une SFA est plus important chez les femmes qui accouchent en période virémique que dans la population générale des accouchées, la conséquence est une augmentation du nombre de césarienne chez ces femmes. Chez ces bébés ayant présenté une SFA, la recherche de génome viral au niveau du placenta a toujours été positive, lorsqu’elle a été réalisée. Il y a donc infection du placenta par le CHIKV. Tout ceci, nous amène donc à confirmer et à affiner l’hypothèse d’une contamination en pre-partum

immédiat par voie sanguine transplacentaire. Mais nous ne pouvons pas exclure une deuxième hypothèse : celle que la transmission du Chikungunya se fasse lors des échanges sanguins qui existent au moment de l’accouchement entre la mère et l’enfant. La cause de la SFA reste inconnue car elle survient chez les nouveau-nés contaminés et chez les nouveau-nés sains.

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L’infection du placenta par le CHIKV pourrait être à l’origine d’une réponse immune chez la femme qui libérerait des médiateurs de l’inflammation dirigés contre le placenta avec comme conséquence possible la SFA. C’est donc pendant cette période que pourrait avoir lieu le passage transplacentaire du CHIKV. Pour confirmer cette hypothèse, une étude est en cours, il s’agit d’une étude sur les placentas à la fois en histologie pour rechercher des signes spécifiques d’inflammation et en immunohistochimie pour rechercher la présence de virus ou de particules virales en intracellulaire en utilisant des anticorps poly ou monoclonaux. VI.3. Chikungunya néonatal : La description du tableau du Chikungunya néonatal a été faite à partir de l’analyse rétrospective de données collectées en période d’épidémie à partir du relevé épidémiologique périnatal dont la saisie a été effectuée quasiment en temps réel dès la sortie des enfants de l’hôpital. Les examens complémentaires (IRM cérébrale, EEG, échographie cardiaque) ont été demandés au cas par cas, au fur et à mesure de l’apparition des complications et non de manière systématique pour tous les nouveau-nés malades. L’ensemble des éléments de description du Chikungunya néonatal, recueilli lors de cette épidémie, est analysé et comparé aux études existantes concernant les formes pédiatriques du Chikungunya. Deux études ont été menées à la Réunion, en période épidémique sur des enfants âgés de plus de 7 jours (pour exclure les formes néonatales) à 17 ans. La première étude a concerné 253 enfants hospitalisés entre le 15/12/2005 et 31/05/2006 dans le service de Pédiatrie du GHSR à Saint-Pierre pour suspicion de Chikungunya dont seulement 185 ont eu une confirmation biologique du diagnostic [62]. La seconde a concerné 86 enfants ayant eu une infection à Chikungunya entre le 1er janvier et le 30 avril 2006, infection confirmée biologiquement ; 65 d’entre eux ont été hospitalisés dans le service de pédiatrie du CHD de Saint-Denis [50]. Les autres études réalisées chez l’enfant datent des années 1960. Une étude réalisée en Thaïlande de Nimmannitya et al. [63] de 1962 à1964 présente les résultats cliniques et biologiques de 32 enfants infectés par le Chikungunya et de 523 enfants infectés par la Dengue.

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Une autre étude réalisée en Inde au Vellore par l’équipe de Jadhav [64] en 1964 présente les résultats cliniques et biologiques de 33 enfants infectés par le Chikungunya avec confirmation biologique du diagnostic. 6 d’entre eux avaient été hospitalisés. Les signes généraux : La fièvre a été retrouvée chez 13 bébés soit chez 68,4 % des cas dans notre étude. La fièvre a été retrouvée chez tous les enfants de l’étude du GHSR [62] et de celle menée en Thaïlande [63]. Au Vellore [64], 85 % des enfants ont présenté de la fièvre ; en fait on distinguait deux groupes : les nourrissons de moins d’un an chez qui la fièvre était présente dans 100 % des cas et les enfants de plus de 3 ans chez qui la fièvre était présente dans 77 % des cas. Le syndrome algique était retrouvé chez les 19 bébés soit dans100 % des cas dans notre étude. Tous présentaient une attitude prostrée. Pour 10 d’entre eux soit un peu plus de la moitié, l’intensité des douleurs avait nécessité le recours à des antalgiques de palier 3. Dans notre étude, la douleur paraît donc être importante et invalidante. Du fait de la subjectivité de la douleur chez le nouveau-né, nous n’avons pas pu déterminer la localisation et le type de douleur (céphalée, myalgie, arthralgie). Dans l’étude réalisée en Inde [64], chez le nourrisson, l’arthralgie était définie par une attitude antalgique avec les membres en flexion, elle n’était retrouvée que dans 2 cas chez les enfants âgés de moins de 1 an soit dans 18% des cas. Ceci est très différent de ce que nous retrouvons dans notre étude et soulève la question d’une modification de la souche virale avec acquisition d’un tropisme articulaire plus virulent en fonction des zones géographiques et au cours du temps, c’est ce que suggère l’étude de Schuffenecker [2] sur la microévolution du virus Chikungunya. Par ailleurs, cette différence peut-être due au fait que dans les années 1960, le bébé était considéré comme un être ne ressentant pas la douleur. Les arthralgies étaient fréquemment retrouvées dans l’étude réunionnaise de Saint-Pierre [62] dans 72 % des cas, elles étaient moins fréquemment notées dans les études des années 1960 : dans 40 % des cas chez les enfants thaïs [63], dans 41% des enfants de plus de 3 ans en Inde [64]. Cette différence peut être due à une modification de la souche du virus ou à une moindre considération de la douleur chez l’enfant à cette époque.

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L’éruption cutanée est retrouvée chez 17 bébés soit 89,5 % dans notre étude. La fréquence de l’éruption cutanée est très variable d’une étude à l’autre. Dans l’étude au Vellore [64], une éruption cutanée était présente chez 100 % des nourrissons, ce qui se rapproche de notre étude ; et chez 2 enfants parmi les 22 enfants plus âgés (soit 9 %). En Thaïlande [63], 59 % des enfants présentaient une éruption cutanée. Dans l’étude réunionnaise de Saint-Pierre [62], l’éruption cutanée était présente chez 77,5 % des enfants. 17 enfants (soit 7 % des cas) ont présenté une forme bulleuse, ceci n’avait jamais été rapporté dans la littérature. 16 enfants sur les 17 (soit 94 % des cas) étaient des nourrissons de moins de 1 an, le 17e enfant avait 1 an et 11 mois. Cette forme bulleuse n’a pas été rapportée chez les adultes. Une étude a été menée au Centre Hospitalier Félix Guyon de Saint-Denis [47] sur les enfants de 1 mois à 18 ans qui présentaient un Chikungunya et une forme bulleuse. 13 enfants ont présenté un décollement cutané supérieur à 10 %. Tous étaient des nourrissons âgés au maximum de 6 mois. Cette éruption bulleuse n’a pas été retrouvée chez les bébés ayant fait un Chikungunya néonatal. Il s’agit donc d’une spécificité de la contamination post-natale du Chikungunya. Des œdèmes des pieds et des mains sont retrouvés chez 15 bébés soit 78,9 % des cas dans notre étude. Ce symptôme est trouvé chez 3 % des enfants dans l’étude réunionnaise de Saint-Pierre [62]. Il n’est pas cité dans les études plus anciennes.

En 1955, Robinson [9] décrit le premier la clinique de l’infection causée par le Chikungunya durant l’épidémie de 1952-1953 survenue au Tanganyika : la fièvre est constamment retrouvée. Les arthralgies étaient particulières du fait de leur intensité, la douleur était donc importante et invalidante. L’éruption cutanée survenait chez 80 % des patients. Ce tableau princeps est assez proche de ce que l’on trouve dans la forme néonatale du Chikungunya acquis par transmission materno-fœtale. Les signes digestifs: Dans notre étude, tous les bébés ont présenté des difficultés alimentaires avec nécessité de recourir au gavage gastrique discontinu. Cette difficulté alimentaire pourrait être due à des douleurs de l’articulation temporo-mandibulaire empêchant la tétée. Chez 7 bébés sur les 19, soit dans 36,8 % des cas, il y avait une perte de poids. Pour un bébé (le cas 3), il y avait des résidus gastriques trop fréquents, sans être de véritables vomissements.

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Aucun des bébés n’a présenté d’épisode de vomissement et un seul bébé (cas 19) a présenté une diarrhée. La diarrhée est retrouvée chez 36 % des nouveau-nés dans l’étude au Vellore [64], elle est plus rare chez les enfants de plus de 1 an (4,5 % des enfants), et dans les études thaïlandaise [63] (16 % des enfants) et réunionnaise de Saint-Pierre [62] (15 % des enfants). Les vomissements sont plus fréquents chez les enfants thaïlandais [63] (59 % d’entre eux), et réunionnais [62] (34 % d’entre eux), ils sont rares au Vellore [64] (14 % des enfants de plus de 1 an) et jamais notés chez les nourrissons dans cette étude. Dans l’étude de Robinson [9], l’anorexie et la constipation étaient des symptômes fréquemment retrouvés, quelques patients avaient présenté des vomissements. Dans notre étude, 3 bébés ont présenté une cytolyse modérée sur les ASAT avec des valeurs comprises entre 1,5 à 3 fois la normale. Il n’y a eu aucun cas d’hépatite sévère. Au cours de l’épidémie réunionnaise, Garnier [46] rapporte 14 cas d’hépatites aiguës sévères chez l’adulte, fulminantes dans 64 % des cas, l’alcoolisme chronique et le paracétamol semblent être des co-facteurs aggravants. Cette hépato-toxité du virus n’a pas été décrite dans le reste de la littérature. Les complications cardio-respiratoires: Dans notre étude, 11 bébés soit 57,9 % des cas, ont présenté une complication respiratoire et pour 7 d’entre eux, une intubation avec ventilation assistée a été nécessaire. Dans l’étude au Vellore [64], 2 nourrissons soit 18 % des cas présentaient des signes respiratoires peu spécifiques : toux, cyanose ; aucun enfant n’avait bénéficié de la ventilation mécanique. Dans l’étude de Saint-Pierre [62], 4 nourrissons soit 1,6 % des enfants ont présenté des signes aspécifiques : cyanose des extrémités, encombrement bronchique; ces signes pouvaient être uniquement en rapport avec la fièvre, l’infection bactérienne ou virale. Aucun enfant n’a été intubé. Dans notre étude, nous n’avons pas relevé de complication cardiaque. Les examens d’exploration cardiaque (électrocardiogramme, échographie cardiaque) ont été demandés sur signes d’appel (en particulier épisodes de bradycardie). Dans notre étude, 3 bébés (les cas 7, 14 et 17) ont présenté des épisodes de bradycardie cardiaque transitoire au cours d’épisode de désaturation. Pour 2 de

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ces bébés a été réalisé un électrocardiogramme. Pour le bébé du cas 14, le rythme était régulier, il n’y avait pas de trouble de la conduction (pas de bloc auriculo-ventriculaire), il y avait un sus décalage du segment ST en DI. Pour le bébé du cas 17, le rythme était régulier, il y avait un bloc de branche droit, pas de bloc auriculo-ventriculaire, il n’y avait pas de trouble de la repolarisation. Pour le bébé du cas 14, l’épisode de bradycardie sinusale ayant duré 3 jours, une échographie cardiaque a été réalisée : elle était normale. Au Centre Hospitalier Départemental (CHD) de Saint-Denis, il y a eu 14 cas d’infections materno-fœtales confirmées par RT-PCR CHIKV ou IgM anti-CHIKV positives [65]. 6 de ces bébés (soit 42,8 %) ont présenté une myocardiopathie :

- 3 bébés avaient une insuffisance cardiaque - 5 bébés avaient une anomalie de l’ECG - 6 bébés avaient une élévation du pro-BNP (Brain Natriuretic Protein) - 4 bébés avaient une hypertrophie du ventricule gauche - 5 bébés avaient une dilatation des coronaires.

Les atteintes cardiaques semblent donc moins fréquentes au centre hospitalier de Saint-Pierre par rapport à celui de Saint-Denis: ceci soulève la question d’une différence de souche du virus en fonction des zones géographiques au sein même de la Réunion. Cependant à l’hôpital de Saint-Pierre, la recherche d’anomalie cardiaque par ECG, échographie cardiaque et marqueurs biologiques n’a pas été systématique comme elle l’a été à l’hôpital de Saint-Denis. Il existe peut-être un biais concernant l’existence de formes cardiaques dans notre étude. En cas de nouvelle épidémie, un bilan cardiologique comprenant un ECG, une échographie cardiaque, le dosage des marqueurs biologiques (pro-BNP) devrait être systématique chez tous les nouveau-nés ayant une contamination materno-fœtale à Chikungunya.

Dans l’étude menée à Saint- Pierre [62], un seul enfant, un garçon âgé de 9 ans et 9 mois avait une myocardite avec un trouble du rythme sévère (bradycardie et pause sinusale) nécessitant la pose d’une sonde d’entraînement électro-systolique. Une étude menée en 1972 à Ceylan par Obeyesekere et al. [39] a décrit les signes cliniques et les séquelles chez 35 patients - adultes et enfants - atteints de formes cardiaques d’arboviroses (dengue et Chikungunya). Pour 4 patients, les signes cliniques ont disparu, l’ECG s’est normalisé, et il n’y a eu aucune séquelle de cardiomégalie résiduelle. Les autres patients avaient des signes cliniques persistants (douleur thoracique, palpitations, asthénie, dyspnée, vertiges …) et/ou des modifications de l’ECG (tachycardie, bradycardie, dissociation auriculo-ventriculaire, arythmie complète par dissociation auriculo-ventriculaire…) et/ou une cardiomégalie en rapport avec une cardiopathie (pour

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26 patients). Parmi les 6 enfants de moins de 18 ans, 2 avaient fait une infection à Chikungunya et présentaient une myocardiopathie pré-congestive. Les complications neurologiques: Dans notre étude, 10 bébés soit plus de un bébé sur deux, ont présenté une complication neurologique. 4 bébés (soit 21 %) ont présenté des convulsions durant leur hospitalisation, l’IRM cérébrale pour ces 4 bébés présentait des anomalies au niveau de la substance blanche. 8 bébés avaient eu une ponction lombaire, le LCR était normal sauf pour un bébé chez lequel on retrouvait une hyperprotéinorachie modérée à 1,3 g/l pour une normale inférieure à 0,8 g/l (cas 18). Le neurotropisme du Chikungunya avait déjà été évoqué au cours d’études antérieures. Dans l’étude au Vellore [64], 2 nourrissons sur les 11 avaient présenté des convulsions fébriles et 7 enfants sur les 22 âgés de plus de 1 an avaient également présenté des convulsions fébriles dont 2 convulsions focales avec parésie transitoire. Dans l’étude de Carey [66] menée lors de l’épidémie de 1964 au Vellore, 2 enfants avaient un déficit neurologique transitoire (à type de parésies). Ils avaient présenté des convulsions plus prolongées. Le LCR était normal sauf pour un enfant chez lequel on retrouvait une hyperprotéinorachie modérée à 0,8 g/l. Nous constatons la même chose dans notre étude, le LCR est normal sauf dans un cas (cas 18) où il y a une hyperprotéinorachie à 1,30 g/l (pour une normale à 0,8 g/l). L’étude menée par Mazaud et Salaun [53] en 1969 au Cambodge, rapporte 2 cas d’encéphalite lors d’une infection à Chikungunya chez une enfant de 5 ans, et une jeune femme de 18 ans. Dans ces 2 cas, le LCR ne montrait comme seule anomalie qu’une hyperglycorachie, la guérison s’est faite sans séquelle. Les signes neurologiques paraissent donc plus fréquents dans le premier âge (enfant jusqu’à 18 ans). A la Réunion dans l’étude de Saint-Pierre [62], des signes neurologiques étaient retrouvés chez près de 31% des enfants, principalement des convulsions fébriles (20% des enfants) dont les deux tiers avaient entre 1 et 6 ans et un quart plus de 6 ans. Dans cette étude, le virus a été trouvé dans le LCR uniquement chez les nourrissons de moins de un an et aucune trace de génome de virus Chikungunya n’a été retrouvée dans le LCR chez les enfants de plus de un an. 3 nourrissons sur les 35 ayant une RT-PCR CHIKV positive dans le LCR avaient des signes neurologiques (2 nourrissons avaient des signes de méningite, le troisième présentait des convulsions). Comme dans notre étude, l’existence de

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complications neurologiques ne semble pas forcément associée, à la présence de génome dans le LCR. 7 IRM ont été pratiquées chez les patients ayant présenté des convulsions et une anomalie à l’EEG. L’examen était normal pour 6 d’entre eux. La septième IRM, qui concernait un enfant de 14 ans, montrait un hypersignal sous-cortical au niveau du splénium de corps calleux, en rapport avec une souffrance temporo-pariétale droite au premier EEG. L’IRM cérébrale et l’EEG de contrôle se sont normalisés. Chez ces enfants ayant présenté des manifestations neurologiques, aucune séquelle neurologique clinique post-Chikungunya n’a été retrouvée, à l’inverse de ce que l’on retrouve dans notre étude. Lors de l’épidémie réunionnaise, Martinet et Tournebize [43] rapportent pour la première fois 5 cas de méningo-encéphalites sévères survenus chez l’adulte avec existence de séquelles neurologiques. Pour ces 5 patients, l’imagerie cérébrale (scanner ou IRM) était normale. Tout comme dans notre étude, 4 patients avaient présenté des troubles de conscience nécessitant une ventilation mécanique. 4 patients ont eu une guérison complète sans séquelle, mais un patient a gardé de sévères séquelles à type de démence sous corticale. Dans notre étude, les IRM cérébrales n’ont été réalisées que chez les bébés présentant des convulsions, une thrombopénie sévère ou une hypotonie. Dans le cas 14, le bébé présentait une thrombopénie à 41 000 plaquettes /mm3, à 1 mois et demi, l’IRM cérébrale retrouvait des séquelles hémorragiques punctiformes au niveau de la couronne rayonnante. L’IRM cérébrale à 4 mois était quasi-normale hormis un possible retard de myélinisation et un corps calleux apparaissant un peu grêle. Dans le cas 18, le bébé qui avait une thrombopénie à 25 000 plaquettes /mm3, a eu sa 1ère IRM cérébrale à 4 mois, celle-ci était quasi-normale, on remarquait seulement un possible retard de myélinisation, donc un aspect comparable à celle du cas 14 réalisée à 4 mois. Une IRM cérébrale quasi-normale à 4 mois ne signifie pas qu’il n’y avait pas d’anomalie sur les IRM cérébrales antérieures. Dans le cas 11, la thrombopénie était modérée à 96 000 plaquettes /mm3, l’examen neurologique était normal. Cependant l’IRM cérébrale à 1 mois et demi était anormale : il y avait d’importantes cavitations dans les deux territoires frontaux au niveau du carrefour ventriculaire, dans les territoires temporaux et une petite hémorragie temporale gauche. La normalité actuelle de l’examen neurologique ne préjuge en rien de l’avenir ; c’est le suivi du développement neuro-psychologique de ces bébés avec ces IRM cérébrales inquiétantes qui répondra à nos interrogations.

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C’est la raison pour laquelle un examen neurologique normal ne signifie pas que l’IRM cérébrale le soit. En cas de nouvelle épidémie, une IRM cérébrale devrait être réalisée de manière systématique précocement et recontrôlée à distance. Dans notre étude, 10 nouveau-nés soit un peu plus de la moitié des bébés, ont présenté une IRM cérébrale anormale. Les anomalies constatées se modifiaient au cours du temps chez un même bébé, et étaient plus ou moins importantes d’un bébé à l’autre. A la phase aiguë, en séquence de diffusion, apparaît tout d’abord un hypersignal diffus de la substance blanche et du corps calleux correspondant à un œdème cytotoxique. A la phase subaiguë, le corps calleux apparaît toujours en hypersignal en séquence de diffusion, mais la substance blanche apparaît en hyposignal diffus, correspondant à un œdème vasogénique. L’évolution se fait ensuite vers une persistance de l’hyposignal diffus et marqué de la substance blanche correspondant à l’œdème vasogénique et vers l’apparition de plages d’hyposignal dans les régions fronto-temporales correspondant à des cavitations (toujours en séquence de diffusion). Des lésions hémorragiques peuvent apparaître dès le début sous forme d’hématomes intraparenchymateux, d’hématomes sous-duraux ou être repérées à distance de la phase aiguë sous forme de cavitations post hémorragiques. A distance, l’évolution peut se faire vers une atrophie cérébrale importante aux dépens de la substance blanche, plus marquée en région frontale avec également atrophie du corps calleux (c’est le cas de 5 bébés). L’évolution peut également se faire vers un élargissement des cornes frontales et/ou du système ventriculaire avec un corps calleux qui apparaît grêle mais sans atrophie cérébrale (c’est le cas de 4 bébés). Une corrélation entre imagerie et histologie peut être évoquée grâce aux travaux de Chastel [67] qui a décrit les lésions histologiques observées sur les cerveaux de skuriceau après inoculation du virus Chikungunya. Cette étude anatomo-pathologique expérimentale a permis de décrire les lésions au niveau du système nerveux central. Une congestion diffuse est observée au premier passage puis apparaissent des lésions siégeant au niveau des lobes frontaux, des sillons interhémisphériques et du cervelet. Ceci pourrait correspondre à l’œdème cytotoxique puis vasogénique observés aux phases aiguë et subaiguë sur les séquences de diffusion. Apparaissent ensuite des hémorragies profondes à hauteur des ventricules latéraux et du cervelet et enfin une liquéfaction de l’encéphale ce qui pourrait correspondre aux cavitations observées dans les régions fronto-temporales sur les IRM cérébrales. Au niveau microscopique, des lésions vasculaires sont observées en premier: congestions des capillaires cérébraux puis hémorragies péri-capillaires par

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éryhtrodiapédèse et nécrose vasculaire, les lésions proprement encéphalitiques sont observées plus tardivement avec lyse de la cellule neuroganglionnaire. Dans les études où sont décrites des formes neurologiques que ce soit chez l’adulte ou chez l’enfant [43,62] (sauf dans le cas du garçon de 14 ans dont nous avons discuté précédemment), aucune anomalie au niveau des imageries cérébrales n’a été observée lorsque celles-ci ont été réalisées, en particulier chez le nourrisson de moins de 3 mois. Ceci soulève une question : pourquoi l’atteinte cérébrale mise en évidence par les IRM ne s’observe que chez les nouveau-nés contaminés par transmission materno-fœtale alors qu’aucune image d’atteinte cérébrale n’est observée chez les nourrissons de moins de 3 mois et les nouveau-nés contaminés par piqûre de moustique. Est ce que l’atteinte cérébrale chez les nouveau-nés contaminés par transmission materno-fœtale serait en rapport avec une inoculation plus importante de virus lors de la transmission materno-fœtale par rapport à ceux contaminés par piqûre de moustiques où l’inoculation de virus serait nettement moindre ? Les complications hémorragiques et les troubles de l’hémostase: Une étude rétrospective réalisée au CHD de Saint Denis [57] comparait les résultats biologiques de patients atteints par le Chikungunya avec RT-PCR CHIKV positive par rapport à un groupe contrôle (RT-PCR CHIKV négative). Chez les patients RT-PCR CHIKV positifs, le taux de plaquettes était modérément diminué chez les sujets de plus de 2 ans:156 000 /mm3 versus 225 000 /mm3 pour les patients RT-PCR négatifs, et très modérément diminué chez les enfants de moins de 2 ans : 213 000 /mm3 versus 257 000 /mm3. Au contraire, dans notre étude, 17 bébés soit 89,5 % des cas avaient une thrombopénie plus ou moins sévère. Dans l’étude au Vellore [64], 2 enfants ont présenté une thrombopénie transitoire dont un avec un taux à 50 000 plaquettes /mm3 avec normalisation du taux de plaquettes en une semaine. Aucun de ces 2 enfants n’a présenté de signes hémorragiques ; mais 2 nourrissons ayant un taux de plaquettes normal, ont présenté des manifestations hémorragiques bénignes (épistaxis et rectorragies). Dans l’étude de Saint-Pierre [62], des manifestations hémorragiques sont retrouvées chez 10 % de l’ensemble des nourrissons et des enfants. Elles étaient toujours bénignes et consistaient le plus souvent en des lésions purpuriques. Deux cas d’hématémèse ont été relevés. Lorsque le bilan d’hémostase a été demandé, le TCA était allongé dans 53 % des cas et le TP diminué dans 38 % des cas. Aucun cas de CIVD n’a été observé.

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Dans l’étude thaïlandaise [63] réalisée chez des enfants hospitalisés pour fièvre hémorragique, les manifestations hémorragiques au cours du Chikungunya étaient bénignes : pétéchies (chez 10 enfants sur les 31), épistaxis (chez 4 enfants sur les 31), test du tourniquet qui est l’équivalent du test du lacet (chez 24 enfants sur les 31). A l’inverse dans notre étude, les complications hémorragiques apparaissent plus graves lors de la transmission materno-fœtale. 5 bébés soit un quart des cas ont présenté des complications hémorragiques : 3 bébés sous forme d’une hémorragie digestive (2 bébés sous forme de rectorragies, le troisième sous forme d’hématémèse) ; 3 bébés sous forme d’une hémorragie au niveau cérébral, complication mise en évidence par l’IRM cérébrale (hématome intraparenchymateux, hématome sous-dural, pétéchie hémorragique, cavitations post-hémorragiques). Ces 5 bébés avaient tous une thrombopénie entre 5 000 et 96 000 plaquettes /mm3. La sévérité de la thrombopénie est corrélée à la gravité de la maladie et des complications. Par ailleurs, dans notre étude, des perturbations de l’hémostase ont été observées : allongement du TCA dans 4 cas soit chez 21 % de l’ensemble des nouveau-nés, diminution du TP dans 6 cas soit chez 31,6 % des nouveau-nés et 4 bébés soit 21 % ont fait une CIVD. VI.4. Arboviroses et infections materno-fœtales : VI.4.1. Virus de la famille des Flaviviridae genre flavivirus : La dengue, la fièvre jaune, le West Nile, l’encéphalite japonaise appartiennent à cette famille de virus. VI.4.1.1 La dengue : [68-78] Seulement 17 cas de transmission materno-fœtale de la dengue ont été rapportés dans la littérature. L’infection néonatale a été prouvée soit par l’isolement du virus, par la détection du génome viral par RT-PCR ou par la présence d’IgM spécifiques chez le nouveau-né et la mère. Les 17 bébés malades sont tous nés d’une mère ayant présenté un épisode fébrile le jour de l’accouchement ou au maximum dans les 8 jours précédents. A la naissance, les 17 nouveau-nés étaient tous asymptomatiques. Les symptômes (fièvre, thrombopénie) sont apparus avec un délai allant de quelques heures après la naissance jusqu’à 11 jours après [77]. Dans notre étude, nous avons fait les mêmes constatations concernant la transmission materno-fœtale du Chikungunya : les nouveau-nés malades sont tous nés d’une mère en période de virémie au moment de l’accouchement. Pour

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tous, il y a eu un délai entre la naissance et le début des symptômes (de 2 à 5 jours). Carles [76] a étudié l’issue de la grossesse de 38 patientes ayant présenté une dengue à différents stades de leur grossesse. 5 femmes ont accouché en période fébrile, pour 4 d’entre elles, il y a eu une souffrance fœtale aiguë. Tout comme pour le Chikungunya, la cause de cette SFA reste inconnue car elle survient chez les nouveau-nés contaminés et chez les nouveau-nés sains. Chez les 5 femmes ayant accouché en période fébrile, c’est-à-dire ayant présenté de la fièvre la veille ou le jour de l’accouchement, au maximum 8 jours avant celui-ci, avec une infection maternelle pour la dengue prouvée par sérologie, 2 nouveau-nés ont développé une dengue néonatale différée. Le taux de transmission verticale de la dengue dans cette étude est de 40 %, ce qui est proche du taux de 36 % que nous retrouvons pour la transmission verticale du Chikungunya dans notre étude. Cette étude guyanaise a permis d’observer que le taux de mort fœtale in utero était significativement plus élevé dans le groupe de femmes ayant présenté une dengue pendant la grossesse que dans la population générale des femmes enceintes. L’imputabilité du virus de la dengue dans ces morts fœtales n’a pas pu être démontrée : les examens anatomo-pathologiques des fœtus et des placentas n’ont pas mis en évidence de lésions histologiques particulières. Carles [76] rapporte un cas de microcéphalie pour lequel le bilan étiologique était négatif, cependant la preuve de l’étiologie virale de la dengue n’a pas pu être apportée. La dengue, tout comme le Chikungunya, ne semble pas être à l’origine d’embryopathie ou de fœtopathie. La transmission verticale de la dengue semble donc proche de celle constatée pour le Chikungunya : la transmission du virus se ferait en pre-partum avec un risque maximum de transmission lorsque la mère accouche en période virémique. VI.4.1.2 La fièvre jaune : Le virus amaril est responsable d’une hépatonéphrite aiguë grave avec syndrome hémorragique et encéphalopathie. Cette infection, mortelle dans 15 à 20 % des cas, est évitable par la vaccination. Le vaccin de la fièvre jaune est un vaccin vivant atténué ayant un neurotropisme, en particulier chez le jeune enfant : Monath [79] rapporte 23 cas d’encéphalite survenue après vaccination par le vaccin de la fièvre jaune, la plupart était des nourrissons de moins de 6 mois. De ce fait le vaccin est contre-indiqué durant la grossesse et chez les enfants de moins de 6 mois [80].

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Lors de campagnes de vaccination, des femmes ont été vaccinées alors qu’elles étaient enceintes. Différentes études ont été faites pour étudier les conséquences de la vaccination pendant la grossesse. Ainsi, une étude prospective, menée par Nasidi [81] en 1993, sur 101 femmes au Nigéria vaccinées contre la fièvre jaune à différentes périodes de la grossesse, n’a pas retrouvé d’effet délétère sur les nouveau-nés. Notons cependant que seulement 4 % des femmes ont été vaccinées au cours du premier trimestre. En 2006, une étude menée sur 480 femmes enceintes vaccinées contre la fièvre jaune au premier trimestre de grossesse (en moyenne à 5,7 semaines d’aménorrhée) n’a pas retrouvé d’effet délétère sur la grossesse : aucune augmentation de la fréquence des malformations, des fausses couches spontanées, des morts fœtales ni de la prématurité. Dans cette étude, aucun cas de transmission materno-fœtale n’a été observée : à la naissance, les nouveau-nés avaient une sérologie fièvre jaune négative en IgM, la PCR fièvre jaune était négative sur le placenta et le sang prélevé au cordon [82]. La revue de la littérature ne permet donc pas de mettre en évidence de transmission du virus atténué du vaccin de la fièvre jaune lorsque celui-ci est effectué chez la femme enceinte. Mais Tsaï et al. [83] rapporte en 1993 un cas d’infection congénitale asymptomatique due au virus atténué du vaccin de la fièvre jaune. La sérologie IgM pour la fièvre jaune était positive à la naissance chez le nouveau-né, dans ce cas, la mère avait été vaccinée au cours du premier trimestre de grossesse. Amstey [84] avait soulevé l’hypothèse qu’il s’agissait d’un faux positif, ce qui semblait improbable pour l’équipe qui avait rapporté le cas [85]. VI.4.1.3 Le West Nile virus : Le West Nile virus est un virus qui a une prédilection pour le système nerveux humain. Ce neurotropisme se manifeste cliniquement par des atteintes du système nerveux central comme des méningo-encéphalites [86]. Le premier cas de transmission verticale du virus West Nile chez l’homme a été rapporté en 2002 [87]. Le nouveau-né était d’apparence normale à la naissance, et la sérologie West Nile était positive au niveau du sang du cordon et du liquide céphalo-rachidien. Il présentait une chorio-rétinite et une atteinte bilatérale de l’encéphale avec destruction du tissu cérébral. La mère avait été contaminée à 27 semaines d’aménorrhée et l’accouchement avait eu lieu par voie basse à 38 semaines d’aménorrhée. La transmission materno-fœtale du virus West Nile avait eu lieu en ante-partum, au cours du 2e trimestre de la grossesse ce qui

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diffère de la transmission materno-fœtale du Chikungunya qui ne s’observe pas au milieu de la grossesse. O’Leary [88] a étudié l’issue de la grossesse de 78 femmes ayant présenté une infection à West Nile prouvée sérologiquement. Un tiers de ces femmes avaient été contaminées au cours du premier trimestre, un tiers au cours du deuxième trimestre et un tiers au cours du troisième trimestre. 3 bébés ont présenté une infection à West Nile qui pourrait avoir été acquise par transmission verticale sans que la preuve virologique ait pu être faite. Pour ces 3 bébés, la sérologie West Nile à la naissance était négative en IgM, la séroconversion a été constatée à un mois de vie ; aucune recherche de génome viral par RT-PCR West Nile n’avait été réalisée au niveau du placenta ou au niveau du sang du cordon ombilical. La positivité de la PCR dans ces prélèvements aurait été une preuve de la transmission du virus et du caractère congénital de l’infection développée chez les nouveau-nés. Dans 2 cas, la mère a développé une infection à West Nile en pré-partum : pour l’une 6 jours avant l’accouchement, pour l’autre le jour de l’accouchement. Les nouveau-nés ont été symptomatiques respectivement 10 jours après la naissance pour le premier (ce qui soulevait la question d’une possible contamination par piqûre de moustique : le délai entre la naissance et l’apparition des symptômes était supérieur à 7 jours) sous forme d’une méningite, et le jour de la naissance sous forme d’un rash transitoire pour le second. La transmission du virus West Nile semble pouvoir se faire en pre-partum comme pour le Chikungunya. Pour le 3e cas, la mère a développé l’infection 3 semaines avant l’accouchement, le bébé asymptomatique à la naissance a présenté des crises convulsives à partir de 7 jours de vie. Il avait une encéphalite à West Nile prouvée par une sérologie West Nile positive en IgM au niveau du liquide céphalorachidien et en plus une lissencéphalie. Le virus West Nile ne peut pas être la cause de cette malformation grave puisqu’elle apparaît très tôt dans la grossesse et que l’infection maternelle ne s’est produite qu’à la fin du 3e trimestre. VI.4.1.4 L’encéphalite japonaise : Le virus de l’encéphalite japonaise est le plus souvent responsable d’une infection asymptomatique, mais peut donner un tableau d’encéphalite ou de méningite. Une seule étude menée en Inde par Mathur [89] rapporte les conséquences de l’infection par l’encéphalite japonaise pendant la grossesse. 4 femmes infectées au cours du 1er ou 2e trimestre ont fait une fausse couche spontanée. Pour 2 d’entre elles, le virus de l’encéphalite japonaise a été retrouvé sur les produits de conception ce qui est un argument pour le passage

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transplacentaire du virus de l’encéphalite japonaise au cours des 2 premiers trimestres de la grossesse. L’infection par l’encéphalite japonaise pendant les 1er et 2e trimestres de grossesse apparaît être grave : dans les 4 cas où l’infection a été acquise à cette période, la grossesse s’est terminée par une fausse couche. Aucun effet délétère n’est apparu chez les 5 femmes infectées au cours du 3e trimestre. L’infection par le virus de l’encéphalite japonaise semble donc sans conséquence pour la grossesse ou le nouveau-né lorsque l’infection survient au 3e trimestre de grossesse, c’est également ce que l’on observe pour le virus Chikungunya. Cette petite série ne permet pas d’apporter de conclusion sur la transmission verticale du virus de l’encéphalite japonaise : il semble toutefois qu’elle s’effectue aux 2 premiers trimestres de la grossesse, aucune donnée n’existe sur le risque de contamination lorsque l’infection a lieu en péri-partum. VI.4.2. Virus de la famille des Togaviridae genre alphavirus : Le Ross River Virus, le Semliki Forest virus, les encéphalites équines appartiennent à cette famille de virus, tout comme le Chikungunya. VI.4.2.1 Le Ross River virus : La transmission transplacentaire du virus Ross River a été mise en évidence par Aaskov et al. [90] lors de l’épidémie de 1979 au Fidji. 198 femmes enceintes avaient fait une infection au virus Ross River prouvée sérologiquement par la présence d’IgM. 11 bébés avaient une sérologie Ross River positive en IgM sur le sang du cordon, ils étaient tous asymptomatiques à la naissance. L’infection par le Ross River virus avait eu lieu à la fin du 1er trimestre - début du 2e trimestre (soit entre la 11e et 19e semaine d’aménorrhée), l’infection chez la mère étant prouvée sérologiquement (présence d’IgM anti Ross River virus). Sur les 198 enfants nés de mère ayant été infectée par le virus Ross River, 11 bébés ont été contaminés, le taux de transmission verticale du virus Ross River est donc de 5 %. Ceci diffère de la transmission précoce du Chikungunya. La transmission verticale du CHIKV au début du 2e trimestre apparaît rare mais grave car à l’origine de mort fœtale in utero. Les nouveau-nés dont la mère avait été contaminée par le CHIKV en début de grossesse avaient une sérologie négative en IgM pour le CHIKV à la naissance, il n’y avait donc pas eu de transmission materno-fœtale du CHIKV.

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VI.4.2.2 Le Semliki Forest virus : Le passage transplacentaire du virus Semliki Forest a été décrit par Milner [91] chez la souris. Il est variable selon le terme de la grossesse. Aucune donnée n’existe sur la transmission verticale du virus Semliki Forest chez l’homme. VI.4.2.3 Virus de l’encéphalopathie équine de l’Ouest (Western Equine encephalitis virus) Le passage transplacentaire du virus de l’encéphalite équine de l’Ouest a été décrite par Eichenwald [92]: des nouveau-nés, nés de mère infectée par ce virus durant leur grossesse ont présenté des encéphalites.

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VII. CONCLUSION : La Réunion a donc été confrontée à une épidémie à Chikungunya entre le mois de mars 2005 et la fin décembre 2006. Celle-ci a surpris par son ampleur mais également par l’apparition de formes graves qui n’étaient pas décrites dans la littérature (formes neurologiques, défaillance cardio-respiratoire, hépatites aiguës sévères, formes bulleuses…). Cette situation exceptionnelle nous a donné l’occasion d’étudier à la fois les conséquences de cette infection chez les femmes enceintes mais également de mettre en évidence la possibilité d’une transmission materno-fœtale. Cette transmission materno-fœtale peut survenir à un terme précoce de la grossesse, avant 16 SA. Elle apparaît rare (3 cas dans notre étude) mais létale, puisque le virus semble être à l’origine des morts fœtales in utero. Il a en effet été retrouvé sur les biopsies cérébrales de 2 des 3 fœtus. Aux 2e et 3e trimestres de grossesse, cette transmission materno-fœtale n’a pas été mise en évidence. Il faudra lutter contre la fièvre maternelle par l’administration de paracétamol, contre le risque d’accouchement prématuré et surveiller la vitalité fœtale, en cas d’infection maternelle à CHIKV prouvée survenant aux 2e et 3e trimestres de grossesse, et après avoir éliminé les diagnostics différentiels (autres viroses, autres fièvres de la grossesse, listériose…). L’infection à CHIKV au terme de la grossesse est à haut risque pour le nouveau-né. En effet dans notre étude, tous les nouveau-nés ayant présenté un Chikungunya néonatal sont nés en période de virémie maternelle. Lorsque la mère est fébrile dans les 7 jours avant l’accouchement le risque de transmission materno-fœtale est de 36 %. Les mécanismes de transmission verticale du virus pendant la grossesse ne sont pas connus. L’hypothèse actuelle est que la transmission se fasse par voie transplacentaire en pré-partum et avant 16 SA. Cette hypothèse pourrait être vérifiée par l’analyse des placentas avec recherche de stigmates histologiques spécifiques d’infection du placenta et avec recherche de particules virales intra-cellulaires par une technique utilisant des anticorps poly ou monoclonaux (étude en cours). Mais n’est pas exclue l’hypothèse que la contamination du fœtus puisse se faire lors des échanges sanguins qui existent entre la mère et l’enfant au moment de l’accouchement. En période de virémie maternelle, il n’y a pas d’indication à déclencher l’accouchement ou à effectuer une césarienne sauf s’il existe une anomalie du rythme cardiaque fœtal témoignant d’une souffrance fœtale aiguë. Il convient si possible de retarder l’accouchement en dehors de la période virémique.

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Cette étude a permis également de décrire le tableau du Chikungunya néonatal. Le nouveau-né contaminé par le CHIKV en pré-partum est asymptomatique à la naissance. Les symptômes apparaissent après un délai de 2 à 5 jours: syndrome algique, fièvre, éruption cutanée, refus de téter, œdèmes des extrémités. Par la suite peuvent apparaître des complications hémorragiques au niveau digestif ou cérébral, des complications neurologiques (convulsions, encéphalites). L’évolution à long terme de ces bébés est difficile à prévoir tant sur le plan neurosensoriel que sur le plan cognitif, cependant pour au moins 2 d’entre eux (soit 10,5 %) des séquelles sont certaines (une épilepsie pour l’un et une régression des acquisitions avec atrophie cérébrale pour le deuxième). Pour 2 autres bébés (soit 10,5 %), des séquelles sont attendues ( atrophie cérébrale). Des séquelles sont donc possibles : elles sont liées soit au neurotropisme du virus, soit aux complications de l’infection à Chikungunya (CIVD, thrombopénie sévère). L’avenir nous précisera le retentissement réel; les bébés bénéficieront d’un suivi médical jusqu’à l’âge de 6 ans, âge de l’entrée au cours préparatoire, afin de dépister d’éventuelles séquelles neuro-psychomotrices. L’infection par le virus Chikungunya pendant la grossesse, principalement au moment de l’accouchement, ne peut pas être considérée comme bénigne ; la transmission verticale du Chikungunya est de 36 % lorsque la femme accouche en période virémique. Dans l’attente de traitement spécifique, la prévention reste la seule manière d’éviter la survenue du CHIKV pendant la grossesse. Cette prévention de la transmission du virus Chikungunya est à la fois collective (l’utilisation d’insecticide) et individuelle (port de vêtements longs, moustiquaire imprégnée et répulsifs). La vaccination pourrait également jouer un rôle dans la prévention. Il existe un vaccin vivant atténué, développé par l’armée américaine [93]. Ce vaccin a une bonne immunogénicité avec l’apparition d’anticorps neutralisants chez 98% des sujets, cette séroconversion est durable chez 85 % des sujets à un an. Il a occasionné des arthralgies chez 8 % des sujets. Il s’agit de résultats préliminaires ne permettant pas l’utilisation rapide et à grande échelle de ce vaccin. De plus se posera le problème de la vaccination des femmes enceintes avec un vaccin vivant atténué, les vaccins vivants atténués étant normalement contre-indiqués pendant la grossesse. C’est le même problème qui se pose actuellement avec le vaccin de la fièvre jaune. La recherche vaccinale a été relancée en France. Le recours à l’utilisation d’immunoglobulines humaines chez la mère en cas de survenue d’un CHIKV en péri-partum semble pouvoir être logique, le but étant

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de diminuer le risque de transmission materno-fœtale. Des travaux préliminaires sont en cours. Cette épidémie survenue certes dans un pays tropical mais aux infrastructures développées a permis de relancer la recherche sur le virus Chikungunya tant fondamentale (structure du virus, développement de traitement, d’un vaccin) que clinique (protocoles de recherche permettant de mieux connaître l’infection chez l’enfant, pendant la grossesse…). D’ailleurs, l’ampleur de l’épidémie à virus Chikungunya a posé un réel problème de santé publique à la Réunion qui a préoccupé les autorités gouvernementales. Un rapport d’information concernant l’épidémie à virus Chikungunya à la Réunion et à Mayotte a été déposé à l’Assemblée Nationale le 4 juillet 2006. Il y est fait mention de l’identification des premiers cas de transmission materno-fœtale, identification faite à l’hôpital de Saint-Pierre. (Rapport n°3242, p41-42).

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97

IX. ANNEXES : Annexe 1: Score d’Apgar :

Le score d’Apgar est un score utilisé pour évaluer la santé d'un nouveau-né à la naissance. Il est compris entre 0 et 10.

Score d'Apgar

valeur Fréquence cardiaque (b /min)

Respiration Tonus Réactivité

à la stimulation

Coloration

0 < 80 Nulle Hypotonie

globale Nulle

Bleue ou blanche

1 80 – 100 Lente et

irrégulière Léger tonus en

flexion Grimace

Cyanose des extrémités

2 > 100 Efficace Mouvements

actifs Cris Rose

Le test est effectué une minute, cinq minutes et dix minutes après la naissance. Un score inférieur à 7 est anormal et nécessite des gestes de réanimation, un score inférieur à 3 est synonyme de mort apparente. Le mot Apgar a été par la suite transformé en acronyme mnémotechnique : Apparence (coloration), Pouls (fréquence cardiaque), Grimace (réflexe à l'irritation), Activité (tonus musculaire) et Respiration. Apgar V. A proposal for a new method of evaluation of the newborn

infant.Anesth Analg 1953 ;32 :260-267

98

Annexe 2 : Recommandations de l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) :

Le groupe d’experts sur les produits biocides de l’Afssaps s’est réuni et a

élaboré, dans le cadre de l’épidémie de Chikungunya, une liste bénéficiant d’un avis favorable (voir ci-dessous). Cette liste pourra être révisée en fonction des données complémentaires portées à la connaissance du groupe. Compte tenu des changements possibles dans les formulations mises sur le marché, il convient de s’assurer de la composition exacte du produit avant son acquisition.

Produits répulsifs bénéficiant d'un avis favorable du groupe d'experts de

l'Afssaps

Catégorie d’Age Substance Active Concentrations Exemple de formulations commerciales

De 30 mois à 12 ans Citriodiol1

IR 3535

DEET2

30 à 50% 20 à 35% 20 à 35%

Mosiguard (spray) Akipic (gel) (3) , Duopic lotion adulte, Mouskito (spray ou roller), Prebutix zones tropicales (gel ou lotion), Cinq sur cinq Tropic lotion(4) , Mouskito Tropic(5)(spray ou roller), Mouskito Travel5

stick

>12 ans Les mêmes substances que la catégorie

précédente

aux mêmes concentrations sauf pour le DEET : de 30 à 50%

Tous ceux cités plus haut + Insect ecran peau adulte (gel ou spray), King, Mouskito Tropical spray(5) Repel insect adultes

Femmes enceintes IR 3535 20 à 35% Akipic (gel), Duopic lotion adulte, Mouskito (spray ou roller), Prebutix zones tropicales (gel ou lotion), Cinq sur cinq Tropic lotion

(1) Sauf si antécédents de convulsions (2) Sauf si antécédents de convulsions ; éviter les contacts du diéthyl toluamide (DEET) avec les plastiques, vernis, verres de montres et lunettes, attention, le DEET diminue l’efficacité des crèmes solaires (environ 1/3).3 le fabricant le recommande à partir de 4 ans (4) Le fabricant le recommande à partir de 36 mois (5) Le fabricant le recommande à partir de 5 ans Précautions d’emploi : Pas plus de 3 applications / jours. Eviter le contact avec les yeux. Ne pas appliquer sur les muqueuses ou sur des lésions cutanées étendues. Ne pas appliquer en cas d'antécédents d'allergie cutanée. Pour les enfants en dessous de 30 mois, en raison de l’immaturité de la barrière hémato-encéphalique et du système enzymatique et/ou de l’absence de données de sécurité chez l’animal juvénile, l'Afssaps, par précautions, ne recommande aucun produit.

Annexe 3 : œdèmes des pieds et des mains :

99

Annexe 4 : éruption cutanée :

100

Annexe 5 : lésions dyschromiques :

101

Annexe 6 : Imageries cérébrales par résonance magnétique :

102

IRM 1 : Phase aiguë (6e jour de vie) en séquence de diffusion : hypersignal diffus de la substance blanche et du corps calleux correspondant à l’œdème cytotoxique.

103

IRM 2 : Phase sub-aiguë (à la 3e semaine de vie) en séquence de diffusion : hypersignal du corps calleux et hyposignal diffus de la substance blanche correspondant à l’œdème vasogénique.

104

IRM 3 : A la 5e semaine de vie en séquence de diffusion : hyposignal diffus de la substance blanche correspondant à l’œdème vasogénique et cavitations fronto-temporales.

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