Synthèse d'alcaloïdes biologiquement actifs : la (+)-anatoxine-a et la ...

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Synthse dalcalodes biologiquement actifs : la(+)-anatoxine-a et la ()-camptothcine

Mauro Neves Muniz

To cite this version:Mauro Neves Muniz. Synthse dalcalodes biologiquement actifs : la (+)-anatoxine-a et la ()-camptothcine. Autre. Universit Joseph-Fourier - Grenoble I, 2006. Franais.

https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00129103https://hal.archives-ouvertes.fr

UNIVERSIT JOSEPH FOURIER GRENOBLE I

THESE

pour obtenir le grade de

DOCTEUR DE LUNIVERSITE JOSEPH FOURIER GRENOBLE I

Discipline : CHIMIE

Prsente et soutenue publiquement par

MAURO NEVES MUNIZ

le 10/07/2006

Synthse dalcalodes biologiquement actifs : la (+)-anatoxine-a et la ()-camptothcine

Prof. Jean-Luc DECOUT Prsident

Prof. Nina KANN Rapporteur

Prof. Pascal NEBOIS Rapporteur

Dr. Andrew E. GREENE Directeur de Recherche

Dr. Alice KANAZAWA Directeur de Recherche

Thse prpare au sein du L.E.D.S.S 3(Laboratoire dEtudes Dynamiques et Structurales de la Slectivit)

REMERCIEMENTS

* Que toutes les personnes mayant permis de mener bien ce travail de thse soient

assures de ma gratitude.

* Je tiens, tout dabord, exprimer ma profonde reconnaissance et remercier mon

Directeur de recherche le Dr. Andrew GREENE, qui ma reu dans son laboratoire et ma

beaucoup aid pendant tout le droulement de ma thse. Sa simplicit, sa disponibilit et

son attention ont t fondamentaux pour la russite de mon travail de recherche. Merci

galement de son temps consacr et de sa confiance tmoigne pendant toutes ces annes.

Merci aussi lui davoir trouv le financement dune partie de ma thse, ce qui ma permis

de sjourner en France et de pouvoir sans souci y prparer mon doctorat.

* J'aimerais galement exprimer toute ma gratitude ma Directrice de Recherche Dr. Alice

KANAZAWA-DELAIR, d'avoir tenu maider pendant toute la construction et

lexcution de cette recherche. Sa dtermination et sa comptence ont t essentielles pour

laboutissement de cette thse. Mme dans les moments les plus difficiles, lorsque rien ne

semblait fonctionner correctement, elle a toujours su trouver une rponse mes problmes.

Alors, un grand et particulier remerciement pour lintrt quelle a port mon travail et

pour sa prsence sans dfaillance mes cts.

* Je tiens galement remercier les membres du jury pour avoir accept de juger mon

travail de thse : Pr. Nina KANN du Department of Chemical and Biological Engineering

in Chalmers University of Technology (Gteborg, Sude) ; Pr. Pascal NEBOIS, de

lInstitut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de lUniversit Claude Bernard -

Lyon I ; et Pr. Jean-Luc DECOUT, Directeur du DPM (Dpartement de Pharmacochimie

Molculaire) de la Facult de Pharmacie de Grenoble. Merci eux d' avoir bien voulu

examiner ce manuscrit avec beaucoup dintrt et de m'avoir fait parvenir leurs rapports

bien dtaills. Quils trouvent ici lexpression de mes sincres remerciements pour le

temps et la peine consacrs.

* Un grand merci galement aux chercheurs du LEDSS 3, Philippe DELAIR, Jean-Pierre

DEPRS, Yves GIMBERT et Jean-Franois POISSON pour leur appui, et galement leur

aide et leurs prcieux claircissements bien importants pour la ralisation de ce travail.

Merci pour leur sympathie, leur gentillesse et leur amiti.

* Merci Eliane pour toutes les petites aides, pour sa disponibilit, son attention et son

efficacit apportes mes petits problmes. Ton aide a toujours t un rconfort pour moi.

* Merci Solange qui a t toujours prsente (heureusement) au laboratoire pendant mon

travail, ses vacances ayant toujours t synonyme de "chaos" au labo... De plus, son

nergie positive (tout le temps en train de chanter) et ses petits messages de motivation

mont aid passer les quelques moments difficiles de mon sjour en France.

* Merci toi, Marie, la grande soeur au laboratoire, mme si tu es partie vers de nouveux

challenges, ton amiti restera toujours dans mes chers souvenirs.

* Merci Natalie LJUNGDAHL, pour les tudes prliminaires ralises sur lapproche de

la camptothcine.

* Pendant plus de 4 annes au sein du LEDSS 3 jai vu beaucoup de gens passer par le

laboratoire, et comme toujours ce sont les bons souvenirs et les grandes amitis qui vont

me manquer le plus mon retour au Brsil. Je commence par Amaury, mon voisin de labo

qui malheureusement, je n'ai pu apprendre le foot. Stphanie la courageuse, et Caroline la

dtermine. Gajju et Urvish, les indiens, toujours avec le sourire. Pour eux, il ny avait pas

de mauvaise journe ! Christophe et Audrey, le seul mariage au labo pendant mon sjour

en France. Avec Denesh, le mcanicien, pas de problme avec les voitures ! Wei et les

petits gteaux chinois. Regan et son effort pour parler franais. Katarina, le dbut de

l"invasion" slovaque. Matej, la suite de linvasion slovaque. Karima, ma collgue danne.

Amael, la "blonde" du labo, peut-tre le plus grand "bosseur" parmi les thsards, et son

bras de fer avec Julien. Sbastien, le nouveau Canadien. Arturo, lancien (la grosse tte).

Aurlien, qui il fallait cacher les bouteilles de cachaa. Julien, le petit gnie. Benjamin, il

faut t'entraner plutt au volley et oublier le foot ! Thomas, le plus grand mangeur de pastel

de toute la France. Et tant dautres que peut-tre jai oubli de citer, mais qui resteront

toujours dans mes meilleurs souvenirs. Merci aux gens du LEDSS 2, Fabrice, Jeremy,

Olaf, Malek et une mention spciale Stphane Torrelli, qui ma beaucoup aid pour les

premires corrections.

* Merci Ariane JAMET, davoir lu et rectifi lexpression franaise de ce document.

* Merci Jonas et Betina, nos amis brsiliens, qui ont partag avec mon pouse et moi

nombre de bons moments Grenoble ! Courage vous dans vos prochaines conqutes

professionnelles !

* Merci mes frres Leandro, Evandro, Mauricio et Mucio pour leur amiti et tous les

bons moments passs ensemble. Merci galement mes amis et amies du Brsil. Je pense

trs fort ceux qui ont pens moi pendant ces longues annes et qui, peut-tre mme sans

le savoir, mont toujours soutenu grce leurs messages lectronique, reus lorsque la

distance tait trs difficile supporter

* Merci mon pre Mucio Mendes MUNIZ de mavoir appris, ds ma tendre enfance,

limportance des amitis et de la vraie famille. Mme si tu nes plus parmi nous, je

voudrais t'exprimer ma reconnaissance et ma saudade de nos heureux moments passs.

Jai lhonneur de te ddier cette thse, papa, ainsi qu' ma mre Nadir MUNIZ. Alors

maman, que pourrais-je te dire pour que tu saches quel point je te sais gr ? Un norme

merci toi qui, ds le dbut de cette longue aventure, mas toujours accord ton entier

soutien afin que je puisse russir mon doctorat ! Sois certaine de mon affection, de mon

immense gratitude et de mon amour ! Cette thse, je lai ralise en grande partie grce

toi, maman, et je ten serai ternellement reconnaissant.

* Merci enfin et tout particulirement Raquel JANISSEK-MUNIZ, mon pouse chrie,

l'initiatrice de toute cette aventure doctorale. Des moments difficiles passs en France,

surtout aprs ton dpart en 2004, me font me rappeler une simple chose... que je ne peux

vivre sans toi. Tout ce que j'ai russi faire en France a une "touche" de toi... Merci pour

ton soutien, pour ta prsence et pour ton amour... Maintenant, cest un nouveau chapitre de

notre vie qui va commencer et jespre tavoir toujours mes cts pour raliser et

affronter tout ce que la vie nous rserve dsormais.

1

TABLE DE MATIERES

ABREVIATIONS UTILISEES ............................................................................... 5

INTRODUCTION GENERALE............................................................................. 9

I. LES ALCALODES............................................................................................ 11

I.1. Introduction............................................................................................................. 13

I.2. La classification des alcalodes............................................................................... 15

I.3. Structure et activits biologiques de quelques alcalodes .................................... 17I.3.1. Alcalodes drivs de lornithine.................................................................................... 17

I.3.2. Alcalodes drivs de la lysine ....................................................................................... 20

I.3.3. Alcalodes drivs de la tyrosine et de la phnylalanine................................................ 21

I.3.4. Alcalodes drivs du tryptophane ................................................................................. 23

I.3.5. Alcalodes drivs de lacide anthranilique ................................................................... 26

I.3.6. Alcalodes drivs de lacide nicotinique....................................................................... 27

I.3.7. Alcalodes drivs de lhistidine .................................................................................... 28

I.3.8. Alcalodes produits partir de ractions damination.................................................... 28

I.4. Conclusion................................................................................................................ 29

II. LA (+)-ANATOXINE-A ................................................................................... 31

II.1. Introduction ........................................................................................................... 33

II.2. Approches synthtiques ........................................................................................ 34II.2.1. Synthses de Rapoport et coll. (1984) et (1990)........................................................... 35

II.2.2. Synthse de Somfai et hman (1992)......................................................................... 40

II.2.3. Synthse de Skrinjar et collaborateurs (1992) ............................................................. 42

II.2.4. Synthse de Aggarwal et collaborateurs (1999) ........................................................... 44

II.2.5. Synthse de Seitz et collaborateurs (2000) ................................................................... 46

II.2.6. Synthse de Mori et coll. et celle de Martin et coll., (2004)......................................... 47

III. APPROCHE ASYMTRIQUE DE LA (+)-ANATOXINE-A PARCYCLOADDITION [2+2] DU DICHLOROCTNE....................................... 51

III.1. Introduction.......................................................................................................... 53III.1.1. Cycloaddition du dichloroctne ................................................................................. 53

III.1.2. La cycloaddition asymtrique du dichloroctne ........................................................ 55

III.1.3. Expansion de cycle des dichlorocyclobutanones......................................................... 56

2

III.2. Approche de la (+)-anatoxine-a .......................................................................... 59III.2.1. Prparation des dichlorocyclobutanones ..................................................................... 60

III.2.2. Prparation des -lactames .......................................................................................... 62

III.2.3. Obtention de lintermdiaire cl 139 ........................................................................... 63

III.2.4. Etape de cyclisation..................................................................................................... 67

III.2.5. Coupure de linducteur ................................................................................................ 68

III.3. Conclusion ............................................................................................................ 72

IV. PARTIE EXPRIMENTALE ........................................................................ 73

V. LA CAMPTOTHECINE .................................................................................. 95

V.1. Introduction............................................................................................................ 97V.1.1. La topoisomrase I et le mcanisme daction de la camptothcine .............................. 98

V.1.2. Analogues importants de la camptothcine ................................................................ 100

V.1.3. tudes de relation structure-activit ........................................................................... 105

V.2. Approches synthtiques....................................................................................... 106V.2.1. Synthse de Corey et collaborateurs (1975) ............................................................... 109

V.2.2. Synthse de Wall et collaborateurs (1987) ................................................................. 111

V.2.3. Synthse de Ciufolini (1997) ...................................................................................... 112

V.2.4. Synthse dImura et collaborateurs (1998)................................................................ 114

V.2.5. Synthse de Curran et collaborateurs (1998)............................................................. 115

V.2.6. Synthse de Comins (2001) ........................................................................................ 117

V.2.7. Synthse de Bennasar et collaborateurs (2002) ......................................................... 118

V.2.8. Synthse de Boger (2002)........................................................................................... 120

VI. APPROCHE DE LA CAMPTOTHCINE BASE SUR LACYCLOADDITION [3+2] ................................................................................... 123

VI.1. Bref rappel sur les travaux rcents du laboratoire dans ce domaine............ 125

VI.2. Une approche alternative pour accder la camptothcine .......................... 130VI.2.1. Etude pour lobtention du compos 305.................................................................... 131

VI.2.2. Modification de notre approche ................................................................................ 136

VI.2.3. Essais prliminaires pour lobtention du compos 319............................................. 137

VI.2.4. Prparation du benzyl vinyl ther et tape de cycloaddition [3+2] ........................... 138

VI.2.5. Obtention de la 3-hydroxy pyridone 319 .................................................................. 139

VI.2.6. Etapes de triflation et de couplage au palladium....................................................... 139

VI.2.7. Etape de rduction et de protection ........................................................................... 141

VI.2.8. Obtention de la ctone 321........................................................................................ 142

VI.2.9. Etape de cyanosilylation et obtention de la camptothcine....................................... 143

3

VI.3. Conclusion........................................................................................................... 145

VII. PARTIE EXPERIMENTALE..................................................................... 147

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ........................................................... 171

ANNEXE ............................................................................................................... 181

5

ABREVIATIONS UTILISEES

AcOH Acide actique

ADN Acide dsoxyribonuclique

AIBN 2, 2-azobisisobutyronitrile

APTS Acide para-tolunesulfonique

aq. Aqueux

9-BBN 9-borabicyclo[3.3.1]nonane

Bn Benzyle

Boc tert-butoxycarbonyle

Bu Butyle

cat. Catalytique

Cbz Benzyloxycarbonyle

CCM Chromatographie sur couche mince

CI Ionisation chimique

coll. Collaborateurs

conc. Concentr

CPT Camptothcine

Dplacement chimique en ppm

d Doublet

dd Doublet de doublet

DBH 1,3-dibromo-5,5-dimthyldantoine

DBU 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undc-7-ne

DCE Dichlorothane

DCI Ionisation chimique par dsorption

DCM Dichloromthane

DDQ Dihydroquinidine

DHP 3,4-dihydro-2H-pyrane

(DHQD)2PYR Hydroquinone 2,5-diphnyl-4,6-pyrimidinediyl diether

DIBAL-H Hydrure de diisobutylaluminium

DMAP 4-dimthylaminopyridine

DME 1,2-dimthoxythane

DMF N, N-dimthylformamide

DMP Priodinane de Dess-Martin

DMSO Dimthylsulfoxide

6

dppf 1,3-bis(diphnylphosphino)-ferrocne

dppp 1,3-bis(diphnylphosphino)-propane

e.e. Excs nantiomrique

q. Equivalent

Et Ethyle

h. Heure

HIV Human immunodeficiency virus (virus du SIDA)

HMPA Hexamthylphosphoramide

HPLC Chromatographie liquide haute performance

Hz Hertz

i-Pr iso-propyle

IR Infra rouge

J Constante de couplage en Hz

KHMDS Bis(trimthylsilyl)amidure de potassium

LAH Hydrure de lithium et daluminium

LD50 Dose semilethal (g/Kg)

LDA N, N-diisopropylamidure de lithium

LiHMDS Bis(trimthylsilyl)amidure de lithium

LSD Acide lysergique dithylamide

m Multiplet

M Molaire

m-CPBA Acide mtachloroproxybenzoque

Me Mthyle

MeCN Actonitrile

min. Minutes

MOM Mthoxymthyle

Ms Msyle (mthanesulfonyle)

MSH Msitylne sulfonylhydroxylamine

NBS N-bromosuccinimide

NaHMDS Bis(trimthylsilyl)amidure de sodium

NMO N-oxide de N-mthylmorfoline

PCC Chlorochromate de pyridinium

PDC Dichromate de pyridinium

Pent Pentyle

PF Point de fusion

Ph Phnyle

7

PhH Benzne

PhMe Tolune

PLE Enzyme de foie du porc (Pig Liver Esterase)

ppm Partie par millions

PPTS para-tolunesulfonate de pyridinium

Pr Propyle

PYR Diphnyle pyrimidine

q Quadruplet

quant. Quantitatif

rac. Racmique

rdt Rendement

RMN Rsonance magntique nuclaire

s Singulet

SIDA Syndrome dimmunodficience acquise

SM Spectroscopie de masse basse rsolution

SMHR Spectroscopie de masse haute rsolution

t Triplet

t-Bu tert-butyle

t.a. Temprature ambiante

TBAA Actate de ttrabutylammonium

TBAF Fluorure de ttrabutylammonium

TBBA N, N-terephthalydidenebis (4-butylaniline)

TBDMS tert-butyldimthylsilyle

TCC (-)-Trans-2-(-cumyle)cyclohexane

Tf Trifyle (trifluoromthanesulfonyle)

TFA Acide trifluoroactique

THF Ttrahydrofurane

TMEDA N, N, N,N- ttramthylthylnediamine

TMS Trimthylsilyle

Tol para-tolyle

Ts Tosyle

TTC Chlorure de 2,3,5-triphnyl-2H-tetrazolium

TTMSS Tris(trimthylsilyl)silane

UV Ultraviolet

Introduction Gnrale

9

INTRODUCTION GENERALE

Les alcalodes sont parmi les plus importants groupes de produits naturels, en raison de

leurs proprits biologiques et de leur diversit structurale. La synthse de ce type de

composs constitue un des axes de recherche prioritaires de notre quipe.

Ce travail de thse est consacr la synthse de deux alcalodes polycycliques. Avant la

prsentation des rsultats obtenus, un rappel bibliographique dcrira les alcalodes les plus

importants dans le domaine mdical.

Ensuite nous prsenterons la premire partie de nos rsultats, concernant lapproche

asymtrique de la (+)-anatoxine-a, en utilisant la cycloaddition [2+2] du dichloroctne.

Le deuxime volet de ce travail concerne la synthse totale de la camptothcine, un

alcalode pentacyclique trs important en chimiothrapie anticancreuse.

Introduction Gnrale

10

Chapitre I - Les alcalodes

11

CHAPITRE I

Les alcalodes

I. LES ALCALODES


12


13

I. LES ALCALODES

I.1. Introduction

Les alcalodes sont des substances naturelles et organiques provenant essentiellement des

plantes et qui contiennent au moins un atome d'azote dans leur structure chimique, avec un

degr variable de caractre basique. Depuis l'identification du premier alcalode - savoir

la morphine - partir de lopium en 1806 1, plus de dix mille alcalodes ont t isols des

plantes 2.

Les alcalodes sont principalement extraits des plantes fleurissantes, mais on les trouve

galement chez quelques animaux comme les fourmis, les grenouilles et les coccinelles. 1-5

3, 4, 5

Ce sont des composs relativement stables qui sont stocks dans les plantes en tant que

produits de diffrentes voies biosynthtiques, la plupart du temps partir des acides amins

tels que la lysine, lornithine, la tyrosine et le tryptophane.1, 6, 7 Quelques structures sont

relativement simples, tandis que d'autres sont tout fait complexes.

Les alcalodes peuvent se trouver dans toutes les parties de la plante, mais selon l'espce de

la plante, ils saccumulent uniquement dans les corces, dans les racines, dans les feuilles

1 Harborne, J. B., and Herbert B. Phytochemical Dictionary: A Handbook of Bioactive Compounds from

Plants. Bristol: Taylor & Francis. 1995.2 Hesse, M. Alkaloids Natures Curse or Blessing ?, VHCA, Zrich. 2002.3 Kutchan, T. M. Plant Cell. 1995, 7, 1059.4 Wink, M. Biochemistry of Plant Secondary Metabolism. Sheffield, UK, and Boca Raton, FL: Sheffield

Academic Press and CRC Press. 1999.5 Mann, J. ; Davidson, R. S. ; Hobbs, J. B. ; Banthorpe, D. V. ; Harborne, J. B. Natural Products. Longman.

1994, Ch. 7, 389.6 Dewick, P. M. ; Medicinal Natural Products. Wiley. 2001, Ch. 6, 291.7 Bhat, S. V. ; Nagasampagi, B. A. ; Sivakumar, M. Chemistry of Natural Products. Narosa, New Delhi,

India. 2005, Ch. 4, 237.


14

ou dans les fruits. Dans la pomme de terre, les tubercules comestibles ne contiennent pas

d'alcalodes, tandis que les parties vertes contiennent la solanine toxique (1). La partie dans

laquelle les alcalodes s'accumulent n'est pas forcment celle o ils sont synthtiss. Dans

le tabac par exemple, la nicotine (2) est produite dans les racines mais transfre ensuite

vers les feuilles o elle est stocke. 1, 3-5

Solanine(Solanum Tuberosum)

OHO

HOHO

OHO

HO

OH

OH

O

O

N

O

O

OH OHH

H HH

HH

1

(Nicotiana Tabacum)Nicotine

NMeH

N2

Le rle des alcalodes dans les plantes est souvent inconnu, et leur importance dans le

mtabolisme de la plante nest pas trs bien dfinie.7 Une plante peut contenir plus de cent

alcalodes diffrents, mais en gnral leur concentration ne reprsente pas plus de 10% du

poids sec. Lexistence de plantes ne contenant pas d'alcalodes dmontre que ces composs

ne sont apparemment pas essentiels leur reproduction. Pourtant, plusieurs alcalodes sont

trs toxiques et offrent, par consquent, un arsenal chimique de dfense des plantes contre

l'attaque des herbivores et des micro-organismes. 1, 3-5, 7 La nicotine empche la croissance


15

des larves du tabac. Le compos pur est galement appliqu comme insecticide efficace

dans des serres.1 En outre, des alcalodes protgent les plantes contre les dommages

provoqus par la lumire UV. Ils constituent aussi une rserve de substances capables de

fournir l'azote ou d'autres fragments ncessaires au dveloppement de la plante.1, 7 Parfois,

ils nont pas de rle prcis et sont simplement des sous-produits du mtabolisme vgtal.

I.2. La classification des alcalodes

On estime quil y a plus de 10 000 alcalodes diffrents dj isols (ou dtects) partir de

sources vgtales, animales ou de micro-organismes. Proposer une classification pour les

alcalodes est une tche difficile, en raison du grand nombre de composs connus et surtout

cause de la diversit structurale.

Latome dazote dans les alcalodes provient, en gnral, dun acide amin dont la

structure carbone reste souvent intacte dans la structure finale de lalcalode. Une faon

raisonnable est alors de classer les alcalodes en groupes, selon leur prcurseur

biosynthtique. Il existe cependant un grand nombre dalcalodes qui nont pas forcment

un acide amin comme prcurseur. Dans ces cas-l, latome dazote est incorpor un

stade avanc de la biosynthse par ractions damination sur des intermdiaires aldhydes

ou ctones. 2, 5-7


16

Dans tableau 1 ci-dessous sont dcrits quelques types dalcalodes et leur prcurseur acide

amin.

Tableau 1 :

Acide amin Type dalcalode

H2NCO2H

NH2H

Ornithine

Pyrrolidines, pyrrolizidines, tropannes

Lysine

H2N CO2H

NH2H Pipridines, quinolizidines, indolizidines

R = H , PhnylalanineR = OH , Tyrosine

CO2H

NH2R

HAlcalodes du type phdrine, isoquinolines

Tryptophane

NH

CO2H

HNH2 Indoles

COOH

NH2

Acide anthranilique

Quinolines, quinazolines, acridines

N

COOH

Acide nicotinique

Pyridines

N

N NH2H

CO2H

Histidine

Imidazoles

Via aminations Alcalodes terpniques et strodiens


17

I.3. Structure et activits biologiques de quelques alcalodes

Les alcalodes constituent une classe de produits naturels prsentant une grande diversit

structurale. Leurs proprits biologiques, aussi varies que leurs structures, continuent

tre bnfiques dans les traitements de diffrentes maladies ou des dysfonctionnements de

lorganisme humain.

Afin de donner un aperu des diffrentes structures, nous prsenterons ici un bref descriptif

de quelques alcalodes les plus connus et cliniquement intressants.

I.3.1. Alcalodes drivs de lornithine

Dans ce groupe, les pyrrolizidines et les tropannes sont les plus importants. Les

pyrrolizidines, trs rpandues dans la nature, sont prsentes dans les plantes qui font partie

des familles botaniques Asteracea, Boraginaceae, Fabaceae et Orchidaceae. 8, 9 Trs

toxiques (souvent hpatotoxiques), ces alcalodes ont dj provoqu des empoisonnements

de masse chez les humains et les animaux au milieu du sicle dernier. 10

Parmi les pyrrolizidines naturelles, la rtroncine (3) et la sencionine (4) (isoles de

plantes de lespce Senecio et Heliotropium) sont les plus connues.

8 Hartmann, T. ; Witte, L. Alkaloids : Chemical and biological perspectives, Ed. S. W. Pelletier 1995, vol.9,

Ch. 4, 155.9 Rizk, A.-F. M. Naturally Occuring Pyrrolizidine Alkaloids, Ed. CRC Press : Boston, 1991, Ch. 1, 1.10 Roeder, E. Current Organic Chemistry 1999, 3, 557.


18

3Rtroncine

N

HO HOH

4Sencionine

N

HOO

O

O

HO

Les pyrrolizidines peuvent tre isoles sous la forme de base tertiaire ou sous la forme de

N-oxide. Mais cest majoritairement sous cette seconde forme quelles sont prsentes dans

les plantes. On peut citer comme exemple lindicine N-oxide (5), isole dHeliotropium

indicum, qui sest rvl tre un agent antitumoral et antileucmique 2, 6 et fait objet dune

tude clinique lInstitut National du Cancer aux Etats-Unis.

5Indicine N-oxide

- N+

H

O

HO O

HO

OH

O

Dans la famille des tropannes, la (-)- hyoscyamine (6) et la (-)-hyoscine (ou scopolamine)

(7) sont parmi les alcalodes les plus utiliss dans le domaine mdical. Ils sont prsents

dans les plantes de lespce Atropa belladonna, Hyoscyamus niger et Mandragora

officinarum.

Lhyoscyamine nest pas trs stable, et se racmise facilement au cours de lisolement pour

conduire latropine (8). Ces alcalodes ont des proprits antispasmodiques dans le

systme gastrointestinal et galement des proprits antiscrtrices (utiles au cours des


19

interventions chirurgicales). Latropine est largement utilise dans le domaine de

lophtalmologie en tant quagent mydriatique (pour dilater la pupille). 6, 7

(-)-Hyoscyamine

NMe

O

O

OH

6 7

N

O

O

O

OHMe

(-)-Hyoscine

8Atropine

NMe

O

O

OH

La cocane (9) est un alcalode peu abondant prsent dans les plantes de lespce

Erythroxylum. La source la plus importante de ce compos est lErythroxylum coca, utilis

depuis lantiquit comme anesthsique local. Elle a t beaucoup utilise dans le domaine

de lodontologie, mais aujourdhui, en raison de ses proprits neurotoxiques elle a t

remplace par dautres drogues moins toxiques. Au cours des interventions chirurgicales

des yeux, de lappareil auditif, du nez et de la gorge, la cocane est encore largement

utilise.7 Associe lhrone, elle est galement efficace pour soulager la douleur chez les

patients atteints dun cancer, en phase terminale.

9Cocane

NMe

COOMe

O

O


20

I.3.2. Alcalodes drivs de la lysine

Dans ce groupe nous trouvons les composs pipridiniques, quinolizidiniques et

indolizidiniques.

La lobline (10), extraite de la Lobelia inflata, est utilise dans les prparations pour lutter

contre le tabagisme.11 Lextrait brut de la plante est largement employ dans le traitement

de l'asthme et de la bronchite. 12

10Lobline

O

NMe

OH

Les quinolizidines se rencontrent principalement dans les plantes appartenant aux familles

de Leguminosae et Fabaceae. Ces alcalodes ont une action rpulsive contre les herbivores

et ils sont galement connus pour provoquer des problmes dempoisonnement chez

lhomme.

La spartine (11), isole de Cytisus scoparius, est trs toxique mais le sel de sulfate

correspondant est utilis en mdecine comme agent stimulant du rythme cardiaque.13 Elle

est galement utilise pour provoquer la contraction de l'utrus au cours de

laccouchement. 14, 15

11 Dwoskin, L. P. ; Crooks, P. A. Biochem. Phamacol. 2002, 63, 89.12 Raj, H. ; Bakshi, G. S. ; Tiwari, R. R. ; Anand, A. ; Paintal, A. S. Respir. Physiol. Neurobiol. 2005, 145,

79.13 Pugsley, M. K. ; Saint, D. A. ; Hayes, E. ; Berlin, K. D. ; Walker, M. J. A. Eur. J. Pharmacol. 1995, 294,

319.14 Dipont, M. Ginekol Pol. 1971, 42, 5, 657.15 Garg, K. W. ; Sharma, S. ; Bala, S. Jpn. J. Pharmacol., 1973, 2, 195.


21

N

N

H

HH

H

Sparteine11

Les alcalodes indolizidiniques sont galement prsents dans les plantes de la famille des

Leguminosae et Fabaceae. Parmi ces composs, les indolizidines polyhydroxyles sont

dotes de proprits biologiques intressantes. La castanospermine (12) (isole de

Castanospermum australe) et ses drivs prsentent un intrt particulier en raison de leur

action contre le virus du SIDA (HIV).16

N

OHHO

HO

HOH

Castanospermine12

I.3.3. Alcalodes drivs de la tyrosine et de la phnylalanine

Les principales classes dalcalodes de ce groupe sont des composs monocycliques

simples comme lphdrine (13), les isoquinolines telles que la papavrine (14) et la

berbrine (15), les benzylttrahydroisoquinolines modifies telles que la morphine (16), et

aussi les alcalodes de la famille des Amaryllidaces telles que la galanthamine (17).

16 De Clercq, E. Med. Res. Rev. 2000, 20, 323.


22

OH

NHMe

phdrine 13

Papavrine

N

OMe

OMe

MeO

MeO

14

15

NO

O

OMe

OMe

+

Berbrine16

NMe

O

HO

H

HO

H

Morphine

N

O OH

MeO

Me

Galanthamine17

Lphdrine (13), isole dEphedra sinica, est utilise avec succs dans le traitement de

l'asthme bronchique et galement comme mdicament analgsique et anti-allergique. 6, 7

La papavrine (14), isole de Papaver somniferum, a une activit vasodilatatrice et des

proprits hypnotiques et analgsiques.6 La berbrine (15), isole de Berberis vulgaris, a

des proprits anti-inflammatoires 17 et antimicrobiennes. 18

17 Kupeli, E. ; Kosar, M. ; Yesilada, E. ; Husnu, K. ; Baser, C. Life Sci. 2002, 72, 645.18 Rabbani, G. H. ; Butler, T. ; Knight, J. J. Infectious Dis. 1987, 155, 979.


23

La trs renomme morphine (16), isole de la plante de la famille des opiaces, le Papaver

somniferum, reste encore ce jour un des analgsiques les plus efficaces utiliss en

mdecine. 2, 6, 7 Et enfin, la galanthamine (17) agit en tant quinhibiteur comptitif de la

cholinesterase, et de ce fait utile dans le traitement de la maladie dAlzheimer. 6

I.3.4. Alcalodes drivs du tryptophane

Nous retrouvons ici les alcalodes indoliques, quelques structures quinoliniques, les

pyrroloindoles et les alcalodes de lergot.

Parmi les indoles, ceux qui prsentent une structure terpnode sont les plus rpandus et

galement les plus complexes dun point de vue structural. Les plantes des familles

botaniques Rubiaceae, Apocynaceae et Logoniceae sont des sources riches en alcalodes

de ce type.

La rserpine (18) et lajmalicine (19), rencontres dans les plantes de lespce Rauwolfia,

sont toutes les deux efficaces dans le traitement de lhypertension. 6, 7

Rserpine

HN

N

O

OOMe

OMe

OMe

MeOH

H

OMe

MeOOC

18 19Ajmalicine

NH

N

O

H

HH

MeO2C


24

La vinblastine (20) et la vincristine (21), isoles de Catharanthus roseus, sont trs

populaires dans le domaine de la chimiothrapie anticancreuse.6 La premire est

particulirement active dans le traitement de la maladie de Hodgkin, tandis que la

deuxime est active dans les leucmies aigus de lenfant, avec un taux de rmission trs

lev.

NH

N

CO2MeMeO

N N

OAc

H

HO

Me

H

MeO2C

Me

OH

R

R: Me, Vinblastine (20)R: CHO, Vincristine (21)

Certains alcalodes quinoliniques proviennent du rarrangement dune structure indolique

initiale. La quinine (22), la cinchonidine (23), la quinidine (24) et la cinchonine (25),

isoles des plantes de la famille des Rubiaces, sont les exemples les plus classiques. Elles

sont toutes actives contre le Plasmodium falciparum, lagent responsable de la malaria,

mais la quinine (22) reste la plus efficace. Cette dernire est galement utile dans la

prvention et dans les traitements de la crampe nocturne de la jambe. 6, 7


25

R = OMe, (-)-Quinine (22)R = H, (-)-Cinchonidine (23)

N

H

H

N

R

HOH

R = OMe, (+)-Quinidine (24)R = H, (+)-Cinchonine (25)

N

H

HN

R

H OH

La camptothcine (26), prsentant une structure pyrroloquinolinique, est galement issue

du rarrangement dun motif pyridoindole. Ce compos pentacyclique est galement trs

populaire en chimiothrapie anticancreuse. 6, 19-22 Nous verrons plus en dtail lhistoire de

cette molcule au chapitre V. 19, 20, 21, 22

N

N

O

O

O

HO

Camptothcine

26

Nous devons mentionner ici les alcalodes de lergot, produits principalement par des

champignons parasites (Claviceps) et qui possdent un large spectre dactivit

pharmacologique. Toutefois, leurs nombreuses vertus mdicales saccompagnent souvent

deffets secondaires dangereux. Lacide lysergique (27) est inactif, mais ses drives

comme lergomtrine (28) et lergotamine (29), sont trs renomms. En obsttrie, ils sont

19 Wani, M. C. ; Ronman, P. E. ; Lindley, J. T. L. ; Wall, M. E. J. Med. Chem. 1980, 23, 554.20 Hsiang, Y. H. ; Herzberg, R. ; Hecht, S. ; Liu, L. F. J. Biol. Chem. 1985, 260, 14873.21 Ardizzoni, A. Lung Cancer. 1995, 12, 177.22 Muggia, F. M. ; Dimery, I. ; Arbuck, S. G. Ann N Y Acad. Sci. 1996, 803, 213.


26

employs depuis fort longtemps pour leur action sur le muscle utrin. Par leur action

vasoconstrictrice, ils agissent sur le rythme cardiaque, la circulation sanguine (traitement

de lhypertension), le systme nerveux et le cerveau. 6, 7

(+)-Acide lysergique

NMe

NH

OH

OH

27 28

NMe

NH

HNOH

Me

OH

Ergomtrine

NMe

NH

HN

OH

NO

NO

O

Me

HHO

Ergotamine29

Le dithylamide de lacide lysergique (27) (le LSD), connu pour ses proprits

hallucinognes, est utilise en mdecine psychiatrique.6

I.3.5. Alcalodes drivs de lacide anthranilique

Lacide anthranilique contribue llaboration de quinazolines, de quinolines et

galement dacridines.

Pour donner quelques exemples dans ce groupe, nous pouvons citer la fbrifugine (30)

isole de Dichroa febrifuga, et lacronycine (31) isole dAcronychia baueri. La premire

prsente dexcellentes proprits antipyrtiques et antiparasitaires 23, 24 tandis que la

23 Jiang, S. ; Zeng, Q. ; Gettayacamin, M. ; Tungtaeng, A. ; Wannaying S. ; Lim, A. ; Hansukjariya, P. ;

Okunji, C. O. ; Zhu, S. ; Fang, D. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 1169.


27

deuxime prsente une activit antitumorale remarquable sur diffrents modles de

tumeurs humaines du poumon, du colon et des ovaires. 25, 26

Febrifugine

N

NNH

O

O

HO

30

N O

OMe

Me

O

Acronycine31

I.3.6. Alcalodes drivs de lacide nicotinique

Les composs de cette srie comportent une structure pyridine centrale et se trouvent

principalement dans les feuilles du tabac. Les reprsentants majeurs sont la nicotine (2) qui

prsente un motif pyrrolidine, et lanabasine (32) qui prsente un motif pipridine. On

trouve quelques utilisations bnfiques de la nicotine en tant que stimulant respiratoire ou

encore comme agent aidant le processus de sevrage tabagique. Des tudes plus rcentes ont

montr que la nicotine pouvait amliorer la mmoire, en stimulant la transmission

dimpulsions nerveuses. Cela peut dailleurs expliquer la faible incidence de la maladie

dAlzheimer chez les fumeurs. 6, 7

24 Katoh, M. ; Matsune, R. ; Nagase, H. ; Honda, T. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6221.25 Guilbaud, N. ; Kraus-Berthier, L. ; Meyer-Losic, F. ; Malivet, V. ; Chacun, C. ; Jan, M. ; Tillequin, F. ;

Michel, S. ; Koch, M. ; Pfeiffer, B. ; Atassi, G. ; Hickman, J. ; Pierre, A. Clinical Cancer Research. 2001, 7,

2573.26 Guilbaud, N. ; Leonce, S. ; Tillequin, F. ; Koch, M. ; Hickman, J. ; John, A. ; Pierre, A. Anti-Cancer Drugs

2002, 13, 445.


28

Nicotine

NMeH

N 2 32

Anabasine

HN

NH

I.3.7. Alcalodes drivs de lhistidine

Lhistidine comporte un motif imidazole et il est donc probable que cet aminoacide soit le

prcurseur des imidazoles naturels. Mais peu dvidences confirment de faon dfinitive

cette hypothse.

Un compos de ce groupe, important dans le domaine mdical, est la pilocarpine (33),

utilise en ophtalmologie dans le traitement du glaucome.6

33Pilocarpine

MeN

N OO

I.3.8. Alcalodes produits partir de ractions damination

Les alcalodes terpniques et les alcalodes strodiens entrent dans cette catgorie. La

solasodine (34) isole de Solanum laciniatum, et la bufaline (35) isole dune grenouille,

sont intressants dun point de vue pharmacologique, en raison de leurs proprits

anticancreuses. Tandis que la solasodine est utilise dans le traitement de certains cancers


29

de la peau,27 la bufaline est active contre la leucmie, les tumeurs hpatiques et le cancer

de la prostate. 28

O

H

HHH

H

HO

NH

Solasodine34 35

OH

HO

O

O

Bufaline

I.4. Conclusion

Ce premier chapitre a montr dune manire gnrale la grande diversit dalcalodes que

nous pouvons trouver dans la nature, mais surtout les proprits pharmacologiques de

quelques alcalodes utiliss en mdecine au bnfice des humains.

27 Esteves-Souza, A. ; Silva, T. M. S. ; Alves, C. C. F. ; Carvalho, M. G. ; Braz-Filho, R. ; Echevarria, A. J.

Braz. Chem. Soc. 2002, 13, 838.28 Ye, M. ; Qu, G. ; Guo, H. ; Guo, D. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2004, 91, 87.

27 Esteves-Souza, A. ; Silva, T. M. S. ; Alves, C. C. F. ; Carvalho, M. G. ; Braz-Filho, R. ; Echevarria, A.

J. Braz. Chem. Soc. 2002, 13, 838.28 Ye, M. ; Qu, G. ; Guo, H. ; Guo, D. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2004, 91, 87.


30

Chapitre II La (+)-anatoxine-a

31

CHAPITRE II

La (+)-anatoxine-a

II. LA (+)-ANATOXINE-A


32


33

II. LA (+)-ANATOXINE-A

II.1. Introduction

(+)-Anatoxine-a

NO

H

36

Lanatoxine-a a t isole dune algue bleu-verte d'eau douce, lAnabaena flos-aquae

(Lyngb.) de Brb par Devlin et coll. en 1977. 29 Elle est lun des plus puissants agonistes

des rcepteur nicotinique de l'actylcholine connus. 30, 31, 32, 33

Ce compos bicyclique est trs soluble dans l'eau et peut entrer dans lorganisme humain

par inhalation ou par injection. Elle peut galement tre absorbe par la peau sil y a une

exposition trs leve. Dun point de vue biologique, cet alcalode cause lobstruction

neuromusculaire post-synaptique des rcepteurs nicotiniques et cholinergiques. En se liant

de faon irrversible aux rcepteurs d'actylcholine, le neurotransmetteur n'est peu plus

tre dgrad par l'actylcholinestrase.30-33

Chez les animaux, les signes d'empoisonnement par cette toxine incluent le dsquilibre,

une diminution des mouvements, des contractions musculaires involontaires, une

respiration haletante et des convulsions. Le dcs consquent est d l'arrt respiratoire et

29 Devlin, J. P. ; Edwards, O. E. ; Gorham, P. R. ; Hunter, N. R. ; Pike, R. K. Can. J. Chem. 1977, 55, 1367.30 Carmichael, W. W. ; Biggs, D. F. ; Gorham, P.R. Science 1977, 187, 542.31 Spivak, C.E. ; Witkop, B. ; Albuquerque, E. X. Mol. Pharmacol. 1980, 18, 384.32 Mahmood, N. A. ; Carmichael, W. W. Toxicon 1986, 24, 425.33 Mahmood, N. A. ; Carmichael, W. W. Toxicon 1987, 25, 1221.


34

se produit (dans un dlai allant de quelques minutes quelques heures) en fonction du

dosage et de la consommation pralable d'aliments. 34-36 34, 35, 36

La dose mortelle (LD50) chez les souris ou les rats est situe entre 150 et 250 g/kg. La

dose toxique chez l'homme n'est pas connue, mais on estime quelle est de moins de 5 mg

pour un individu adulte. 34, 36, 37

En dpit de cette toxicit, la (+)-anatoxine-a est apparue comme un modle chimique

efficace pour lucider le mcanisme de la neurotransmission de lactylcholine, et

galement pour comprendre les maladies associes aux rcepteurs dactylcholine. Des

analogues moins toxiques contenant le squelette 9-azabicyclo[4.2.1]nonane, ont t

rcemment prpars et se sont avrs tre efficaces dans le traitement des dsordres

neurologiques,38 tels que les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, la schizophrnie et la

dpression.

II.2. Approches synthtiques

En raison de son squelette 9-azabicyclo[4.2.1]nonane unique et de ses proprits

biologiques, de nombreuses quipes se sont intresses la synthse de lanatoxine-a.

Plusieurs approches synthtiques de cette molcule sont dcrites dans la littrature, tant

34 (a) Carmichael, W.W. J. Appl. Bact. 1992, 72, 445-459. (b) Carmichael, W. W. Sci. American. 1994, 270,

78.35 Molloy, L. ; Wonnacott, S. ; Gallagher, T. ; Brough, P. A. ; Livett, B. G. Eur. J. Pharmacol. 1995, 289,

447.36 Falconer, I. R. Algal toxins and human health. The Handbook of Environmental Chemistry Quality and

treatment of drinking water II. Spring-Verlag. Berlin. 1998, 53.37 Fawell, J. K. ; Mitchell, R. E. ; Hill, R. E. ; Everett, D. J. Hum. Exp. Toxicol. 1999, 18, 168.38 (a) Sutherland, A. ; Gallagher, T. ; Sharples, C. G. V. ; Wonnacott, S. J. Org. Chem. 2003, 68, 2475. (b)

Gohlke, H. ; Schwarz, S. ; Gndisch, D. ; Tilotta, M. C. ; Weber, A. ; Wedge, T. ; Seitz, G. J. Med. Chem.

2003, 46, 2031. (c) Sharples, C. V. G. ; Karig, G. ; Simpson, G. L. ; Spencer, J. A. ; Wright, E. ; Millar, N.

S. ; Wonnacott, S. ; Gallagher, T. J. Med. Chem. 2002, 45, 3235. (d) Gohlke, H. ; Gndisch, D. ; Schwarz,

S. ; Seitz, G. ; Tilotta, M. C. ; Wegge, T. J. Med. Chem. 2002, 45, 1064. (e) Wright, E. ; Gallagher, T. ;

Sharples, C. V. G. ; Wonnacott, S. Biorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2867.


35

dans sa forme racmique (16 approches) que dans sa forme naturelle (8 approches). La

plupart des synthses de lanatoxine-a naturelle utilisent comme produit de dpart un

synthon provenant du pool chiral . A notre connaissance, une seule synthse est

rellement asymtrique.39

Les diffrentes approches de la (+)-anatoxine-a dcrites dans la littrature seront dtailles

dans ce chapitre.

II.2.1. Synthses de Rapoport et coll. (1984)40 et (1990)41

Lquipe de Rapoport a largement contribu aux tudes de la synthse de lanatoxine-a et

galement lobtention danalogues de cette molcule pour des tudes de relation

structure-activit.

La premire synthse asymtrique de la (+)-anatoxine-a de cette quipe a t dcrite en

1984. Tout dabord lacide D-glutamique N-benzyl 37 (facilement obtenu par benzylation

de laminoacide de dpart) a t transform en thiolactame 38 par une squence de

cyclisation intramolculaire, estrification puis thiocarbonylation. 42, 43

Ce thiolactame a alors t alkyl avec le triflate 3944, 45 pour conduire au carbamate 42,

dont lobtention sexplique par la formation dun intermdiaire thioiminium 40 suivie de la

formation de lpisulfure 41 puis enfin, dune expulsion du soufre laide de la

triphnylphosphine.

39 Aggarwal, V. K. ; Humphries, P. S. ; Fenwick, A. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1985.40 Petersen, J. S. ; Fels, G.; Rapoport, H. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4539.41 Sardina, F. J. ; Howard, M. H. ; Morningstar, M. ; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1990, 55, 5025.42 (a) Campaigne, E. ; Matthews, D. P. J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 391. (b) Hardy, P. M. Synthesis 1978,

290.43 (a) Rao, C. S. ; Dave, M. P. ; Mody, P. N. ; Pandya, A. D. Ind. J. Chem. Sect. B 1976, 14B, 999. (b)

Tamaru, Y. ; Harada, T. ; Yoshida, Z. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 2392.44 Weinstock, L. M. ; Currie, R. B. ; Lovell, A. V. Synth. Commun. 1981, 11, 943.45 Anderson, A. G. ; Stang, P. J. J. Org. Chem. 1976, 41, 3034.


36

Le carbamate 42 a t soumis ensuite aux conditions dhydrognation. Aprs une squence

de N et O-debenzylation suivie dune dcarboxylation, la pyrroline 43 forme a t rduite

en prsence de dihydrogne et doxyde de platine, et la pyrrolidine rsultante a t

reprotge par un groupement benzyle pour donner 44. Ce dernier, aprs traitement acide,

a t transform en ctoacide 45, partir duquel les auteurs ont pu construire le systme

bicyclique de lanatoxine-a.

Le ctoacide a t trait, dans un premier temps, avec POCl3 chaud et ensuite avec HCl

dans le mthanol chaud, pour donner la N-benzyl dihydroanatoxine-a (46) (sous forme

dun mlange de diastroisomres avec un rapport 4 :1) avec un rendement de 52%

partir de 44.

Le groupement benzyle a t facilement remplac par le groupement BOC puis le compos

47 a t trait par le chlorure de trimthylsilyle, en prsence de KH, conduisant au mlange

dther dnols cintique et thermodynamique 48 et 49. Aprs traitement de ce mlange

avec lactate de palladium,46 lnone 50 a t obtenue avec un rendement de 41%.

Lanatoxine-a (36) a alors t obtenue avec 97% de rendement, aprs dprotection de

lazote en milieu acide (Schma 1).

3837

HO

O

NHBn

O

OH N StBuO

O Bn

O OOTf

CO2Bn

39

+a, b, c d

OON

tBuO

OBn

S

CO2Bn

41

O O

SN

Bn

tBuO

O

CO2Bn

+

40

46 Ito, Y. ; Hirao, T. ; Saegusa, T. J. Org. Chem. 1978, 43, 1011.


37

OON

tBuO

O

42

OON

tBuO

OCO2BnBn

e

43

f

45

NHO2C

Bn OOON

tBuO

OBn44

g, h i

47

+

N

Boc

OTMS

N

Boc

OTMS

N

BocO

N

BnO

48

49

46

j k, l m

n o

N

HO

N

BocO

50 36

Conditions : a) H2O, reflux, (80%); b) (i) (COCl)2, MeCN, DMF; (ii) tBuOH, pyridine, (93%); c) P4S10, THF, (87%); d)

MeCN; e) Ph3P, DCM, N-mthylpipridine, (64%); f) Pd/C, 1,4cyclohexadiene, MeOH, (76%); g) EtOH

abs., PtO2, H2, (96%); h) PhCH2Br, MeCN, K2CO3, (83%); i) n-PrOH, H2O, AcOH; j) (i) POCl3, MeOH,

HCl aq.; (ii) Pt/C, H2, (50% partir de 44); k) HCl aq., H2, Pd/C, MeOH; l) Boc2O, MeOH, (70% partir de

46); m) THF, KH, Et3N, TMSCl, (90%); n) Pd(OAc)2, MeCN, (41%); o) TFA, DCM (97%).

Schma 1


38

Quelques annes plus tard, en 1990, Rapoport et coll. ont dcrit une version amliore de

cette synthse. En fait, ces auteurs ont prpar le carbamate 53 partir de lacide L-

glutamique N-benzyl selon la stratgie prcdente. Cependant, en raison de la prsence de

lester mthylique, cette fois-ci lhydrognation du carbamate 53 suivie dune

rebenzylation de lazote a permis dobtenir le diester 54 avec un excellent rendement de

93%.

Lhydrolyse de la fonction tertio butyl ester et la dprotection du dioxolane en milieu acide

suivie du traitement du ctoacide form par le chlorure doxalyle, a permis de gnrer

facilement lintermdiaire N-benzyl iminium 55, qui a conduit aprs chauffage dans le

tolune, au compos bicyclique 56 avec un excellent rendement de 91%, et sous forme

dun mlange de diastroisomres.

Une srie de transformations a alors t ralise partir de ce mlange pour lobtention de

la N-Boc dihydroanatoxine-a (47) dj utilise lors de la synthse prcdente. Ainsi, le

substituant actyle a t limin par une squence faisant intervenir la formation dun ther

dnol silyl, une ozonolyse, une thioactalisation et enfin une hydrognolyse en prsence

de nickel de Raney.

Le compos 47, obtenu avec un trs bon rendement de 49% aprs toutes ces tapes, a t

ensuite transform en (+)-anatoxine-a par une squence lgrement modifie par rapport

la prcdente, mais avec un trs bon rendement de 84%. 47, 48 (Schma 2)

47 Sardina, F. J. ; Howard, M. H. ; Koskinen, A. M. P. ; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1989, 54, 4654.48 Howard, M. H. ; Sardina, F. J. ; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1990, 55, 2829.


39

Cl- + NBn OCO2Me

a

53

+N

Bn

S

tBuO

O

O O

CO2Me

OTf

5251

54 55

OON

tBuO

OCO2MeBn

b c, dOO

N

tBuO

OCO2MeBn

56 R = Bn57 R = Boc

N

R

CO2Me

MeOC

N

Boc

O

CO2Me

e

N

Boc

CO2Me

TBDMSO

f

58

g

59

50 R = Boc36 R = H

62 R = OH47 R = Me

60 R = H61 R = Boc

l , mj , kh , i

N

R

CO2Me

S

S

N

RO

N

BocO

R

Conditions : a) i) MeCN; ii) tamis 4 , Ph3P, N-mthylpipridine, (70%); b) i) MeOH, Pd/C, H2; ii) MeCN, K2CO3,

PhCH2Br, (93%); c) i-PrOH, H2O, MeCO2H, (89%); d) (i) 1,2-DCE, (COCl)2; (ii) PhMe, , (91%); e)

(Boc)2O, MeOH, Pd/C, H2, (98%); f) NaH, MeOH, THF, TBDMSCl, Et3N, (95%); g) O3, MeOH, pyridine,

Ph3P, (90%); h) Et2OBF3, HSCH2CH2SH, DCM, (74%); i) (Boc)2O, MeOH, (97%); j) EtOH, W-2 Raney

Ni, (95%); k) (i) KOH, H2O, MeOH, (98%); (ii) (COCl)2, DMF cat., PhH; (iii) THF, Me2CuLi dans

Et2O/THF, (86%); l) (i) NaH, THF, MeOH, TBDMSCl, Et3N; (ii) PhSeCl, THF, m-CPBA; m) TFA, DCM

(84% partir de 47).

Schma 2


40

II.2.2. Synthse de Somfai et hman 49 (1992)

Somfai et hman ont utilis comme tape-cl, une cyclisation intramolculaire dun

intermdiaire N-tosyl-iminium afin de gnrer le systme bicyclique de lanatoxine-a

(Schma 3). Cet intermdiaire a t prpar partir du driv acide L-pyroglutamique (63)

qui a t dans un premier temps transform en pyrrolidine mthoxyle 65.

Afin dinstaller la chane insature prsente dans 66, les auteurs ont ralis une allylation

photochimique du driv o-phnylthiocarbonate, en prsence dallyltributyltain.

Lincorporation du motif none a ensuite t possible aprs transformation de 66 en

aldhyde, suivi dune raction avec le 2-oxopropylphosphonate de dimthyle.

Le compos 67 aprs traitement avec le mthanol satur en HCl gazeux50 a subi une

cyclisation intramolculaire conduisant un intermdiaire -chloroctone. Ensuite, un

traitement en milieu basique a permis dobtenir lnone bicyclique 71 avec un bon

rendement. Aprs une dtosylation en prsence de lamalgame de sodium/mercure, la (+)-

anatoxine-a a t obtenue, galement avec un bon rendement.

La N-tosylanatoxine (71) a pu aussi tre obtenue par une squence alternative partir de la

pyrrolidine 66. Ainsi, aprs une hydroboration puis oxydation de lalcool rsultant en

aldhyde, ce dernier a t mis en raction avec le 2-trimthylsilylthylidne

triphnylphosphorane51 pour donner lallylsilane 69. Aprs traitement de celui-ci avec le

ttrachlorure de titane, le compos bicyclique 7052 a t obtenu avec un bon rendement de

76%.

Une oxydation de la chane vinylique dans les conditions de Wacker53 suivie dune

dhydrognation de la mthylctone forme, a permis lobtention de 71.40, 54

49 Somfai, P. ; hman, J. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3791.50 Melching, K. H. ; Hiemstra, H. ; Klaver, W. J. ; Speckamp, W. N. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4799.51 Seyferth, D. ; Wursthorn, K. R. ; Mammarella, R. E. J. Org. Chem. 1977, 42, 310452 Sisko, J. ; Weinreb, S. M. J. Org. Chem. 1991, 56, 3210.53 Tsuji, J. ; Shimizu, I. ; Yamamoto, K. Tetrahedron Lett. 1976, 2975.54 Koskinen, A. M. P. ; Rapoport, H. J. Med. Chem. 1985, 28, 1301.


41

656463

c , da , bNH

O

OHO NHO

Ts

OTBDPSNMeO

Ts

OH

71

70

j i

g , he , f

N

HO

N

TsO

NMeO

Ts O

NMeO

Ts

36

N

Ts

NMeO

Ts

TMS

NMeO

Ts

OH

66 67

68

69

k , l

m

n , o

p

Conditions : a) (i) LiBH4, THF; (ii) TBDPSCl, Et3N, DMAP, DCM, (81%); (iii) LiHMDS, TsCl, THF, (71%); b)

DIBAL, DCM, -78oC, (92%); c) MeOH, HC(OMe)3, PPTS, (87%); d) Bu4NF, THF, (96%); e) ClC(S)OPh,

BuLi, THF, -78oC; f) Bu3SnCH2CH=CH2, PhMe, hv, (76% en deux tapes); g) (i) O3, DCM, -78oC; (ii)

Me2S, (87%); h) (MeO)2P(O)CH2C(O)Me, NaH, THF, (79%); i) (i) MeOH, HCl, DCM; (ii) DBU, PhMe,

reflux, (67%); j) (i) BH3DMS, THF; (ii) H2O2, NaOH 6M, (90%); k) (COCl)2, DMSO, Et3N, DCM, -78oC ;

l) Ph3PCHCH2SiMe3, THF, (64%, deux tapes); m) TiCl4, DCM, -78oC, (76%); n) PdCl2, CuCl, O2,

DMF/H2O, (71%); o) (i) KH, TMSCl; (ii) Pd (OAc)2, Et3N, MeCN, (50%); p) Na (Hg), Na2PO4, MeOH,

-40oC, (76%).

.

Schma 3


42

II.2.3. Synthse de Skrinjar et collaborateurs 55 (1992)

Skrinjar et coll. ont tout dabord prpar la mthoxy pyrrolidine 74 par fonctionnalisation

de la L-proline (72).56, 57 Ils ont ensuite effectu une addition de lhexnylcuivre58 sur

lintermdiaire N-acyliminium, gnr in situ, en prsence dun acide de Lewis pour

obtenir majoritairement la pyrrolidine 76 (rapport cis / trans : 3/97).

Aprs transformation de lolfine terminale en mthylctone, une hydrolyse de la fonction

ester mthylique suivie dune dcarboxylation anodique59 a t ralise, afin dobtenir

lintermdiaire mthoxyl 78. Une cyclisation intramolculaire via un iminium a t alors

ralise en milieu acide conduisant un mlange de diastroisomres 80a et 80b.

La transformation de ce mlange en (+)-anatoxine-a (36) a t ensuite possible par la

mme squence que celle dcrite par Rapoport et collaborateurs 40, 41, 47, 48, 54 (Schma 4).

55 Skrinjar, M. ; Nilsson, C. ; Wistrand, L.-G. Tetrahedron : Asymmetry. 1992, 3, 1263.56 (a) Skrinjar, M. ; Wistrand, L.-G. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1775. (b) Wistrand, L.-G. ; Skrinjar, M.

Tetrahedron 1991, 47, 573.57 Shono, T. ; Matsumara, Y. ; Tsubata, K. ; Uchida, K. J. Org. Chem. 1986, 51, 2590.58 Bailey, W. F. ; Patricia, J. J. ; DelGobbo, V. C. ; Jarret, R. M. ; Okarma, P. J. J. Org. Chem. 1985, 50,

1999.59 Horikawa, H. ; Iwasaki, T. ; Matsumoto, K. ; Miyoshi, M. J. Org. Chem. 1978, 43, 335.


43

7877

7675

747372

fe

dc

ba

N

OMeO

MeO

O

N

OMeO

MeO

O O

N

OMeO

MeO

O

+N

OMeO

MeO

O

N

OMeO

MeO

O

OMeN

OMeO

MeO

O

NH

HO

O

80a , R1 = COMe, R2 = H80b , R1 = H, R2 = COMe

3682

8179

ji

hg

N

HO

N

CO2Me O

N

CO2Me OTBDMSN

CO2Me

R2

R1

+N

OMeOO

Conditions : a) (i) HCl, MeOH; (ii) ClCO2Me, K2CO3, DCM, (70%); b) Et4NOTs, -2e, MeOH, (87%); c) BF3OEt2, Et2O,

-78oC; d) hexnylcuivre, Et2O, -78oC, (76%); e) O2, CuCl, PdCl2(MeCN)2, DMF, H2O, 50oC, (81%); f) (i)

KOH aq., MeOH, (ii) 2e-, MeOH, (87%); g) HCl, MeOH, -45oC, (93%); h) NaH, TBDMSCl, Et3N, THF,

(97%); i) PhSeCl, THF, m-CPBA, (85%); j) Me3SiI, DCM (93%).

Schma 4


44

II.2.4. Synthse de Aggarwal et collaborateurs (1999)

Aggarwal et coll. ont dvelopp une approche asymtrique de lanatoxine-a, via la

dprotonation nantioslective dune ctoamine cyclique. Ainsi, partir du

cyclooctanediol 83, une oxydation suivie dun traitement chaud avec la benzylamine a

conduit au mlange dun aminal 84 et dun hmiaminal 85. Ce mlange, aprs traitement

acide chaud, a donn lhmiaminal 85 avec un excellent rendement. 60

Une ouverture de cycle catalyse par le Sc(OTf)3 en prsence du chloroformiate de benzyle

a permit dobtenir, avec un excellent rendement, lamino-ctone protg 86. A ce stade,

ltape-cl de dprotonation asymtrique a t ralise avec laide de la base lithie de

Simpkins 87.61

Aprs pigeage de lnolate form par le chlorophosphate de diphnyle, le phosphate

dnol 88 a t obtenu avec 89% dexcs nantiomrique. Celui-ci a alors t soumis un

couplage de Stille avec le tributhylthoxyvinylstannane conduisant au dine 89.

Par une squence trs lgante faisant intervenir une transformation en ctone de la chane

prcdemment introduite, une dprotection de lazote puis une addition conjugue

intramolculaire, le squelette azabicyclique a t obtenu de faon trs efficace (Schma 5).

60 Wiseman, J. R. ; Lee, S. Y. J. Org. Chem. 1986, 51, 2485.61 Cain, C. M. ; Cousins, R. P. C. ; Coubarides, G. ; Simpkins, N. S. Tetrahedron 1990, 46, 523.


45

86

85

84

83

OH

HO

O

NZ

Bn

O

NZ

Bn

P(OPh)2

O

a , b

c d

88

NBn

NHBn

NBn

OH

4789

N

BocO

N

HO

NZ

Bn

OEt

e f , g h

36

Ph N PhH

(R,R)-87

Z = benzyloxycarbonyle

Conditions : a) PDC, DCM, (100%); b) (i) PhCH2NH2 aq, p-TsOH, ; (ii) H2SO4, (81% en deux tapes); c)

PhCH2OCOCl, Sc(OTf)3, i-Pr2NEt, MeCN, (95%); d) (R,R)-87HCl, n-BuLi, (PhO)2POCl, THF, -100oC,

(89%, 89% ee); e) [Pd(PPh3)4], CH2= CH (OEt) SnBu3, LiCl, THF, , (84%); f) 45% HBr, AcOH, (95%);

g) Pd/C, H2, MeOH, (Boc)2O, (89%); h) Ref.40.

Schma 5


46

II.2.5. Synthse de Seitz et collaborateurs62 (2000)

Lquipe de G. Seitz a synthtis la (+)-anatoxine-a partir du chlorohydrate de la cocane

(90).63 Dans un premier temps, les auteurs ont prpar la tropinone protge 92. Ensuite,

par expansion de cycle rgioslective laide du trimthylsilyldiazomthane catalyse par

un acide de Lewis,64 ils ont pu obtenir lther dnol silyl 93 avec un excellent rendement.

Aprs un traitement acide, la ctone 94 obtenue a t transforme en triflate dnol 95.65 Le

couplage de Heck avec lthyl vinyl ther puis le traitement du produit brut avec la silice

acidifie a conduit de faon efficace au compos 97, qui aprs dprotection a fourni le

produit naturel souhait (Schma 6).

62 Wegge, T. ; Schwarz, S. ; Seitz, G. Tetrahedron : Asymmetry 2000, 11, 1405.63 Zhang, C. ; Lomenzo, S. A. ; Ballay II, C. J. ; Trudell, M. L. J. Org. Chem. 1997, 62, 7888.64 a) Podlech, J. J. Prakt. Chem. 1998, 340, 679. (b) Yang, S. ; Hungerhoff, B. ; Metz, P. Tetrahedron Lett.

1998, 39, 2097.65 (a) Comins, D. L. ; Deghani, A. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6299. (b) Luker, T. ; Hiemstra, H. ;

Speckamp, W. N. J. Org. Chem. 1997, 62, 3592.


47

HCl

369796

959493

929190

hgf

edc

ba

NOEt

CO2Et

NO

CO2Et

N

CO2Et

OTfN

CO2Et

O

N

CO2Et

ON

Me

O

NO

H

N

CO2Et

OTMS

N

Me

CO2Me

H

OCOPh

Conditions : a) (i) HCl conc., reflux; (ii) (PhO)2P(O)N3, DMAP, Na2CO3, DCM; (iii) HCl 1N, reflux, (80%); b) ClCO2Et,

K2CO3, PhH, (71%); c) TMSCHN2, Al(Me)3, DCM, (94%); d) TFA/H2O, (94%); e) (i) KHMDS, THF; (ii)

N-(5-chloro-2-pyridil)triflimide, THF, (67%); f) CH2=CHOEt, Pd(OAc)2, Et3N, DMSO; g) SiO2, H+, (83%);

h) (i) TMSI, CHCl3; (ii) MeONa, MeOH, (89%).

Schma 6

II.2.6. Synthse de Mori et coll.66 et celle de Martin et coll.67, 68 (2004)

Les quipes de Mori et de Martin, ont publi de faon simultane leur synthse de

lanatoxine-a, en utilisant comme tape-cl une raction de mtathse denyne

intramolculaire (Schmas 7 et 8).

66 Mori, M. ; Tomita, T. ; Kita, Y. ; Kitamura, T. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4397.67 Brenneman, J. B. ; Martin, S. F. Org. Lett. 2004, 6, 1469.68 Brenneman, J. B. ; Machauer, R. ; Martin, S. F. Tetrahedron 2004, 60, 7301.


48

Mori a utilis comme prcurseur de cyclisation la pyrrolidine 101, obtenue partir de

lacide pyroglutamique (63) aprs 7 tapes. La strochimie cis de la pyrrolidine 101 a t

introduite lors de lhydrognation catalytique, en prsence de PtO2, de leur intermdiaire

imine 100.69

Ltape-cl de cyclisation pour obtenir le squelette azabicyclique a t ralise en utilisant

le catalyseur de Grubbs de deuxime gnration 10670, avec un trs bon rendement de

85%. Le dine 105 a t ensuite transform en N-tosylanatoxine-a (71), dj utilis par

Somfai et coll.49 pour obtenir lanatoxine-a.

baNBoc

CH2OSitBuPh2ON

H O

OH

O63 98

100 99

c

NBnO OSitBuPh2 BnO

O

OSitBuPh2

NHBoc

102101

edNTs

OSitBuPh2 NTs

HO OSitBuPh2

104103

gfNTs

TMS NTs

69 Giovannini, A. ; Savoia, D. ; Umani-Ronchi, A. J. Org. Chem. 1989, 54, 228.70 Scholl, M. ; Ding, S. ; Lee, C. W. ; Grubbs, R. H. Org. Lett. 1999, 1, 953.


49

N

Ts

NO

Ts

h i

105 71

de deuxime gnration 106

catalyseur de Grubbs

MesN NMes

Ru

PCy3

PhCl

Cl

Conditions : a) Ref.71; b) BnO(CH2)3MgBr, THF, (86%); c) CF3CO2H, DCM, (97%); d) (i) PtO2, H2; (ii) TsCl, Et3N;

(iii) Pd(OH)2, H2; (86%) e) (i) Oxydation de Dess-Martin; (ii) CH3PPh3Br, t-BuOK, (77%); f) (i) TBAF; (ii)

Oxydation de Dess-Martin; (iii) CB4, PPh3; (iv) BuLi, (55%); g) BuLi, TMSCl, (95%); h) Grubbs (2me

gnration), DCM, (85%); i) (i) Hg(OAc)2; (ii) NaBH4; (iii) Oxydation de Dess-Martin, (86%).

Schma 7

Lquipe de Martin quant elle, a utilis comme prcurseur de cyclisation la pyrrolidine

112, obtenue en 5 tapes seulement partir du pyroglutamate de mthyle (107). La

strochimie cis de la pyrrolidine 110 a t introduite par rduction hautement

stroslective de leur intermdiaire iminium aprs cyclisation de la cto-amine 109, par

lhydrure de triphnylsilane.

Ltape de cyclisation par mtathse a t galement ralise avec succs laide du

catalyseur de Grubbs de deuxime gnration conduisant au dine 113, avec 87% de

rendement. La transformation de la chane isopropnyle en actyle48 a t effectue par une

squence de dihydroxylation suivie dune coupure oxydante par NaIO4, pour donner 115

avec 72% de rendement. Aprs dprotection de lazote, les auteurs ont obtenu la (+)-

anatoxine-a (36) avec un rendement quantitatif.

71 Pickering, L. ; Malhi, B. S. ; Coe, P. L. ; Walker, R. T. Nucleos. Nucleot. 1994, 13, 1493.


50

36

115114113

112111110

109108107

i

hgf

edc

ba

N

HO

N

CbzO

N

Cbz OH

OHN

Cbz

N

Cbz

N

Cbz

N CO2Me

Cbz

NH

O

CO2Me

Cbz

NO CO2Me

Cbz

NH

O CO2Me

Conditions : a) LiHMDS, BnO2CCl, THF, -78oC t.a., (100%); b) C4H7MgBr, TMEDA, THF, -78oC, (73%); c)

BF3OEt2, Ph3SiH, DCM, -78oC t.a., (99%); d) (i) DIBAL-H, PhMe, -78oC; (ii) BnOH, Cs2CO3,(MeO)2P(O)C(=N2)COMe, -78oC t.a., (62%); e) NaHMDS, MeOTf, THF, -78oC, (97%); f) Grubbs (2me

gnration), DCM, t.a., (87%); g) (i) OsO4, Et3N, THF, -78oC t.a.; (ii) NaHSO3, , (76%); h) NaIO4,

THF/H2O, t.a., (95%); i) TMSI, MeCN, -10oC, (99%).

Schma 8

Chapitre III Approche asymtrique de la (+)-anatoxine-a par cycloaddition [2+2] dudichloroctne

51

CHAPITRE III

Approche asymtrique de la (+)-anatoxine-a par

cycloaddition [2+2] du dichloroctne

III. APPROCHE ASYMETRIQUE DE LA (+)-ANATOXINE-A

PAR CYCLOADDITION [2+2] DU DICHLOROCETENE


52


53

III. APPROCHE ASYMETRIQUE DE LA (+)-ANATOXINE-A

PAR CYCLOADDITION [2+2] DU DICHLOROCETENE

III.1. Introduction

Comme nous avons pu le constater prcdemment, lanatoxine-a a suscit lintrt de

plusieurs groupes de recherche depuis sa dcouverte. Dans ce travail nous avons dvelopp

une nouvelle voie daccs cette molcule, en utilisant la raction de cycloaddition [2+2]

asymtrique du dichloroctne.72

Avant de dcrire nos rsultats, un bref rappel concernant la cycloaddition [2+2] du

dichloroctne sera prsent.

III.1.1. Cycloaddition du dichloroctne

La raction de cycloaddition [2+2] du dichloroctne sur des olfines est connue pour sa

strospcificit, qui peut sexpliquer en invoquant un mcanisme concert suivant les

rgles de Woodward et dHoffmann.73 De plus, elle se caractrise par son excellente

rgioslectivit dans le cas des olfines dissymtriques. Par exemple, le 1-mthyl

cyclohexne (116) conduit un seul des deux rgioisomres possibles 117 et 118, rapport

de 0 : 100 (Schma 9).74

72 Hyatt, J. A. ; Raynolds, P. W. Org. React. 1994, 45, 159.73 Woodward, R. B. ; Hoffmann, R. The Conservation of Orbital Symmetry, Verlag Chemie, Weinheim,

1970, 68.74 Greene, A. E. ; Deprs, J. P. J. Am. Chem. Soc. 1979, 4003.


54

118

117

116

83%

Cl

Cl

O

Cl

Cl

O

C O

Cl

Cl

Schma 9

Les hypothses mcanistiques proposes par Woodward et Hoffmann ne rendent pas

compte de cette remarquable rgioslectivit. Par contre, des tudes ralises par Burke,

Houk et Perics75 suggrent un mcanisme concert mais non synchronis (Schma 10).

C O

Cl

Cl

C C

R3

R1 R2

R4

12

3 4

OCl

R1 R2

R3 R4

Cl+

-O

R3 R4

Cl

Cl

R1 R2

T1

Schma 10

Cette hypothse implique une formation prcoce de la liaison C1-C4 par rapport la

liaison C2-C3, conduisant ltat de transition T1 avec apparition des charges partielles.

Cet tat de transition sera plus stable quand les substituants R1 et R3 (groupes

lectrodonneurs par exemple) stabilisent la charge partielle positive sur le carbone C3.

75 a) Burke, L. A. J. Org. Chem. 1985, 50, 3149. b) Wang, X. ; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112,

1754. c) Valent, E. ; Perics, M. A. J. Org. Chem. 1990, 55, 3582.


55

III.1.2. La cycloaddition asymtrique du dichloroctne

Depuis quelques annes, notre laboratoire sintresse au dveloppement dune version

asymtrique de la cycloaddition [2+2] du dichloroctne. Lutilisation dthers dnols

chiraux sest avre trs efficace dans ce type de raction.76 (Schma 11)

OCl

Cl

R3 R2

R1R*O

OCl

Cl

R1R*OR3 R2

R1

R2

R*O

R3

CCl

ClO

+* ** *

Schma 11

En fait, les doubles liaisons des thers dnols, qui sont trs riches en lectrons et

particulirement ractives vis--vis du dichloroctne, conduisent une excellente

slectivit en cas de comptition avec une autre olfine prsente dans la molcule. La

chiralit de lauxiliaire dirige lapproche du dichloroctne sur la face la moins encombre

de lther dnol dans sa conformation ractive, et ainsi conduit prfrentiellement lun

des deux diastroisomres possibles.

Parmi les auxiliaires chiraux prcdemment tests au laboratoire,76,77 le 1-(2,4,6-

triisopropylphnyl)thanol (119) sest avr tre le plus efficace pour conduire aux

cyclobutanones, avec un rapport diastromrique denviron 95/5.

Les deux nantiomres de cet inducteur sont facilement prpars en grande quantit, selon

le Schma 12.78

76 Greene, A. E. ; Charbonnier, F. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5525.77 de Azevedo M. B. M. ; Greene, A. E. J. Org. Chem. 1995, 60, 4940.78 Delair, P. ; Kanazawa, A. ; de Azevedo, M. B. M. ; Greene, A. E. Tetrahedron : Asymmetry 1996, 7, 2707.


56

122

c

OH

120

O OH

OH

R -(+)-119 S -(-)-119ee ee> 98% > 99%

+

a b

121

O

O CO2H

Conditions : a) LiAlH4, Et2O, (100%) b) (i) Anhydride phtalique, N,N dimthylaminopyridine, pyridine; c) (S)-(-)--

mthylbenzylamine ou (R)-(+)--mthylbenzylamine, Et2O; (iii) KOH, MeOH, (39% de rendement global

pour le (R)-(+)-119 et 40% de rendement global pour le (S)-(-)-119).

Schma 12

III.1.3. Expansion de cycle des dichlorocyclobutanones

Les cyclobutanones ,,-dichlors diastromriquement enrichies, formes partir des

thers dnols chiraux, peuvent tre ensuite utilises dans la synthse de diffrents types de

produits naturels.

Au laboratoire, nous nous sommes intresss tout particulirement ces dernires annes,

la synthse dalcalodes et de ce fait, nous transformons ces cyclobutanones en lactames

(via un rarrangement de Beckmann) et utilisons ces derniers pour synthtiser diffrents

htrocycles azots (Schma 13).


57

OCl

Cl

RR*O

NCl

Cl

OSO2Ar

R*O R

Al2O3 NCl

Cl

R*O R

-OSO2Ar

H2O

N

OH H

Cl

Cl

R*O R

-H+ NH

O

Cl

Cl

R*O R

* *

**

**

*

*

*

*

123

S

O

O

O NH2

MSH = O-msitylnesulfonylhydroxylamine

MSH79

Schma 13

En utilisant cette stratgie, nous avons dj obtenu des pyrrolidines (ex : la (+)-preussine

(124)80, la (-)-anisomycine (125)81 et la (-)-detoxinine (126)82, des indolizidines (la (-)-

slaframine (127)83, la (+)-lentiginosine (128) et la (-)-2-pilentiginosine (129)84, et des

pyrrolizidines (ex : les amphorogynines A (130) et D (131)85 et la (+)-rtroncine (3)86.

79

79 Tamura, Y. ; Minamikawa, J. ; Ikeda, M. Synthesis 1977, 1.80 Kanazawa, A. ; Gillet, S. ; Delair, P. ; Greene, A. E. J. Org. Chem. 1998, 63, 4660.81 Delair, P. ; Brot, E. ; Kanazawa, A. ; Greene, A. E. J. Org. Chem. 1999, 64, 1383.82 Ceccon, J. ; Poisson, J. F. ; Greene, A. E. Synlett 2005, 9, 1413.83 Pourashraf, M. ; Delair, P. ; Rasmussen, M. O. ; Greene, A. E. J. Org. Chem. 2000, 65, 6966.84 Rasmussen, M. O. ; Delair, P. ; Greene, A. E. J. Org. Chem. 2001, 66, 5438.85 Roche, C. ; Delair, P. ; Greene, A. E. Org. Lett. 2003, 5, 1741.86 Roche, C. ; Kadlecikov, K. ; Veyron, A. ; Delair, P. ; Philouze, C. ; Greene, A. E. J. Org. Chem. 2005, 70,

8352.


58

NMe

H

HOH

n-C9H19

H

(+)-Preussine

124

NH

OMe

HOCOMe

HHO

H

(-)-Anisomycine125

NH

HO HCO2H

OH

(-)-Detoxinine126

127

N

OCOMeH

H

HH2N

(-)-Slaframine (-)-2-Epilentiginosine R1=OH, R2=H

(+)-Lentiginosine R1=H, R2=OH

N

HO H

R2

R1

129

128

(-)-Amphorogynine A

N

MeOOC

O

H O

OMe

OH

130 131Amphorogynine D

N

HOOC

OH

H

3(+)-Rtroncine

N

HO HOH


59

III.2. Approche de la (+)-anatoxine-a

Lobtention de lanatoxine-a a t envisage selon la rtrosynthse dcrite dans le Schma

14 suivant :

S-(-)-119

NH

R*O

O

(CH2)n

137 n=1138 n=2

(CH2)n

Cl

Cl

R*O

O

(CH2)nR*O

133 n=1134 n=2

135 n=1136 n=2

R*OH =

13914036

+ C O

Cl

Cl

NCO2Me

TMS

OH

R*O

N

CO2Me

OR*

N

HO

OH

132

Schma 14

La molcule cible 36 proviendrait de lintermdiaire bicyclique 140 aprs limination de la

copule chirale et de la fonctionnalisation de la chane vinylique. La construction du

systme bicyclique proviendrait dune cyclisation intramolculaire de 139, dont la

prparation serait possible partir de deux lactames (137 et 138), facilement accessibles

via une raction de cycloaddition [2+2], suivie dune expansion de cycle via un

rarrangement de Beckmann.


60

III.2.1. Prparation des dichlorocyclobutanones

Les dichlorocyclobutanones 135 et 136 ont t synthtises en 4 tapes partir de lalcool

(S)-1-(2,4,6-triisopropylphnyl)thanol (119)78, selon le Schma 15.

135 n=1136 n=2

142 n=1143 n=2141119

(CH2)nR*O

(CH2)n

Cl

Cl

R*O

O

d

a b

c

H

ClR*O

Cl

OH

133 n=1134 n=2

(CH2)nR*O

Conditions : a) KH, THF, trichlorothylne, (76%); b) n-BuLi, THF, but-3-nyl triflate pour 142 et n-BuLi, THF, pent-4-

nyl triflate pour 143; c) H2, Pd/BaSO4, 1-hexne, pyridine; d) Zn-Cu, Cl3CCOCl, Et2O.

Schma 15

Il a t transform dans un premier temps en ther dnol dichlor (141) 87, par traitement

avec le trichlorothylne en milieu basique. Lther dnol dichlor, obtenu avec un

rendement de 76%, a t ensuite transform in situ en actylnure lithi qui, aprs

alkylation avec les triflates de butnyle et pentnyle, a conduit respectivement aux thers

actylniques 142 et 143.

Les thers actylniques sont parfois relativement stables et peuvent tre purifis par

chromatographie sur gel de silice. Cependant, dans le cas o lauxiliaire

triisopropylphnylthanol est prsent, les thers actylniques correspondants sont

thermiquement instables, ce qui rend trs dlicates leur purification. Il est dailleurs trs

87 Nebois, P. ; Greene, A. E. J. Org. Chem. 1996, 61, 5210.


61

frquent dobserver leur dcomposition, mme temprature ambiante conduisant au

driv styrne 14488 (Schma 16).

Schma 16

Pour viter toute dcomposition des intermdiaires 142 et 143 nous les avons directement

soumis ltape suivante dhydrognation catalytique89a, en utilisant le palladium

empoisonn par le sulfate de baryum, la pyridine et le 1-hexne pour obtenir les thers

dnols 133 et 134.

Laddition de 1-hexne89b est ncessaire pour minimiser la rduction de la double liaison

terminale. Malgr ces prcautions, nous avons observ environ 12% de produits provenant

dune rduction sur la chane. Les thers dnols 133 et 134 ont t utiliss sans

purification dans ltape suivante de cycloaddition. Malgr une stabilit plus prononce

que celle des thers actylniques 142 et 143, une perte non ngligeable a t observe au

cours de leur purification par chromatographie sur colonne de gel de silice.

88 Perics, M. A. ; Serratosa, F. ; Valent, E. Tetrahedron 1987, 43, 2311.89a) Kann, N. ; Bernardes, V. ; Greene, A. E. Org. Synth. 1997, 74, 13. b) Ho, T.-L. ; Liu, S.-H. Synth.

Commun. 1987, 17, 969.

RCCO

H

+

RoO

144

Produits de dcomposition


62

Ltape de cycloaddition [2+2] de ces thers dnols a t ralise avec le dichloroctne,

gnr in situ par dchloration du chlorure de trichloroactyle en prsence du couple Zn-

Cu dans lther. Les dichlorocyclobutanones 135 et 136 ainsi formes ont t obtenues

avec une excellente diastroslectivit de 95 : 5, mesure par RMN 1H.

III.2.2. Prparation des -lactames

Les cyclobutanones ,-dichlores 135 et 136 obtenues prcdemment ont ensuite t

soumises lexpansion de cycle en utilisant les conditions de rarrangement de Beckmann,

laide du ractif de Tamura, le MSH.79

Les -lactames dichlors rsultants, aprs dchloration en prsence de Zn-Cu90 nous ont

conduit aux lactames 137 et 138, avec de trs bons rendements de 45% et 48%, calculs

partir de lther dnol dichlor 141 soit environ 85% par tape (Schma 17).

ba(CH2)n

Cl

Cl

R*O

O

135 n=1136 n=2

NHCl

Cl

R*O

O

(CH2)n

145 n=1146 n=2

137 n=1138 n=2

(CH2)n

NH

R*O

OMSH = O-msitylnesulfonylhydroxylamine

S

O

O

O NH2

123

Conditions : a) (i) MSH, DCM; (ii) Al2O3, MeOH; b) Zn-Cu, NH4Cl, MeOH; (45% pour 137 et 48% pour 138 partir de

141.

Schma 17

90 Johnston, B. D. ; Slessor, K. N. ; Oehlschlager, A. C. J. Org. Chem. 1985, 50, 114.


63

III.2.3. Obtention de lintermdiaire cl 139

Comme nous lavions montr lors de lanalyse rtrosynthtique de lanatoxine-a, le

compos-cl de notre approche est lintermdiaire allylsilane 139, ncessaire la

construction du systme azabicycle final.

De faon classique, les allylsilanes peuvent tre synthtiss via une olfination de Wittig

partir des aldhydes. Dans notre cas, laldhyde 147 ncessaire cette tape pouvait

provenir soit du lactame 137, soit du lactame 138 (Schma 18).

NH

R*O

O

NH

R*O

O

O

N

R*O

OR

GP N

R*O

OR

GP

TMS

Voie A

137

138

Rduction

Protection

Hydroboration puis

Oxydation

Voie B

Rduction

Protection

Coupure oxydative

Wittig

147 148

Schma 18

Pour ltude de ces deux procds, les deux lactames ont t dans un premier temps

protgs par le groupement mthoxycarbonyle, facilement introduit laide du

butyllithium et du cyanoformiate de mthyle. La rduction partielle de ces lactames par le


64

trithylborohydrure de lithium (Super-Hydride) a permis dobtenir, avec dexcellents

rendements, les hmiaminals correspondants 151 et 152. Aprs therification de ces

intermdiaires en prsence dthanol et p-tolunesulfonate de pyridinium, les drivs 153

et 154 ont t obtenues sans difficult (Schma 19).

c

153 n=1154 n=2

(CH2)n

NCO2Me

R*O

OEt

NH

R*O

O

(CH2)n

137 n=1138 n=2

(CH2)n

NCO2Me

R*O

O

149 n=1150 n=2

(CH2)n

NCO2Me

R*O

OH

151 n=1152 n=2

a b

Conditions : a) n-BuLi, THF, NCCO2Me, (86% pour 149 et 91% pour 150); b) LiBEt3H, THF, (90% pour 151 et 92%

pour 152); c) EtOH, PPTS, (95%).

Schma 19

A partir du compos 153, nous avons effectu une raction dhydroboration afin dobtenir

lalcool primaire correspondant 155. Cette raction a t pralablement teste avec le 9-

BBN, mais elle na conduit au produit souhait quavec un faible rendement de 30%. Ce

rendement a pu ensuite tre amlior 59% en utilisant le disiamylborane. Lalcool obtenu

a t alors soumis loxydation dans les conditions de Swern, conduisant ainsi

laldhyde 156 avec un rendement de 55% (schma 20).


65

ba

153 156

NCO2Me

R*O

OEt

O155

NCO2Me

R*O

OEt

OH

NCO2Me

R*O

OEt

Conditions : a) (i) 9-BBN ou disiamylborane, THF; (ii) H2O, NaOH, H2O2 , (30% avec le 9-BBN et 59% avec le

disyamilborane); b) (COCl)2, Et3N, DMSO, (55%).

Schma 20

Ce mme aldhyde a pu tre obtenu de faon plus directe partir du compos 154, par

simple ozonolyse de la double liaison terminale (Schma 21).

a

156

NCO2Me

R*O

OEt

O154

NCO2Me

R*O

OEt

Conditions : a) (i) O3, DCM; (ii) Me2S, (68%).

Schma 21

Ayant prpar laldhyde 156, nous avons ensuite tent dobtenir lintermdiaire

allylsilane 157 via une olfination de Wittig. Pour cela, nous avons fait ragir 156 avec le

(2-trimthylsilyl)thylidne triphnylphosphorane.91, 92 Malheureusement, toutes les

tentatives se sont soldes par un chec, et nous navons jamais pu observer la formation du

compos 157 souhait (Schma 22).

91 Seyferth, D. ; Wursthorn, K. R. ; Mammarella, R. E. J. Org. Chem. 1977, 42, 3104.92 Fleming, I. ; Paterson, I. Synthesis 1979, 446.


66

NCO2Me

R*O

OEt

TMS157

NCO2Me

R*O

OEt

O156

a

Conditions : a) MePPh3Br, Me3SiCH2I, n-BuLi, THF.

Schma 22

Devant les difficults rencontres lors de cette tape, nous avons tudi une autre approche

faisant intervenir une raction de mtathse croise.93 Nous avons ainsi envisag de

combiner le compos 154 avec lallyltrimthylsilane pour pouvoir obtenir le compos 157

(Schma 23).

NCO2Me

R*O

OEt

TMS157

NCO2Me

R*O

OEt

154

MtathsecroiseTMS+

Schma 23

Parmi les catalyseurs qui ont t tests dans cette raction (106,158 et 159), seul le

catalyseur de Grubbs de deuxime gnration 10670 nous a permis dobtenir le produit

souhait 157, et ceci avec un bon rendement de 72%.

93 a) Brmmer, O. ; Rcker, A. ; Blechert, S. Chem. Eur. J. 1997, 3, 441. b) Connon, S. J. ; Blechert, S.

Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1900. c) Vernall, A. J. ; Adell, A.

Synthèse d'alcaloïdes biologiquement actifs : la (+)-anatoxine-a et la ...

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