Syndromes paranéoplasiques endocriniens

Syndromes paranéoplasiques endocriniensML Raffin-SansonE Le MaroisY De KeyzerX Bertagna

Résumé. – Bien que relativement rares, les sécrétions hormonales ectopiques sont parmi les plus fréquentsdes syndromes paranéoplasiques. Leur gravité propre est très variable selon les cas. Si elles ajoutent parfois àla gravité de la maladie maligne une symptomatologie endocrinienne menaçante par elle-même, dansd’autres circonstances elles sont asymptomatiques et constituent un marqueur précieux pour le suivithérapeutique.Le nombre croissant des peptides décrits dans ces circonstances ne permet pas d’être exhaustif. Parmi les plusfréquents de ces syndromes, on peut citer les hypercalcémies humorales malignes, le syndrome de Schwartz-Bartter, les sécrétions paranéoplasiques d’adrenocorticotrophic hormone (ACTH)... Nous envisagerons ici lesprincipales sécrétions hormonales paranéoplasiques d’un point de vue clinique et biologique ; nousévoquerons dans chaque cas les tumeurs les plus souvent en cause, les mécanismes moléculaires et enfin lestraitements qui peuvent être proposés.© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : tumeur, paranéoplasique, hypercalcémie, syndrome de Cushing, hormone antidiurétique.

Généralités

On appelle syndrome paranéoplasique endocrinien l’ensemble desmanifestations cliniques et/ou biologiques résultant de la sécrétionexcessive par des cellules tumorales, d’une substance à activitéhormonale, alors que le tissu qui a donné naissance à la tumeurn’est pas physiologiquement une source importante de cettehormone.La sécrétion inappropriée de substances à activité hormonale estprobablement le plus fréquent des syndromes paranéoplasiques.Les critères diagnostiques du syndrome paranéoplasiqueendocrinien incluent : l’évolution des signes d’hypersécrétionhormonale parallèlement au développement de la tumeur et leurdisparition après exérèse complète, la détection de l’hormone et deson messager dans le tissu tumoral, la sécrétion de cette substancepar les cellules mises en culture, et surtout un gradientartérioveineux de concentration hormonale au niveau de la tumeur.Le terme de « sécrétion hormonale ectopique » proposé par Liddleen 1969 [64] et très largement utilisé depuis est, dans beaucoup decas, inadapté, on le sait aujourd’hui. Il présuppose que le tissudevenu tumoral ne produisait pas physiologiquement l’hormoneresponsable du syndrome paranéoplasique. En réalité, ces hormones

sont souvent présentes en petite quantité dans les cellules normalesà l’origine de ces tumeurs. À titre d’exemple, les hormonesresponsables des syndromes paranéoplasiques associés aux cancersanaplasiques du poumon (hormone antidiurétique, ACTH,calcitonine...) sont synthétisées normalement par les cellulesneuroendocrines de la muqueuse bronchique [21]. Les carcinomessquameux s’accompagnent fréquemment d’une hypercalcémie parsécrétion de parathyroid hormone related peptide (PTHrP). CettePTHrP est en fait un produit physiologique des kératinocytes et descellules mammaires. L’human chorionic gonadotrophin (hCG),considérée comme une hormone placentaire, est en réalité produiteen petite quantité par de très nombreux tissus, ce qui expliqueprobablement sa fréquente sécrétion par les tumeurs [12].

Les hormones produites par des tumeurs « non endocrines » sontpresque toujours des peptides et presque tous les peptides à activitéhormonale ont pu être décrits dans de telles sécrétions (tableau I),bien qu’avec une fréquence très variable. Parmi les hormones dontla sécrétion paranéoplasique est (relativement) commune, on comptela PTHrP et l’ACTH. Au contraire, l’insuline, la growth hormone(GH), la prolactine ou encore les glycoprotéines follicle stimulatinghormone (FSH), luteinizing hormone (LH), thyroid stimulating hormone(TSH), ne sont jamais ou exceptionnellement sécrétées par destumeurs non hypophysaires. La raison en est peut-être pour cesdernières la nécessité d’exprimer deux sous-unités différentes, de lesglycosyler et de les assembler pour obtenir une hormone active. Ànoter toutefois que l’hCG, qui a la même structure glycoprotéique etdimérique, est produite de façon assez fréquente par des tumeursnon trophoblastiques. Cette observation peut être rapprochée d’uneexpression relativement large de l’hCG, à faible concentration, dansdes tissus normaux.

Ainsi, certaines hormones peptidiques sont plus que d’autressusceptibles d’être à l’origine d’un syndrome paranéoplasique, cecidépendant probablement des mécanismes moléculaires impliquésdans leur expression physiologique dite encore « tissu spécifique ».

Marie-Laure Raffin-Sanson : Professeur des Universités, praticien hospitalier. Service de médecine interne 2,endocrinologie, hôpital Ambroise Paré, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92100 Boulogne-sur-Seine, France ;Département d’endocrinologie et biologie cellulaire, institut Cochin, 24 rue du faubourg St-Jacques,75014 Paris, France.Elodie Le Marois : Ancien chef de clinique-assistant.Service de médecine interne 2, endocrinologie, hôpital Ambroise Paré, 9, avenue Charles-de-Gaulle,92100 Boulogne-sur-Seine, France.Yves De Keyzer : DR1.Département d’endocrinologie et biologie cellulaire, institut Cochin, 24, rue du faubourg St-Jacques,75014 Paris, France.Xavier Bertagna : Professeur des Universités, praticien hospitalier.Département d’endocrinologie et biologie cellulaire, institut Cochin, 24, rue du faubourg St-Jacques,75014 Paris, France. Service d’endocrinologie, hôpital Cochin, 27, rue du faubourg St Jacques, 75014 Paris,France.

Ency

clop

édie

Méd

ico-

Chi

rurg

ical

e1

0-0

36

-A-1

0 10-036-A-10

Toute référence à cet article doit porter la mention : Raffin-Sanson ML, Le Marois E, De Keyzer Y et Bertagna X. Syndromes paranéoplasiques endocriniens. Encycl Méd Chir (Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés),Endocrinologie-Nutrition, 10-036-A-10, 2003, 12 p.

Les hormones stéroïdes et thyroïdiennes ne sont pas sécrétées pardes tumeurs non endocrines, mais seulement par de très rarestératomes contenant des éléments glandulaires. Leur synthèsenécessite en effet de multiples étapes enzymatiques, doncl’expression de nombreuses protéines, spécifiques des tissusproduisant des stéroïdes. Le cas du 1-25OH cholécalciférol, produitpar certains lymphomes (ainsi que par des macrophages dans lecadre de maladies granulomateuses), est particulier : seule estnécessaire, en fait, la 1-hydroxylation du précurseur circulant, le 25OH cholécalciférol.Bien que les manifestations cliniques et biologiques varientbeaucoup en fonction de l’hormone en cause, les sécrétionshormonales paranéoplasiques possèdent un certain nombre decaractéristiques communes :

– production fréquente de précurseurs polypeptidiques, mal clivésou mal glycosylés, ayant une activité biologique réduite. Les signescliniques n’apparaissent donc que pour des masses tumoralesimportantes (une exception notable étant la sécrétion d’ACTH parun carcinoïde bronchique) ;– certaines tumeurs peuvent mimer un syndrome d’hypersécrétionhormonale sans sécréter l’hormone habituellement en cause. Parexemple, une hypercalcémie maligne est souvent la conséquence,non d’une hypersécrétion de PTH, mais d’un peptide de structureproche, la PTHrP. Des tumeurs mésenchymateuses responsablesd’hypoglycémies ne sécrètent pas d’insuline mais de l’insulin-likegrowth factor (IGF) II, facteur de croissance ayant une activitéhypoglycémiante à forte concentration.Les mécanismes moléculaires aboutissant à ces hypersécrétionshormonales « ectopiques » restent très mal connus et sontprobablement variables en fonction des tumeurs.Nous envisagerons les syndromes de sécrétion hormonaleparanéoplasique d’un point de vue clinique et biologique ; nousévoquerons dans chaque cas les tumeurs les plus souvent en cause,les mécanismes moléculaires et enfin les traitements qui peuvent êtreproposés.

Syndrome de Cushing

SÉCRÉTIONS ECTOPIQUES D’ACTH

Parmi les hormones de l’antéhypophyse, l’ACTH possède unesingularité : elle peut, de façon non exceptionnelle être produite parune tumeur non hypophysaire. Cette relative fréquence des

sécrétions ectopiques d’ACTH explique sans doute que ce syndromeait été à l’origine du concept de sécrétion hormonale ectopique [13].

¶ Aspects cliniques et biologiques, tumeurs en cause

La présentation classique d’une sécrétion ectopique d’ACTHcorrespond aux descriptions les plus anciennes [70]. Il s’agit detumeurs malignes, invasives, parmi lesquelles environ 50 % sont descancers anaplasiques à petites cellules. Les tumeurs thymiques sontaussi fréquentes ainsi que les tumeurs pancréatiques. De façonbeaucoup plus rare, ont été rapportées des tumeurs ovariennes,rénales, digestives, testiculaires, des cancers médullaires de lathyroïde, des phéochromocytomes..., ou même une sécrétion diffusepar le système neuroendocrine pulmonaire. Ils sont responsablesd’un syndrome de Cushing sévère et rapidement évolutif, oùprédominent les signes d’hypercatabolisme protidique avecamyotrophie, l’altération de l’état général, l’hypertension, lesœdèmes, l’hypokaliémie avec alcalose, parfois un diabète. Unemélanodermie est fréquemment associée.Les taux d’ACTH et de cortisol sont élevés, habituellement plus quedans la maladie de Cushing hypophysaire, non influencés par lestests dynamiques classiques : freinage fort à la dexaméthasone,stimulation par la métopirone, la vasopressine ou la CRH(corticotrophin releasing hormone) [119].Mais, à l’opposé de cette symptomatologie bruyante et de diagnosticaisé, un autre type de sécrétion ectopique d’ACTH existe également,parfois qualifié d’« occulte » ou de « chronique » [ 5 0 , 8 0 ] .L’hypercortisolisme est discrètement progressif et mimecliniquement une maladie de Cushing. Le diagnostic est d’autantplus délicat que ces tumeurs se comportent parfois biologiquementcomme des tumeurs hypophysaires. Des réponses de typecorticotrope peuvent être observées sous freinage fort à ladexaméthasone (environ un tiers des cas) [50, 66] et même sousmétopirone, CRH et/ou vasopressine [111]. Ces patients sont porteursde petites tumeurs, souvent bénignes, difficiles à visualiser. Il s’agitdans la majorité des cas de tumeurs carcinoïdes développées à partirde cellules neuroendocrines de l’arbre bronchique, possédant unhaut degré de différenciation neuroendocrine.

¶ Approche moléculaire

La maturation de la pro-opiomélanocortine (POMC) en ACTH, tellequ’elle existe physiologiquement dans l’antéhypophyse grâce àl’action de la prohormone convertase PC1, est souvent altérée dansles sécrétions ectopiques (fig 1). Cela s’explique par le fait que lestissus néoplasiques ne contiennent habituellement pas le système deconvertases adapté au clivage d’un précurseur étranger comme laPOMC. Le précurseur intact peut donc être sécrété, parfois de façonprédominante [84, 86]. Paradoxalement, le clivage de la POMC estsouvent trop poussé et de petits fragments comme le CLIP(corticotrophin like intermediary lobe peptide) ou l’aMSH (a melanocytestimulating hormone) peuvent être sécrétés [7, 117] en raison de laprésence, dans les tumeurs contenant du CLIP, de la convertase PC2,capable de cliver la POMC de façon plus extensive que PC1 [118].Certains de ces fragments ont un effet mélanostimulant. Lesanomalies de maturation ne sont toutefois pas constantes dans lessécrétions ectopiques d’ACTH. Les tumeurs carcinoïdes biendifférenciées ne sécrètent pas de POMC. Le clivage efficace duprécurseur en ACTH coïncide avec la présence de l’enzyme PC1dans ces tumeurs [99]. Elles produisent souvent, en revanche, de petitspeptides comme le CLIP et l’aMSH, très probablement parce qu’ellesexpriment également PC2 [118] (fig 1). À noter que les anomalies dematuration ne sont pas spécifiques des tumeurs non hypophysaires.Les macroadénomes corticotropes peuvent, eux aussi, sécréter duprécurseur intact [84]. Une maturation incomplète apparaît donccomme le marqueur d’une différenciation neuroendocrineimparfaite, qu’il s’agisse de tumeurs hypophysaires ou non.Dans les tumeurs sécrétant de l’ACTH de façon ectopique, latranscription de la POMC est souvent différente de ce que l’onobserve dans les cellules corticotropes de l’hypophyse. Le messagerhypophysaire normal de 1200 nt est présent, mais aussi une famille

Tableau I. – Hormones pouvant être responsables d’un syndromeparanéoplasique.

Hormones hypercalcémiantes PTH related peptidePTH 1-841-25(OH)D3

Hormones hypophysaires ACTHGHProlactineFSH

Hormones placentaires HCGHormone lactogène placentaire

Hormones hypothalamiques CRHGHRHADH (vasopressine)

Hormones gastro-intestinales SomatostatineGRP, gastrine, VIP, substance P, motilineInsuline

Autres IGF IICalcitonineFibroblast growth factor 23ÉrythropoïétineRénineTNF alpha, interleukine 1 et 6, TGF alpha et bêta

10-036-A-10 Syndromes paranéoplasiques endocriniens Endocrinologie-Nutrition

2

de messagers courts de 800 nt (ces messagers, non fonctionnels, sontretrouvés en très faible quantité dans de nombreux tissus normaux),ainsi que des ARN messagers plus longs, étendus en 5’, de 1450 ntenviron. Dans les tumeurs malignes, agressives, qui sont les plusnombreuses, les messagers anormaux constituent jusqu’à 50 % dutotal, tandis que dans les petites tumeurs neuroendocrines biendifférenciées comme les carcinoïdes bronchiques, le messager detype hypophysaire est la forme quasi exclusive [60].

¶ Deux entités dans « le » syndrome de sécrétionectopique d’ACTH ?La présentation clinique et biologique ainsi que les donnéesmoléculaires permettent d’opposer deux types de sécrétionsectopiques d’ACTH, sachant qu’il existe tout un éventail desituations intermédiaires (fig 2).Certaines tumeurs non hypophysaires sécrétant de l’ACTHpossèdent un véritable phénotype corticotrope : elles expriment laprohormone convertase PC1 ainsi que le récepteur V3 (ou V1B) dela vasopressine, très spécifique des cellules corticotropes où iltransmet l’effet stimulant de la vasopressine sur la sécrétiond’ACTH. Elles produisent un ARN messager de la POMC de typehypophysaire. Tout en conservant leur phénotype neuroendocrine,ces tumeurs acquièrent une différenciation corticotrope poussée [30].On pourrait parler de « syndrome corticotrope ectopique ».

D’autres tumeurs, malignes, agressives et peu différenciées,expriment le gène de la POMC de façon anormale et relativementisolée : les ARN messagers produits sont en grande partie nonfonctionnels. La plupart de ces tumeurs n’exprime aucun autreélément du phénotype corticotrope, en particulier pas le récepteurV3. Le terme de « sécrétion aberrante d’ACTH » serait approprié [5,

29, 30].

¶ Mécanismes à l’origine de la transcription du gènede la POMC dans ces tumeurs

Ils sont encore hypothétiques.On peut penser que l’expression ectopique de la POMC dans lestumeurs ayant acquis un véritable phénotype corticotrope résultede l’expression de facteurs de transcription hypophysaires impliquésdans l’expression tissu spécifique de la POMC et du V3. Parmi ceux-ci, on peut citer NeuroD1 et Ptx1, les protéines de la famille Nur77,et surtout Tpit [61]. Tpit a démontré son importance dans l’acquisitiondu phénotype corticotrope au cours du développementembryonnaire. De plus, des mutations inactivatrices de Tpit ont étéretrouvées chez des patients atteints d’insuffisance corticotropecongénitale [61]. Il sera important d’évaluer le rôle de chacun de cesfacteurs dans chaque type de sécrétion ectopique d’ACTH.À l’inverse, les caractéristiques du syndrome de sécrétion ectopiqued’ACTH, tel qu’il est observé dans les tumeurs malignes agressives,évoquent un mécanisme de transcription différent des cellulescorticotropes hypophysaires. La lignée de cellules humaines decancer anaplasique à petites cellules, DMS 79, a servi de modèlepour tenter de comprendre le mécanisme de l’expression de laPOMC dans ces tumeurs [83]. L’étude fine du fonctionnement dupromoteur POMC dans cette lignée a permis d’élaborer unehypothèse capable d’expliquer l’expression isolée du gène dans cestumeurs très proliférantes. Une région fonctionnellement importantepour l’expression de la POMC dans DMS 79 et non dansl’hypophyse se lie au facteur de transcription E2F qui se trouve êtrecapable de stimuler effectivement la transcription du gène de laPOMC dans ces cellules [82]. Les facteurs E2F constituent une famillede protéines ubiquitaires impliquées dans le contrôle de laprolifération. Ils sont normalement inactivés par leur liaison à laprotéine codée par le gène du rétinoblastome, pRb. La perte defonction de la protéine pRb induit l’activation inappropriée de E2Fet la multiplication cellulaire, en particulier dans les cancersanaplasiques. L’activation du promoteur POMC pourrait ainsi êtreune conséquence fortuite de l’activation de protéines impliquéesdans la prolifération tumorale comme E2F, capables de se lier aupromoteur de la POMC (fig 3).

¶ Implications pour la prise en charge des patients

– Intérêt et limite des tests dynamiques : dans les sécrétionsectopiques d’ACTH par des tumeurs peu différenciées, la sécrétiond’ACTH est habituellement indépendante de tous les stimulicorticotropes classiques (CRH, vasopressine, métopirone) etinsensible à l’administration de dexaméthasone. Si au cours del’exploration d’un hypercortisolisme, tous ces tests sont négatifs defaçon concordante, on est fortement orienté vers une sécrétionectopique d’ACTH. Mais les choses sont souvent moins claires, soiten raison de fluctuations spontanées de la sécrétion, soit parce quela tumeur a acquis un phénotype corticotrope plus ou moinscomplet et qu’elle peut répondre aux différents stimuli comme unetumeur hypophysaire [5].

– Mesure de la POMC et de ses fragments. Une maturationinsuffisante du précurseur se traduit par la sécrétion de POMCintacte. Sa présence est le témoin d’une tumeur neuroendocrineagressive : sécrétion ectopique ou macroadénome corticotrope. Lesmacroadénomes corticotropes étant facilement visualisés, la présencede POMC dans le plasma oriente donc vers une sécrétion ectopiqued’ACTH si l’imagerie par résonance magnétique (IRM)hypophysaire est normale. En revanche, l’absence de POMC nepermet pas d’éliminer une sécrétion ectopique d’ACTH par uncarcinoïde bronchique bien différencié.

PC1

PC2

N-Term JP ACTH γ LPH

γ MSH α MSH β MSH β end 1-27

β end

CLIP

POMC

Fragments produits physiologiquement par les cellules corticotropesFragments souvent retrouvés dans des sécrétions ectopiques d'ACTH

1 Sécrétions paranéoplasiques d ’ACTH : la maturation du précurseur est généra-lement incomplète.Les fragments produits physiologiquement par les cellules corticotropes sont représen-tés en noir. Les fragments souvent retrouvés dans des sécrétions ectopiques d ’ACTH,en gris.POMC : pro-opiomélanocortine ; ACTH : corticotrophine ; CLIP: corticotropin likeintermediary lobe peptide ; N term : fragment N terminal ; MSH: peptide mélano-stimulant ; JP: peptide de jonction ; end : endorphine, PC1 : propeptide convertase detype 1 ; PC2: propeptide convertase de type 2.

ARNm POMC :

quantité + +++

taille taille hétérogène type hypophysaire (1200 nt)

propeptide +++

convertases 0 ou +/- PC1 / PC2

récepteur V3 0 ++

2 Les deux types de sécrétion paranéoplasique d ’ACTH : données moléculaires.Droite : sécrétion paranéoplasique d’ACTH de type corticotrope par une tumeur neu-roendocrine bien différenciée.Gauche : sécrétion paranéoplasique d’ACTH par une tumeur agressive, mal différen-ciée.POMC : pro-opiomélanocortine ; récepteur V3 : récepteur vasopressine de type 3 (ouV1B)PC1 : propeptide convertase de type 1 ; PC2 : propeptide convertase de type 2.

Endocrinologie-Nutrition Syndromes paranéoplasiques endocriniens 10-036-A-10

3

La sécrétion de CLIP est également fréquente dans les tumeurs peudifférenciées. Il n’existe malheureusement pas actuellement dedosage direct du CLIP dans le plasma. Sa présence peut êtretoutefois suspectée lorsque le rapport LPH sur ACTH augmentedans le plasma, une partie de l’ACTH étant dégradée en CLIP etaMSH, ou encore lorsque différents dosages en immunoradiometricassay (IRMA) de l’ACTH donnent des résultats discordants (certainscroisent avec le CLIP). La présence de CLIP s’interprète comme laprésence de POMC : en faveur d’une tumeur non hypophysaire sil’hypophyse est de morphologie normale, l’absence de CLIPn’éliminant pas une sécrétion ectopique d’ACTH.Dans les véritables sécrétions d’ACTH occultes, les difficultésdiagnostiques sont extrêmes. Pour ces raisons, il est parfoisnécessaire de recourir au cathétérisme des sinus pétreux afin delocaliser la source de la sécrétion d’ACTH [79]. Cet examen invasifpermet alors habituellement de faire la distinction entre sécrétionhypophysaire et non hypophysaire d’ACTH. Sa réalisation et soninterprétation doivent être réservées aux équipes entraînées.Un autre type d’approche pour détecter ces tumeurs est d’utiliserun des aspects de son phénotype neuroendocrine originel :l’expression de récepteurs de la somatostatine. Certains carcinoïdesbronchiques peuvent ainsi être visualisés par octréoscan(scintigraphie au pentetréotide marqué) [81, 112]. Cet examen vient encomplément d’une imagerie par scanner. La sécrétion de cestumeurs peut aussi être freinée par les analogues de lasomatostatine [116].

SÉCRÉTION ECTOPIQUE DE CRH

Quelques très rares observations de sécrétion ectopique de CRHresponsable d’un hypercortisolisme ont été rapportées [3, 87, 128]. Il estimportant de démontrer que la sécrétion d’ACTH est d’originehypophysaire, soit par la mesure d’un gradient lors d’uncathétérisme des sinus pétreux, soit par la constatation d’unehyperplasie des cellules corticotropes si une hypophysectomie estréalisée par erreur, ou encore en démontrant l’absence de productiond’ACTH par la tumeur. En effet, beaucoup de tumeurs sécrétant del’ACTH de façon ectopique produisent aussi une petite quantité deCRH, sans importance fonctionnelle.Dans les quelques cas décrits de syndromes de Cushing secondairesà une sécrétion ectopique de CRH, la présentation clinique de

l’hypercortisolisme se différencie peu du tableau classiqued’hypersécrétion ectopique d’ACTH. Les tumeurs en cause sont descancers anaplasiques du poumon, des cancers de la prostate, descancers médullaires de la thyroïde, des tumeurs carcinoïdes...Biologiquement, l’ACTH ainsi que le CRH sont élevés dans leplasma. Habituellement, la sécrétion d’ACTH n’est pas sensible à ladexaméthasone, bien qu’une réponse normale ait été répertoriée. Letest à la métopirone donnait également des résultats variables selonles tumeurs. Il est intéressant de noter que la sécrétion hypophysaired’ACTH n’est pas freinée par l’hypercortisolisme, ni du reste par ladexaméthasone à forte dose.

TRAITEMENT

Comme pour tous les syndromes paranéoplasiques, le traitement dechoix est l’exérèse chirurgicale de la tumeur causale. Pour certainestumeurs inextirpables mais chimiosensibles, comme les cancersanaplasiques à petites cellules du poumon, une polychimiothérapiepermet parfois d’obtenir une rémission de bonne qualité. Lasécrétion d’ACTH et les signes d’hypercorticisme régressentparallèlement à la réponse tumorale mais récidivent lorsque latumeur échappe au traitement.Lorsque le traitement de la tumeur est impossible ou insuffisant,l’hypercortisolisme doit être contrôlé par un traitement médical.Deux cibles sont possibles :

– la sécrétion de cortisol peut être freinée par un anticortisolique desynthèse comme l’OP’DDD (mitotane), le kétoconazole oul’aminoglutéthimide. L’OP’DDD exerce un effet cytolytique sur lescellules corticosurrénaliennes. Kétoconazole et aminoglutéthimideont une action plus rapide mais plus inconstante. Un traitementsubstitutif de l’insuffisance surrénale doit, dans tous les cas, êtreassocié ;

– la production d’ACTH peut être contrôlée, éventuellement à longterme par un traitement par la somatostatine retard [6, 17, 116].En cas d’échec, la surrénalectomie bilatérale reste une solution dedernier recours.

Hypercalcémie humorale maligne

L’hypercalcémie est probablement la complication endocrinienne laplus fréquemment associée à un cancer puisqu’elle touche environ5 % des patients, soit une incidence de 15 cas pour 100 000 personnespar an (environ la moitié de l’incidence de l’hyperparathyroïdie) [85].À côté des hypercalcémies secondaires à des métastasesostéolytiques, certaines tumeurs malignes sont responsables d’unehypercalcémie par production de facteurs humoraux stimulant lesostéoclastes. On parle alors d’hypercalcémie paranéoplasique. Lefacteur le plus fréquemment rencontré est la PTHrP. Beaucoup plusrarement, de la 1-25(OH)D est produite par certains lymphomes,tandis que la PTH elle-même n’est qu’exceptionnellement sécrétéede façon ectopique.

SIGNES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES

L’hypercalcémie associée aux tumeurs se révèle souvent de façonaiguë, le tableau clinique étant dominé par des manifestationsneurologiques (confusion, délire, crises comitiales, coma), digestives(nausées, vomissements), un syndrome polyuropolydipsique avecdéshydratation... La lithiase rénale et les signes osseux n’ont pas letemps d’apparaître.La tumeur en cause est souvent évidente, même lorsquel’hypercalcémie est révélatrice. L’examen clinique et/ou laradiographie de thorax la localisent dans la très grande majorité descas. En dehors du cancer du sein et du myélome, pour lesquels desrémissions prolongées peuvent être observées, l’hypercalcémiesurvient à un stade avancé de la maladie et la survie esthabituellement courte. Les cancers épidermoïdes du poumon, du

Acquisition d'un phénotype corticotrope par une tumeur non hypophysaire

Expression isolée du gène de la POMC dans une tumeur non hypophysaire peu différenciée

ACTH

ACTH

SMS

SMS

Cellule corticotropenormale

Cellule carcinoïdebronchique normale

Carcinoïde bronchiquesécrétant de l'ACTH

Tumeur malignenon hypophysaire

COR-1

COR-1

POMCV3-R

POMC

POMCV3-R

CgAPC1

CgA

CgA SMS-R

PC1

CgA SMS-R

PC2

PC1 PC2

PC localesoncogènes

ACTH, POMC

3 Les deux types de sécrétion ectopique d ’ACTH : hypothèse physiopathologique.Haut : une cellule neuroendocrine non hypophysaire acquiert un phénotype cortico-trope plus ou moins complet, en raison de l’expression d’un facteur de transcription im-pliqué dans la différenciation corticotrope. Le gène de la POMC est exprimé en mêmetemps que d ’autres gènes spécifiques des cellules corticotropes.La cellule garde toutefois des éléments de son phénotype initial (récepteur SMS...).Bas : une cellule maligne peu différenciée exprime de façon fortuite et isolée le gène dela POMC sans posséder la machinerie nécessaire à la synthèse efficace de l’ACTH.Cor 1 : facteur de différenciation corticotrope ; V3-R : récepteur de la vasopressine,CgA : chromogranine A, SMS : somatostatine, PC : prohormone convertase.


4

sein et le myélome multiple rendent compte de plus de 50 % des casd’hypercalcémie paranéoplasique. Les cancers épidermoïdes de latête et du cou, les adénocarcinomes de l’ovaire, de la prostate, durein, du pancréas peuvent aussi être en cause, ainsi que certainesleucémies.Biologiquement, plus de 80 % des patients dont la quasi-totalité deceux ayant une tumeur solide, sécrètent de la PTHrP [85]. Le tableaubiologique est celui d’une hyperparathyroïdie primaire avechypophosphorémie, hypercalciurie, élévation de l’AMPcnéphrogénique, mais la PTH 1-84 est basse (< 2 pmol/L), de mêmeque la 1-25 OH D. Une déshydratation et une insuffisance rénalepeuvent être observées. Dans les lymphomes, dont l’hypercalcémieest liée à une production excessive de vitamine D, la 1-25 OH Dplasmatique est au contraire élevée.

PHYSIOPATHOLOGIE

La PTHrP [14] est présente de façon quasi ubiquitaire dans les tissusfœtaux où elle contrôle la prolifération et la différenciation. Elle atrès probablement dans ce cas une action auto-, para- et/ouintracrine. La PTHrP a aussi une action humorale : sécrétée par lesparathyroïdes du fœtus, elle permet le transport du calcium autravers du placenta, vers le compartiment fœtal. Cette action a étébien documentée chez le mouton et le rongeur. La PTHrP est aussisynthétisée par de nombreux tissus adultes. La sécrétion de PTHrPpar la glande mammaire pendant la lactation pourrait contribuer àmobiliser le calcium ossseux de la mère pour permettre la fabricationde lait. La PTHrP est aussi exprimée dans la peau, les muscles lisseset le système nerveux central.La PTHrP comporte trois formes provenant d’un épissagedifférentiel et différentes seulement par les acides aminés Cterminaux. Elle est constituée de différents domaines fonctionnels.L’extrémité N terminale est une région très homologue à la PTHpuisque neuf acides aminés sur 13 sont conservés entre les deuxhormones. Ce domaine est impliqué dans l’activation du récepteurPTH/PTHrP, dont l’affinité pour les deux peptides est identique. Cerécepteur à sept domaines transmembranaires est présent sur lescellules rénales et les ostéoblastes ainsi que dans de nombreux autrestissus (muscles lisses, cerveau, tissus fœtaux...). Notons que la PTHpeut aussi se lier à un autre récepteur qui n’a aucune affinité pour laPTHrP, le récepteur PTH de type 2. Celui-ci est assez largementdistribué également, en particulier dans le placenta, mais absent del’os et du rein [109] (fig 4).Chez les patients présentant une hypercalcémie humorale maligne,de nombreux peptides de taille différente ayant uneimmunoréactivité PTHrP, circulent dans le plasma. Ils pourraientrésulter de clivages internes de l’hormone.Parce que PTH et PTHrP partagent un même récepteur, leurs effetsbiologiques sont similaires. La PTHrP augmente la résorptionosseuse ainsi que la réabsorption du calcium et la perte dephosphore au niveau du rein. Elle peut avoir aussi une actionostéolytique locale en cas de métastase osseuse. Certainesconstatations restent mal comprises comme les taux bas de 1-25 OHD3 et le découplage entre formation osseuse et résorption,contrairement à ce qui est observé dans l’hyperparathyroïdie.D’autres facteurs liés à la maladie maligne, pourraient alors être encause. Outre ses effets humoraux sur le rein et l’os, la PTHrP peut,par des mécanismes intracrines et paracrines, stimuler laprolifération cellulaire [59, 63].Le mécanisme de l’expression du gène de la PTHrP n’est pas connu.Ce gène est exprimé dans de nombreux tissus normaux, enparticulier les kératinocytes. Ainsi, sa production par un carcinomeépidermoïde peut-elle être considérée en réalité comme eutopique.Des oncogènes comme ras et sarc, des facteurs de croissanceprésents dans le sérum ou synthétisés par les tumeurs, tel l’epidermalgrowth factor (EGF), augmentent son expression [47, 63].

¶ 1,25 OH vitamine DChez la moitié des patients développant une hypercalcémie dans lecadre d’un lymphome, les taux de 1,25 OH D sont anormalement

élevés [28]. Une activité de 1 hydroxylation a été démontrée dans letissu lymphatique de certains de ces patients, aboutissant à uneproduction non régulée de 1,25 OH D. La PTH est basse. Cemécanisme est proche de celui observé dans la sarcoïdose dontl’hypercalcémie est aussi liée à une 1 hydroxylation extrarénale duprécurseur de la vitamine D. Comme dans la sarcoïdose,l’hypercalciurie est plus fréquemment associée aux lymphomes quel’hypercalcémie et les glucocorticoïdes constituent un traitementefficace.

¶ PTHLa sécrétion de PTH par une tumeur maligne est extrêmement rare.Au moins deux cas ont toutefois été bien documentés chez despatients qui présentaient, l’un un cancer anaplasique à petitescellules du poumon [78] et l’autre un adénocarcinome de l’ovaire [110].Dans ce dernier cas, l’expression ectopique de la PTH était due à unremaniement chromosomique, plaçant le gène de la PTH sous lecontrôle d’un promoteur permettant l’expression dans l’ovaire.Cette cause exceptionnelle d’hypercalcémie maligne ne doit pas faireremettre en cause la valeur habituellement excellente de la mesurede la PTH 1-84 dans le diagnostic étiologique des hypercalcémies.L’élévation de la PTH élimine pratiquement toujours unehypercalcémie maligne.

¶ CytokinesActivant localement les ostéoclastes, elles sont impliquées dans lemécanisme de l’hypercalcémie de certaines lésions tumoralesostéolytiques [75] : interleukine 1, tumor necrosis factor (TNF) alpha,interleukine 6, transforming growth factor (TGF) alpha et bêta... Ellesne semblent toutefois pas jouer de rôle systémique.

DIAGNOSTIC

Le diagnostic d’hypercalcémie maligne est habituellement aisé. Lecontexte néoplasique est souvent évident. La PTH 1-84 est effondrée,permettant d’exclure une hyperparathyroïdie associée. Ladémonstration d’une élévation de la PTHrP pourra venir confirmerle diagnostic.

TRAITEMENT

Le traitement de l’hypercalcémie maligne est une urgence, comptetenu de son caractère le plus souvent aigu et sévère. Il associehabituellement réhydratation par apports hydrosodés, et perfusion

PTH (1-84) PTH-rP

Récepteur PTH/PTH-rP Récepteur de type 2

- Résorption osseusede calcium- Réabsorption de calciumet excrétion de phosphorepar le rein

- Transfert transplacentaire du calcium- Mobilisation du calcium maternellors de l'allaitement- Prolifération et différenciation tissulairedurant l'embryogenèse- …

4 La PTHrp et ses récepteurs (parathyroid hormone related peptide).La PTHrP comporte trois isoformes. Leur extrémité N terminale est identique et trèshomologue à celle de la PTH.L’hypercalcémie paranéoplasique résulte de l’activation par la PTHrP du récepteurcommun PTH/PTHrP.


5

intraveineuse de biphosphonates tel le pamidronate, dont laposologie (60 à 90 mg) est à adapter au niveau de la calcémie.L’hypercalcémie est contrôlée par ce traitement dans 90 % des cas.Le relais peut être pris par des biphosphonates par voie orale [89].L’hypercalcémie des patients atteints de lymphome ou de myélomerépond souvent bien à une corticothérapie.Le contrôle de la maladie causale, quand il est possible permet, làencore, de corriger le syndrome paranéoplasique.

Syndrome de Schwartz-Bartterou sécrétion inappropriée d’hormoneantidiurétique

Le syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétiqueou SIADH est une des causes les plus fréquentes d’hyponatrémie dedilution.En 1957, Schwartz [98] décrivait pour la première fois, chez deuxpatients, l’association d’une hyponatrémie de dilution et d’un cancerdu poumon, suggérant une sécrétion inappropriée d’hormoneantidiurétique ADH. Plusieurs travaux confirmèrent ensuite cettehypothèse [2, 43]. George [43] reliait le syndrome de sécrétioninappropriée d’ADH (SIADH) à un sous-groupe de cancerspulmonaires, les cancers anaplasiques à petites cellules (CBPC).

PRÉSENTATION CLINIQUE ET BIOLOGIQUE,TUMEURS EN CAUSE

Le plus souvent, le SIADH est asymptomatique. Mais l’intoxicationpar l’eau avec hypo-osmolalité plasmatique et hyponatrémie peutentraîner des troubles neurologiques. Dans les cas modérés, lespatients se plaignent de fatigue, anorexie, nausées, diarrhée,céphalées. Quand la natrémie baisse en dessous de 115 mEq/L ouque l’hyponatrémie s’est installée rapidement, des troubles desfonctions supérieures apparaissent avec confusion, léthargie, crisesconvulsives, pouvant parfois aboutir à la mort. L’examenneurologique peut retrouver des anomalies des réflexesostéotendineux, un œdème papillaire et des signes neurologiquesfocaux [106]. Parce que l’eau retenue en excès se répartit entre lescompartiments intra- et extracellulaires, il n’existe pratiquementjamais d’œdème.Le diagnostic repose sur les critères suivants [106] (tableau II) :hyponatrémie associée à une hypo-osmolalité plasmatique (< 275mOsm/kg), natriurèse conservée (> 25 mEq/L), osmolalité urinaireélevée (l’osmolalité urinaire supérieure à l’osmolarité plasmatique),ceci en l’absence de déplétion volumique, de cirrhose, d’insuffisancecardiaque..., les fonctions rénale, surrénalienne et thyroïdienne étantnormales. Des dosages par RIA de la vasopressine sont disponibles,mais restent imparfaits. Sa mesure n’est pas nécessaire au diagnosticde SIADH.Les causes d’hyponatrémie chez les patients ayant un cancer sontmultiples. L’étiologie regroupe l’insuffisance hépatique,l’insuffisance rénale, l’hypothyroïdie, les pertes digestives excessivesen fluides et électrolytes, l’insuffisance surrénalienne. Les causesiatrogènes doivent également être envisagées (tableau III) [106].Les cancers bronchiques à petites cellules (CBPC) sont responsablesde 60 % des SIADH. La fréquence d’un SIADH dans les CBPC varieselon les études de 11 à 46 %. Dans une méta-analyse, la fréquenceest estimée à 15 %. Parmi les cancers bronchiques à grandes celluleson retrouve un SIADH dans 0,7 % des cas [106]. Les autres tumeurssont beaucoup plus rarement en cause. Quelques cas ont été décritsassociés à des mélanomes, des cancers gastro-intestinaux (pancréas,côlon), des cancers ORL, de l’utérus, du sein, de la prostate, destesticules, des sarcomes, des thymomes, des maladies de Hodgkin,des leucémies, des myélomes... [42, 67].La présence d’un SIADH ne modifie pas le pronostic de la maladiecancéreuse. Il peut apparaître avant la découverte de la tumeurresponsable. Sa survenue peut prédire une récurrence de la maladie.

PHYSIOPATHOLOGIE

De façon physiologique, l’arginine vasopressine (AVP) est produitepar la neurohypophyse sous forme d’une prohormone de 166 acidesaminés. Celle-ci est clivée en trois fragments : un octapeptide, l’AVP,une protéine capable de lier l’AVP, la neurophysine II et unglycopeptide C terminal. Ces protéines sont stockées dans lesgranules de sécrétion de la posthypophyse. La libération de l’AVPest soumise à l’influence de nombreux stimuli (douleur, nausée,...),avec deux systèmes de régulation principaux : l’osmolalitéplasmatique et le volume sanguin. Dans le rein, l’AVP se lie à unrécepteur à sept domaines transmembranaires V2, présentprincipalement sur les tubes collecteurs. Elle augmente laperméabilité à l’eau de ce segment du néphron en ouvrant descanaux spécifiques ou aquaporines. En augmentant la réabsorptiond’eau libre, l’AVP participe à la régulation de l’osmolalitéplasmatique.De nombreux travaux ont ensuite confirmé la production d’AVP etde neurophysines par la plus grande majorité de CBPC. Laproduction de ces peptides est du reste beaucoup plus fréquenteque l’apparition d’une hyponatrémie. La maturation du précurseurest habituellement normale dans les tumeurs, mais on note souventune sécrétion associée d’ocytocine et de sa protéine porteuse, laneurophysine I. À noter que les deux gènes sont très proches l’unde l’autre sur le chromosome et pourraient être activés par le mêmeréarrangement ou le même facteur transactivateur.Lorsque l’eau est retenue sous l’effet de l’AVP, l’expansion desvolumes intra- et extracellulaires entraîne une suppression del’aldostérone et une augmentation du peptide natriurétiqueauriculaire (ANP) d’origine cardiaque. Il en résulte une natriurèsecaractéristique des patients atteints de SIADH. L’élévation de l’ANPpeut aussi avoir une origine tumorale, certains cancers pouvantproduire de façon conjointe ANP et AVP [105].

TRAITEMENT

Le traitement étiologique est celui de la tumeur causale.Quand l’hyponatrémie devient symptomatique, inférieure à130 mEq/L, une restriction hydrique de l’ordre de 500 mL/24 h estgénéralement efficace, permettant une remontée lente de la natrémie.Lorsqu’il existe des convulsions ou un coma mettant en jeu lepronostic vital, un traitement par perfusion de sérum saléhypertonique associé à du furosémide intraveineux, soussurveillance étroite de la natriurèse et de la kaliémie est débuté. Laremontée de la natrémie doit être progressive, sans jamais dépasser0,5 à 1 mEq/L/h, sous peine d’être dangereuse. En effet,l’hyponatrémie chronique active des mécanismes de compensationdestinés à éviter l’œdème cérébral. Les cellules du système nerveuxcentral luttent contre l’augmentation de leur volume en activant letransport actif d’ions K Cl et Na CL vers l’espace extracellulaire. Si

Tableau II. – Critères de SIADH (sécrétion inappropriée d’ADH [hor-mone antidiurétique]).

HyponatrémieHypo-osmolalité plasmatiqueNatriurèse élevéeOsmolalité urinaire élevéeFonctions rénales, surrénaliennes et thyroïdiennes normalesAbsence de déplétion volumique, de cirrhose ou d’insuffisance cardiaque

Tableau III. – SIADH - causes médicamenteuses.

Chimiothérapie cytotoxique Autres traitements

Vincristine AminoglutéthimideVinblastine SulfonyluréesCisplatine ClofibrateCyclophosphamide Diurétiques thiazidiquesMalphalan CarbamazépineLévamisole Antidépresseurs tricycliques

Morphine


6

la correction de l’hyponatrémie est trop rapide, la perfusion desérum salé hypertonique, en attirant l’eau hors d’un espaceintracellulaire déjà contracté, entraîne une encéphalopathiehypertonique. Il peut en résulter des séquelles définitives, comme lamyélinose centropontine.Chez les patients pour qui la restriction hydrique est inefficace ouimpossible, un traitement médicamenteux peut être entrepris :diphénylhydantoïne [38], lithium [123], ou déméclocycline [114]. Cettedernière semble être la mieux tolérée. Elle provoque un diabèteinsipide réversible et dose dépendant. La remontée de la natrémies’obtient en 3 jours environ et ne nécessite pas de restrictionhydrique associée. L’effet secondaire principal est l’apparition d’uneinsuffisance rénale qui peut devenir sévère. La dose initialerecommandée est de 600 mg par jour, une toxicité rénale pouvantsurvenir à partir de 1200 mg par jour. La dose est répartie en 2 ou 3prises par jour [114]. Plus récemment, des antagonistes des récepteursV2 de la vasopressine ont été essayés et semblent prometteurs [31, 101].

Acromégalie

Une cinquantaine de cas d’acromégalie secondaire à une sécrétionhormonale ectopique ont été décrits. Une seule observation biendocumentée rapporte une sécrétion ectopique d’hormone decroissance. Dans les autres cas, il s’agissait d’une productionextrahypothalamique de growth hormone releasing hormone (GHRH).Rappelons que cette hormone a été initialement purifiée à partird’une tumeur pancréatique [46].

SÉCRÉTION ECTOPIQUE DE GH

L’observation rapportée par Melmed [ 7 2 ] concerne unadénocarcinome langerhansien responsable d’une acromégalie pourlequel la sécrétion ectopique de GH a été parfaitement démontrée :taux élevés de GH et d’IGFI se normalisant après l’exérèse de latumeur, gradient artérioveineux de GH, taux plasmatiques normauxde GHRH, identification de GH en immunohistochimie et détectionde l’ARN messager en northern blot dans le tissu tumoral.

SÉCRÉTION ECTOPIQUE DE GHRH

Les tumeurs sécrétant de la GHRH sont un peu moinsexceptionnelles mais restent une cause très rare d’acromégalie (< 1 %des cas) [71, 113].La présentation clinique, hormis l’absence de syndrome tumoralhypophysaire, est identique à celle d’un adénome somatotrope. Ladurée d’évolution avant le diagnostic, est de près de 8 ans, commedans les tumeurs hypophysaires. La dysmorphie, le diabète, lessignes cardiaques, les troubles des règles sont fréquents. La tumeurcausale est symptomatique dans la moitié des cas. D’autressécrétions hormonales peuvent être associées à l’hypersécrétion deGHRH : syndrome de Zollinger-Ellison, syndrome de Cushing,hyperparathyroïdie [4, 35, 71]...Les taux de GH sont élevés, non freinables par l’hyperglycémieprovoquée par voie orale, presque toujours stimulables par le TRH(alors que cette réponse paradoxale n’est présente que dans 40 %des cas d’adénomes somatotropes), parfois stimulables par leGHRH [4]. L’élévation de la GHRH dans le plasma est constante etpermet d’affirmer le diagnostic lorsqu’elle est supérieure à300 pg/mL. Les trois isoformes de la GHRH peuvent être sécrétéespar ces tumeurs. La plus fréquemment retrouvée est la GHRH (1-40) (alors que l’isoforme hypothalamique est la GHRH 1-44). À noterque, si l’acromégalie clinique est rare, un grand nombre de tumeurscarcinoïdes (environ 25 %) expriment le gène de la GHRH. Uneexplication de cette discordance pourrait être la sécrétion de formesbio-inactives comme la GHRH 3-40 [4].Les tumeurs les plus fréquemment en cause sont les tumeurscarcinoïdes bronchiques et digestives (70 % des cas), les tumeurslangerhansiennes du pancréas, les anaplasiques à petites cellules du

poumon, des phéochromocytomes. La plupart sont aisémentlocalisées par une imagerie thoracique ou abdominale [35, 71].Le traitement de choix est comme toujours l’exérèse chirurgicale dela tumeur. Chez les patients dont l’exérèse ne peut être réalisée,l’octréotide (agoniste de la somatostatine) permet dans la moitié descas environ, un bon contrôle de la sécrétion de GH. Les autrespatients ont au moins une réponse partielle. Les taux de GHRH sontsouvent moins freinés que ceux de la GH, indiquant que l’effet de lasomatostatine s’exerce principalement au niveau hypophysaire [4, 33].

Hypoglycémie des tumeursextrapancréatiques

Il s’agit d’une manifestation paranéoplasique relativement rare.Jusqu’à présent, 200 à 300 cas ont été rapportés.

SIGNES CLINIQUES

L’hypoglycémie induite par des tumeurs extrapancréatiques a lescaractéristiques habituelles d’une hypoglycémie organique [23, 130].Elle survient à jeun et s’accompagne de signes neuroglycopéniques :obnubilation, confusion, troubles de la conscience, troubles ducomportement, crises comitiales, signes de localisation... Lasymptomatologie régresse après resucrage.Il s’agit habituellement de tumeurs mésenchymateuses de grandetaille, à croissance lente : fibrosarcomes, rhabdomyosarcomes,léiomyosarcomes, mésothéliomes, hémangiopéricytomes... plusrarement de carcinomes hépatocellulaires ou corticosurrénalomes...,exceptionnellement de tumeurs carcinoïdes ou de lymphomes... [ 8,

23]. Leur localisation est rétropéritonéale (40 % des cas), intra-abdominale (30 %) ou intrathoracique (environ 30 % des cas).

PHYSIOPATHOLOGIE

Sont exclues de ce cadre les hypoglycémies secondaires à uneinsuffisance hépatocellulaire ou une insuffisance surrénale parenvahissement métastatique.Le mécanisme des hypoglycémies paranéoplasiques resteincomplètement élucidé.Dans un petit nombre de tumeurs, une authentique productiond’insuline a pu être mise en évidence [40, 62, 100]. Pour le cas le pluscomplètement étudié, une tumeur neuroendocrine du col utérin,l’insulinémie était très élevée (200 fois la limite supérieure de lanormale) malgré l’hypoglycémie profonde, avec un profil dematuration de la pro-insuline superposable à celui des cellules bêtapancréatiques [62].Quelques cas d’hypoglycémie par autoanticorps dirigés contrel’insuline ou son récepteur ont été décrits dans des hémopathies [88,

120].Enfin, un troisième mécanisme semble de loin plus fréquent, et faitintervenir la sécrétion par la tumeur d’IGFII.L’IGFII (7 kDa) est un facteur de croissance possédant environ 50 %d’homologie avec l’insuline. Il a un rôle très important pendant lavie embryonnaire mais continue à être produit chez l’adulte. Seseffets sur la croissance passent par sa liaison au récepteur IGF detype I. Il peut également se lier au récepteur de l’insuline. L’IGFIIest synthétisé à partir d’un précurseur, le pro-IGFII comportant,outre les 67 acides aminés (AA) de l’IGFII, une extension C terminalede 89 AA, le domaine E.L’IGFII (comme l’IGFI), circule dans le plasma lié à des protéinesporteuses, les IGFBP (insulin like growth factor binding proteins).Environ 80 % des molécules d’IGFII (et d’’IGFI) circulent liées à uneprotéine appelée IGFBP3 et à une protéine de 88 kDa, la sous-unitélabile en milieu acide ou ALS (acid labile subunit). L’ensembleconstitue le « grand complexe » de 150 kDa. Une faible fraction estliée à l’IGFBP2 ou à d’autres protéines, formant le « petit complexe »de 50 kDa [ 2 6 ] . Comme l’ALS et l’IGFBP3 sont contrôlées


7

positivement par la GH, la liaison des IGF au « petit complexe »peut devenir prédominante en cas d’insuffisance somatotrope.Le grand complexe est retenu dans la circulation, et la demi-vie del’IGFII liée à l’IGFBP3 est de 12 à 15 heures. Le petit complexe, enrevanche, peut traverser la paroi des capillaires et atteindre lesrécepteurs tissulaires, où l’IGFII est relarguée. La demi-vie de l’IGFIIau sein du petit complexe est de 30 minutes [55].Le gène de l’IGFII est surexprimé dans les tumeursmésenchymateuses responsables d’hypoglycémies. Les cellulestumorales produisent pour une large part de l’IGFII sous une formede haut poids moléculaire appelée « big-IGFII ». Cette molécule,résultant d’une maturation incomplète du précurseur, possède uneextension carboxyterminale correspondant à une partie du domaineE de la pro IGFII et une glycosylation particulière. Cette moléculed’IGFII anormale est presque toujours retrouvée dans le sérum despatients atteints d’hypoglycémie paranéoplasique. Lesconcentrations circulantes d’IGFII total sont toutefois inconstammentélevées. Typiquement, l’IGFI, la GH et l’insuline sont basses [24, 27, 108].Comment le « big-IGFII » peut-il être responsable d’hypoglycémiesmême lorsque que l’IGFII total est normal ? D’après Zapf [132], leshypoglycémies pourraient apparaître dès lors que le « big-IGFII »freine la sécrétion de GH, d’insuline et de l’IGFII normale (7 kDa).L’IGFBP3 et l’ALS, composants du « grand complexe » et dont lasynthèse dépend de la GH, sont alors abaissées. L’IGFII et le « big-IGFII » se retrouvent fixés aux autres protéines de liaison sous formede « petit complexe ». Sous cette forme, l’IGFII est plus facilementdisponible au niveau des tissus. Sa bioactivité est donc augmentée.La plus forte activité IGFII, mimant l’effet de l’insuline parl’activation du récepteur IGF de type I et/ou du récepteur del’insuline, freinant la sécrétion de GH et de glucagon, expliqueraitl’augmentation de l’utilisation périphérique du glucose, ladiminution de sa production hépatique et les hypoglycémies (fig 5).

TRAITEMENT

Le traitement de choix est l’exérèse de la tumeur si elle est possible,ou selon les cas, des chimiothérapies.En l’absence d’efficacité d’un traitement étiologique, d’autresapproches, plus symptomatiques, ont été proposées : traitement parl’hormone de croissance, par les glucocorticoïdes, par lasomatostatine..., avec une efficacité transitoire [18, 52, 90, 97].

Ostéomalacie paranéoplasique

Environ 120 cas ont été rapportés, depuis la première descriptionpar Prader en 1959. Cliniquement, il s’agit d’une ostéomalaciesurvenant chez un adulte d’âge moyen, révélée par des douleursosseuses, une faiblesse musculaire à prédominance proximale,évoluant depuis plusieurs années avant le diagnostic.Biologiquement, on note une hypophosphatémie avechyperphosphaturie, une élévation des phosphatases alcalines. Lacalcémie et la PTH sont normales. La 1-25 OH D est typiquementbasse tandis que la 25 OH vitamine D est normale. Une ostéomalaciepeut être constatée sur la biopsie osseuse. Le syndrome disparaîtaprès ablation de la tumeur [20, 32, 77, 94].Les tumeurs responsables sont dans la majorité des cas bénignes :30 à 50 % sont des tumeurs d’origine vasculaire, hémangio-péricytome en particulier. On retrouve aussi d’autres tumeursmésenchymateuses (schwannome, fibrome, dermatofibrome,ostéosarcome...). Des cancers de la prostate ont pu être rapportés defaçon plus rare [20, 77].La connaissance de la physiopathologie de ce syndrome arécemment progressé. On savait que ce syndrome résultait de lasécrétion par la tumeur d’une (de) substance(s) circulante(s) inhibantla réabsorption tubulaire des phosphates et empêchant la 1hydroxylation de la vitamine D [15, 74, 124].Le fibroblast growth factor 23 (FGF 23), isolé à partir d’une tumeurresponsable de ce syndrome [103] est maintenant connu comme le (ouun des) facteur(s) en cause. Le FGF23 est fortement exprimé dansles tumeurs responsables de ce syndrome. La perfusion de cepeptide reproduit toute la symptomatologie chez la souris.Le FGF 23 inhibe le transporteur Na/Pi des cellules tubulairesproximales en se fixant sur un récepteur FGF de type 3 activant lavoie des mitogen activated protein (MAP) kinases [125]. Il est ensuiteinactivé par une protéase appelée PHEX [11] (fig 6).Notons que des mutations du site de protéolyse de FGF 23, rendantce facteur insensible à la dégradation donc plus actif, ainsi que desmutations inactivatrices de l’enzyme PHEX, sont à l’origine deformes héréditaires d’ostéomalacie avec hypophosphatémie [104]. Defaçon directe ou indirecte, FGF 23 est donc à l’origine de trois formesdifférentes d’ostéomalacie avec perte rénale de phosphates.Le traitement de l’ostéomalacie paranéoplasique repose sur l’exérèsede la tumeur dont l’ablation permet de faire disparaître lasymptomatologie clinique et biologique. Lorsque le traitementradical se révèle impossible, la correction des deux principalesanomalies biochimiques, l’hypophosphatémie et la carence en

BP3

BP3

BP2

BP2

ALS

ALS

IGF2

IGF2bigIGF2

Récepteurinsuline

Inhibition glucagon et GH diminution IGFBP3Baisse de la glycémie inhibition de la sécrétion d'insulineProlifération cellulaire

Récepteur IGFde type 1

IGF2

IGF1IGF1

Grandcomplexe

Petitcomplexe

Membrane de lacellule cible

5 Mécanisme des hypoglycémies paranéoplasiques : hypothèse physiopathologique.La sécrétion de big-IGFII déplacerait l’équilibre IGF-protéines de liaison vers la forma-tion de complexes rendant les IGF plus disponibles au niveau des récepteurs périphé-riques : récepteur de l’insuline et récepteur de type 1 des IGF qui sont alors activés.

FGF 23

Rein : cellule épithélialetubulaire proximale

FGF-R

PHEX

MAPK

PiNa

CotransporteurPi/Na

Site de protéolyse

6 Mécanisme de l’ostéomalacie paranéoplasique : hypersécrétion de FGF 23.La sécrétion de FGF 23 entraîne une perte de phosphore par inhibition du cotranspor-teur Na/Pi des cellules tubulaires proximales du rein.FGF : fibroblast growth factor ; FGF-R : récepteur du FGF ; MAPK: mitogen acti-vated protein kinase ; PHEX : protéase liée à la membrane inactivant FGF, site de pro-téolyse.


8

1-25 OH D3, améliore la symptomatologie [127]. L’octréotide peut êtreun traitement efficace de ce syndrome, au moins de façontransitoire [102].

Sécrétion ectopiquede gonadotrophines

Les gonadotrophines sont des glycoprotéines constituées de deuxsous-unités. La sous-unité alpha est commune à FSH, LH, hCG etTSH. La sous-unité bêta est spécifique de chaque hormone. L’hCGou gonadotrophine chorionique est produite de façon eutopique parles tumeurs germinales et trophoblastiques. Une sécrétion d’hCG aété également rapportée de façon non exceptionnelle dans destumeurs non trophoblastiques (jusqu’à 18 % des tumeurs danscertaines études). Le plus souvent, elle reste asymptomatique. Ladétection d’hCG ou de ses sous-unités dans le plasma peut servir demarqueur tumoral [9, 36, 92].Lorsqu’elle est symptomatique, cette sécrétion peut être responsablede deux types de signes cliniques : chez le jeune garçon, elle réaliseun tableau de puberté précoce isosexuelle. Chez l’homme adulte,elle peut entraîner une gynécomastie par le biais d’unehyperestrogénie [92]. Le site de production de l’estradiol, testiculaireou tumoral par le biais d’une activité aromatase locale, est discuté.En dehors de l’hCG, peuvent également être sécrétées des sous-unités libres : sous-unité alpha libre ou sous-unité bêta de l’hCG [9, 54,

68]. Dans un seul cas, une sécrétion de FSH par une tumeurbronchique a été démontrée, avec mise en évidence d’un gradientartérioveineux [36]. L’hCG et les sous-unités produites par des cellulesnon trophoblastiques peuvent avoir une glycosylation différente decelle de l’hCG placentaire [9, 57].De nombreux types tumoraux peuvent être en cause. Le plussouvent, il s’agit de cancers bronchiques, de tumeurs malignes dupancréas endocrine, d’adénocarcinomes mammaires ; plus rarementd’hépatomes, de cancers gastriques ou colorectaux, de cancers durein, de mélanomes... [ 56, 93, 122].Le mécanisme de cette sécrétion n’est pas élucidé. Il n’a pas été misen évidence de remaniement chromosomique des gènes de l’hCGdans un cas où cette anomalie a été recherchée [53].

Autres hormones

PROLACTINE ET HORMONE LACTOGÈNE PLACENTAIRE

Une production ectopique de prolactine n’a été que très rarementévoquée [115]. Elle a été bien établie dans un cas degonadoblastome [49]. Il n’y avait pas habituellement de manifestationclinique. La prolactine a été par ailleurs détectée par polymérisationen chaîne après transcription inverse (RT PCR) ouimmunohistochimie dans des tumeurs mammaires prostatiques oucoliques. Les conséquences de cette expression sont encore discutées.L’hormone lactogène placentaire est sécrétée assez fréquemment pardes tumeurs non trophoblastiques. Certaines séries la retrouventdans le plasma de 9 % des patients porteurs de tumeurs malignes,le plus souvent des cancers du poumon, mais aussi de la thyroïde,du sein, de l’ovaire, de l’utérus, de l’estomac... Uneimmunoréactivité hPL (human placental lactogen) a été retrouvée dans80 % d’extraits tumoraux divers. Bien que l’hPL ait une importanteactivité lactotrope et une faible activité somatotrope, aucun signeclinique n’a jamais été rapporté chez ces patients, sauf sécrétionassociée d’hCG.

CALCITONINE ET CGRP(CALCITONIN GENE-RELATED PEPTIDE)

La calcitonine physiologiquement sécrétée par les cellules C de lathyroïde est aussi produite normalement dans les cellulesneuroendocrines de l’épithélium bronchique. Il s’agit d’une hormone

de 32 AA, synthétisée à partir d’un précurseur, la procalcitonine.Elle se lie à un récepteur à sept domaines transmembranairesprésent dans de nombreux tissus dont le rein, le cerveau et l’os. Sonrôle dans l’espèce humaine est inconnu.La calcitonine est sécrétée par un grand nombre de tumeursneuroendocrines, en particulier insulinomes, VIPomes, carcinoïdes,cancers du sein. Elle est retrouvée dans 20 à 60 % des cancersanaplasiques du poumon [91]. Ces tumeurs sécrètent souvent unecalcitonine de haut poids moléculaire correspondant à laprocalcitonine ou à un intermédiaire de maturation [39, 129] et sontmoins sensibles à la stimulation que les cancers médullaires de lathyroïde (CMT) [96]. Il existe toutefois un recoupement des réponsesà la pentagastrine dans ces deux types de tumeurs et le diagnosticdifférentiel avec un CMT peut être difficile.La concentration de calcitonine dans le sérum des patients est moinsélevée que dans les CMT et aucun signe clinique n’a été rapportédans les sécrétions de calcitonine paranéoplasiques.Le CGRP qui résulte de l’épissage alternatif du même messager, estproduit physiologiquement dans le cerveau où il pourrait avoir unrôle de neurotransmetteur. Il est aussi normalement présent dansles cellules épithéliales bronchiques et a été détecté dans des extraitstumoraux et le sérum de patients [34, 44]. Cette sécrétion estasymptomatique.

HORMONES DIGESTIVES

La production de peptides d’origine digestive tels le vasoactiveintestinal peptide (VIP), le glucagon, la somatostatine, le polypeptidepancréatique, le gastrin releasing peptide (GRP), la gastrine, lacholécystokinine, la substance P, a été décrite dans des tumeurscarcinoïdes des bronches ou de l’intestin [126], mais aussi dansd’autres tumeurs d’origine variée, et ce en l’absence d’expressionclinique.Les sécrétions s’accompagnant de manifestations cliniques sontbeaucoup plus rares. Le syndrome de Zollinger-Ellison peut êtresecondaire à une sécrétion ectopique de gastrine, paradénocarcinome pancréatique ou tumeurs de l’ovaire [10, 41, 69].Le syndrome de Werner-Morisson (diarrhée, hypokaliémie,achlorhydrie) par sécrétion ectopique de VIP a aussi été décrit. Lestumeurs en cause sont des tumeurs neuroendocrinesextrapancréatiques, dont des ganglioneuromes, neuroblastomes,phéochromocytome, cancer médullaire de la thyroïde ou dupoumon [48, 73, 95]... Le mécanisme de l’hypersécrétion de VIP n’estpas connu, toutefois, là encore, ce peptide étant physiologiquementprésent dans le système nerveux central et périphérique, sa sécrétionpar des tumeurs neuroendocrines ne peut pas vraiment êtreconsidérée comme ectopique.La somatostatine est fréquemment retrouvée dans des extraitstumoraux et des lignées de cancer anaplasique à petites cellules,mais la présence de concentrations élevées de somatostatine dans leplasma est inhabituelle chez les patients atteints de cancer dupoumon [45]. Une hypersécrétion de glucagon a aussi été rapportéede façon exceptionnelle dans des tumeurs neuroendocrines du reinet du poumon [51], tandis que le polypeptide pancréatique estdétectable de façon très rare dans le sérum de patients atteints detumeurs carcinoïdes.Le GRP est présent dans des cancers du poumon et des lignées decancer anaplasique en culture. En revanche, il est très rarementdétectable dans le plasma de ces patients. Rappelons que ce peptideest exprimé dans les cellules neuroendocrines de la muqueusebronchique, particulièrement aux points de division des bronches etpourrait avoir un rôle au cours du développement de l’arbrebronchique durant l’embryogenèse. Ce peptide est mitogène pourles cellules neuroendocrines bronchiques et pourrait avoir, dans lestumeurs, un rôle auto/paracrine de facteur de croissance [121].

ÉRYTHROPOÏÉTINE

Une polyglobulie est observée dans 1 à 4 % des cancers du rein, 5 à10 % des hépatocarcinomes et 10 à 20 % des hémangioblastomescérébelleux. Elle s’observe aussi de façon très rare dans des


9

corticosurrénalomes, des fibromyomes, des tumeurs ovariennes [22]...Les tumeurs les plus fréquemment en cause sont celles provenantd’un tissu à l’origine capable de sécréter de l’érythropoïétine (foieembryonnaire et rein adulte). Les taux d’érythropoïétine circulantssont en réalité très variables et ne sont pas corrélés avec l’importancede la polyglobulie. Des taux d’érythropoïétine élevés sont parfoisretrouvés alors que la numération formule sanguine est normale (ilpourrait alors s’agir d’une hormone biologiquement inactive). Àl’inverse, une polyglobulie peut s’observer alors quel’érythropoïétine est normale.

RÉNINE

La rénine est non seulement une enzyme qui clivel’angiotensinogène en angiotensine 1, mais aussi une hormone.Rénine et prorénine peuvent en effet se lier à un récepteur exprimédans le cœur, le cerveau et le placenta. Cette fixation s’accompagnede deux événements majeurs : d’une part, augmentation de l’activitécatalytique de la rénine et apparition d’une activité catalytique de laprorénine fixée, d’autre part activation de la voie des MAP-kinasesdont on connaît l’importance dans les processus de différenciationet de prolifération cellulaire [76]. Le rein est considéré comme l’uniquelieu de synthèse et de sécrétion de la rénine active. La rénineprésente dans les autres tissus (système nerveux central, hypophyse,surrénale...) proviendrait d’une capture plasmatique. La productionectopique de rénine est une cause exceptionnelle d’hypertensionartérielle avec hypokaliémie. Elle a été rapportée dans des tumeursdu poumon, des adénocarcinomes pancréatiques, des tumeurs de

l’ovaire. L’activité rénine plasmatique est habituellement très élevée.La rénine est alors pour partie sous forme de prorénine, formebiologiquement inactive.

Conclusion

Les sécrétions hormonales ectopiques sont parmi les plus fréquents maisaussi les plus étudiés des syndromes paranéoplasiques. Le nombrecroissant de peptides décrits dans ces circonstances ne permet pas d’êtrecomplètement exhaustif.Leur gravité propre est très variable. Si elles ajoutent parfois à lagravité de la maladie maligne une symptomatologie endocriniennemenaçante par elle-même, dans d’autres circonstances elles sontasymptomatiques et constituent un marqueur précieux pour le suivithérapeutique.C’est dans ces situations particulières qu’ont été découverts et/ou isoléscertains peptides biologiquement actifs. Elles constituent une occasionirremplaçable d’étudier les mécanismes moléculaires assurantl’expression tissu spécifique des hormones et la différenciationendocrine. En effet, parce que ces tumeurs ne possèdent pas toutes lescaractéristiques des cellules endocrines différenciées, comme entémoigne la synthèse de peptides à activité biologique réduite, ellespermettent d’analyser l’émergence plus ou moins complète d’unphénotype neuroendocrine précis.Enfin, l’expression ectopique de récepteurs hormonaux, qui n’a pu êtreabordée ici, ouvre également des perspectives cliniques etphysiopathologiques qui restent encore largement à explorer.

Références[1] Andersen MK, Sorensen JB. Development of syndrome of

inappropriate secretion of antidiuretic hormone duringprogression of metastatic breast cancer. Acta Oncol 1997 ;36 (5) : 535-537

[2] Bartter FC, Schwartz WB. The syndrome of inappropriatesecretion of antidiuretic hormone. Am J Med 1967 ; 42 (5) :790-806

[3] Becker M, Aron DC. Ectopic ACTH syndrome and CRH-mediated Cushing’s syndrome. Endocrinol Metab ClinNorth Am 1994 ; 23 (3) : 585-606

[4] Ben-Shlomo A, Melmed S. Acromegaly. Endocrinol MetabClin North Am 2001 ; 30 (3) : 565-583

[5] Bertagna X. Proopiomelanocortin-derived peptides. In :Aron DC, Tyrrell JB editors Endocrinology and MetabolismClinics of North America : Cushing’s syndrome. 1994 :467-485

[6] Bertagna X, Favrod-Coune C, Escourolle H, Beuzeboc P,Christoforov B, Girard F et al. Suppression of ectopicadrenocorticotropin secretion by the long-acting soma-tostatin analog octreotide. J Clin Endocrinol Metab 1989 ;68 (5) : 988-991

[7] Bertagna X, Lenne F, Comar D, Massias JF, Wajcman H,Baudin V et al. Human beta-melanocyte stimulatinghormone revisited. Proc Natl Acad Sci USA 1986 ; 83 :9719-9723

[8] Bertherat J, Logie A, Gicquel C, Mourrieras F, Luton JP, LeBouc Y. Alterations of the 11p15 imprinted region and theIGFs system in a case of recurrent non-islet-cell tumourhypoglycaemia (NICTH). Clin Endocrinol (Oxf) 2000 ; 53(2) : 213-220

[9] Bidart JM, Baudin E, Troalen F, Bellet D, Schlumberger M.Eutopic and ectopic production of glycoprotein hormonesalpha and beta subunits. Ann Endocrinol 1997 ; 58 (2) :125-128

[10] Boixeda D, Lopez-San Roman A, Pascasio JM, Erdozain JC,Perez-Hernandez F, Garcia-Villanueva M et al. Zollinger-Ellison syndrome due to gastrin-secreting ovarian cysta-denocarcinoma. Case report. Acta Chir Scand 1990 ; 156(5) : 409-410

[11] Bowe AE, Finnegan R, Jan DeBeur SM, Cho J, Levine MA,Kumar R et al. FGF-23 inhibits renal tubular phosphatetransport and is a PHEX substrate. Biochem Biophys ResCommun 2001 ; 284 (4) : 977-981

[12] Braunstein GD, Vaitukaitis JL, Carbone PP, Ross GT. Ectopicproduction of human chorionic gonadotrophin by neo-plasms. Ann Intern Med 1973 ; 78 (1) : 39-45

[13] Brown WH. A case of pluriglandular syndrome : ″Diabetesof bearded women″. Lancet 1928 ; 2 : 1022-1023

[14] Burtis WJ, Brady TG, Orloff JJ, Ersbak JB, Warrell RP Jr, OlsonBR et al. Immunochemical characterization of circulatingparathyroid hormone-related protein in patients withhumoral hypercalcemia of cancer. N Engl J Med 1990 ; 322(16) : 1106-1112

[15] CaiQ,HodgsonSF,KaoPC,LennonVA,KleeGG,Zinsmies-terARetal.Brief report: inhibitionof renalphosphate trans-port by a tumor product in a patient with oncogenic osteo-malacia. N Engl J Med 1994 ; 330 : 1645-1649

[16] Campling BG, Sarda IR, Baer KA, Pang SC, Baker HM,Lofters WS et al. Secretion of atrial natriuretic peptide andvasopressin by small cell lung cancer. Cancer 1995 ; 75(10) : 2442-2451

[17] Christin-Maitre S, Chabbert-Buffet N, Mure A, Boukhris R,Bouchard P. Use of somatostatin analog for localizationand treatment of ACTH secreting bronchial carcinoidtumor. Chest 1996 ; 109 (3) : 845-846

[18] Chung J, Henry RR. Mechanisms of tumor-inducedhypoglycemiawith intraabdominalhemangiopericytoma.J Clin Endocrinol Metab 1996 ; 81 (3) : 919-925

[19] Crosby SR, Stewart MF, Ratcliffe JG, White A. Direct mea-surement of the precursors of adrenocorticotropin inhuman plasma by two-site immunoradiometric assay.J Clin Endocrinol Metab 1988 ; 67 : 1272-1277

[20] Crouzet J, Mimoune H, Beraneck L, Juan LH. Hypophos-phatemic osteomalacia with plantar neurilemoma. Areview of the literature (100 cases). Rev Rhumatol 1995 ;62 : 463-466

[21] Cutz E, Chan W, Track NS. Bombesin, calcitonin and leu-enkephalin immunoreactivity in endocrine cells of humanlung. Experientia 1981 ; 37 (7) : 765-767

[22] Da Silva JL, Lacombe C, Bruneval P, Casadevall N, LeporrierM, Camilleri JP et al. Tumor cells are the site of erythropoi-etin synthesis in human renal cancers associated with poly-cythemia. Blood 1990 ; 75 (3) : 577-582

[23] Daughaday WH. Hypoglycemia in patients with non-isletcell tumors. Endocrinol Metab Clin North Am 1989 ; 18 (1) :91-101

[24] Daughaday WH. Hypoglycemia in patients with non-isletcell tumors. Endocrinol Metab Clin North Am 1989 ; 18 (1) :91-101

[25] Daughaday WH, Emanuele MA, Brooks MH, Barbato AL,Kapadia M, Rotwein P. Synthesis and secretion of insulin-like growth factor II by a leiomyosarcoma with associatedhypoglycemia. N Engl J Med 1988 ; 319 (22) : 1434-1440

[26] Daughaday WH, Rotwein P. Insulin-like growth factors Iand II. Peptide,messenger ribonucleicacidandgenestruc-tures, serum, and tissue concentrations. Endocr Rev 1989 ;10 (1) : 68-91

[27] Daughaday WH, Trivedi B, Baxter RC. Serum ″big insulin-like growth factor II″ from patients with tumor hypoglyce-mia lacks normal E-domain O-linked glycosylation, a pos-sible determinant of normal propeptide processing. ProcNatl Acad Sci USA 1993 ; 90 (12) : 5823-5827

[28] Davies M, Hayes ME, Yin JA, Berry JL, Mawer EB. Abnormalsynthesis of 1, 25-dihydroxyvitamin D in patients withmalignant lymphoma. J Clin Endocrinol Metab 1994 ; 78(5) : 1202-1207

[29] De Keyzer Y, Clauser E, Bertagna X. The pituitary V3 vaso-pressin receptor and the ectopic ACTH syndrome. CurrOpin Endocrinol Diab 1996 ; 3 : 125-131

[30] DeKeyzerY, LenneF,AuzanC, JégouS,RenéP,VaudryHetal. The pituitary V3 vasopressin receptor and the corti-cotrophphenotype inectopicACTHsyndrome. JClin Invest1996 ; 97 : 1311-1318

[31] Decaux G. Long-term treatment of patients with inappro-priate secretionofantidiuretichormonebythevasopressinreceptor antagonist conivaptan, urea, or furosemide. AmJ Med 2001 ; 110 (7) : 582-584

[32] Drezner MK. Tumor-induced osteomalacia. Rev EndocrMetab Disord 2001 ; 2 (2) : 175-186

[33] Drange MR, Melmed S. Long-acting lanreotide inducesclinical and biochemical remission of acromegaly causedby disseminated growth hormone-releasing hormone-secreting carcinoid. J Clin Endocrinol Metab 83 : 3104-3109

[34] Edbrooke MR, Parker D, McVey JH, Riley JH, Sorenson GD,Pettengill OS et al. Expression of the humancalcitonin/CGRP gene in lung and thyroid carcinoma.EMBO J 1985 ; 4 (3) : 715-724

[35] Faglia G, Arosio M, Bazzoni N. Ectopic acromegaly. Endo-crinol Metab Clin North Am 1992 ; 21 : 575-595

[36] Faiman C, Colwell JA, Ryan RJ, Hershman JM, Shields TW.Gonadotropin secretion from a bronchogenic carcinoma.Demonstration by radioimmunoassay. N Engl J Med 1967 ;277 (26) : 1395-1399

[37] Ferlito A, Rinaldo A, Devaney KO. Syndrome of inappropri-ate antidiuretic hormone secretion associated with headneckcancers: reviewof the literature.AnnOtolRhinol Laryn-gol 1997 ; 106 : 878-883

[38] Fichman MP, Kleeman CR, Bethune JE. Inhibition of antidi-uretic hormone secreted by diphenylhydantoin. ArchNeurol 1970 ; 22 : 45

[39] Foa P, Ortolani S, Pogliani EM, Iurlo A, Gualdoni A, MaioloAt et al. Immunoreactive calcitonin: a tumor marker formyelogenous leukemias. Int J Biol Markers 1990 ; 5 (1) :27-30

[40] Furrer J, Hattenschwiler A, Komminoth P, Pfammatter T,Wiesli P. Carcinoid syndrome, acromegaly, and hypogly-cemia due to an insulin-secreting neuroendocrine tumorof the liver. J Clin Endocrinol Metab 2001 ; 86 (5) :2227-2230


10

[41] Garcia-Villanueva M, Badia Figuerola N, Ruiz Del Arbol L,Hernandez Ortiz MJ. Zollinger-Ellison syndrome due to aborderline mucinous cystadenoma of the ovary. ObstetGynecol 1990 ; 75 (3 Pt 2) : 549-552

[42] Gasparini ME, Broderick GA, Narayan P. The syndrome ofinappropriate antidiuretic hormone secretion in a patientwithadenocarcinomaof theprostate. JUrol1993 ;150(3) :978-980

[43] George JM, Capen CC, Phillips AS. Biosynthesis of vaso-pressin in vitro and ultrastructure of a bronchogenic carci-noma. Patient with the syndrome of inappropriate secre-tion of antidiuretic hormone. J Clin Invest 1972 ; 51 (1) :141-148

[44] Ghatei MA, Stratton MR, Allen JM, Joplin GF, Polak JM,BloomSR.Co-secretionofcalcitoningene-relatedpeptide,gastrin-releasing peptide and ACTH by a carcinoid tumourmetastasizing to the cerebellum. Postgrad Med J 1987 ; 63(736) : 123-130

[45] Ghose RR, Gupta SK. Oat cell carcinoma of bronchus pre-senting with somatostatinoma syndrome. Thorax 1981 ;36 (7) : 550-551

[46] Guillemin R, Brazeau P, Bohlen P, Esch F, Ling N, Wehren-berg WB. Growth hormone-releasing factor from a humanpancreatic tumor that caused acromegaly. Science 1982 ;218 (4572) : 585-587

[47] Heath JK, Southby J, Fukumoto S, O’Keeffe LM, Martin TJ,GillespieMT.Epidermalgrowthfactor-stimulatedparathy-roid hormone-related protein expression involvesincreasedgene transcriptionandmRNAstability.Biochem J1995 ; 307 : 159-167

[48] HerreraMF,StoneE,DeitelM,AsaSL.Pheochromocytomaproducing multiple vasoactive peptides. Arch Surg 1992 ;127 (1) : 105-108

[49] HoffmanWH,GalaRR,KovacsK,SubramanianMG.Ectopicprolactin secretion from a gonadoblastoma. Cancer 1987 ;60 (11) : 2690-2695

[50] Howlett TA, Drury PL, Perry L, Doniach L, Rees LH, BesserGM. Diagnosis and management of ACTH-dependentCushing’s syndrome:comparisonof the features inectopicand pituitary ACTH production. Clin Endocrinol 1986 ; 24 :699-713

[51] Hunstein W, Trumper LH, Dummer R, Schwechheimer K.Glucagonoma syndrome and bronchial carcinoma. AnnIntern Med 1988 ; 109 (11) : 920-921

[52] Hunter SJ, Daughaday WH, Callender ME, Mc Knight JA,McIlrath EM, Teale JD et al. A case of hepatoma associatedwith hypoglycaemia and overproduction of IGF-II (E-21):beneficial effects of treatment with growth hormone andintrahepaticadriamycin.ClinEndocrinol1994;41(3) :397-401 ; discussion 402

[53] Iles RK, Czepulkowski BH, Young BD, Chard T. Amplifica-tion or rearrangement of the beta-human chorionic gona-dotrophin (beta-hCG) -human LH gene cluster is notresponsible for the ectopic production of beta-hCG bybladder tumourcells. JMolEndocrinol1989;2(2) :113-117

[54] Iles RK, Lee CL, Oliver RT, Chard T. Composition of intacthormone and free subunits in the human chorionicgonadotrophin-like material found in serum and urine ofpatients with carcinoma of the bladder. Clin Endocrinol1990 ; 33 (3) : 355-364

[55] Jones JI,ClemmonsDR. Insulin-likegrowthfactorsandtheirbinding proteins: biological actions. Endocr Rev 1995 ; 16(1) : 3-34

[56] Kahn CR, Rosen SW, Weintraub BD, Fajans SS, Gorden P.Ectopic production of chorionic gonadotropin and its sub-units by islet-cell tumors. A specific marker for malignancy.N Engl J Med 1977 ; 297 (11) : 565-569

[57] Kawano T, Endo T, Nishimura R, Mizuochi T, Mochizuki M,Kochibe N et al. Structural differences found in the sugarchainsofeutopicandectopic freealpha-subunitsofhumanglycoprotein hormone. Arch Biochem Biophys 1988 ; 267(2) : 787-796

[58] Kishi K, Homma S, Tanimura S, Matsushita H, Nakata K.Hypoglycemia induced by secretion of high molecularweight insulin-like growth factor-II from a malignant soli-tary fibrous tumor of the pleura. Intern Med 2001 ; 40 (4) :341-344

[59] Kronenberg HM, Lanske B, Kovacs CS, Chung UI, Lee K,Segre GV et al. Functional analysis of the PTH/PTHrPnetwork of ligands and receptors. Recent Prog Horm Res1998 ; 53 : 283-301 ; 301-303

[60] Lacaze-Masmonteil T, De Keyzer Y, Luton JP, Kahn A, Ber-tagna X. Characterization of proopiomelanocortin tran-scripts in human non-pituitary tissues. Proc Natl Acad SciUSA 1987 ; 84 : 7261-7265

[61] Lamolet B, Pulichino AM, Lamonerie T, Gauthier Y, Brue T,EnjalbertAetal.Apituitarycell-restrictedTboxfactor,Tpit,activates POMC transcription in cooperation with Pitxhomeoproteins. Cell 2001 ; 104 (6) : 849-859

[62] Le Roith D. Tumor-induced hypoglycemia. N Engl J Med1999 ; 341 (10) : 757-758

[63] Li X, Drucker DJ. Parathyroid hormone-related peptide is adownstream target for ras and src activation. J Biol Chem1994 ; 269 (9) : 6263-6266

[64] Liddle GW, Nicholson WE, Island DP, Orth DN, Abe K,Lowder SC. Clinical and laboratory studies of ectopichumoral syndromes. Recent Prog Horm Res 1969 ; 25 :283-314

[65] Lowry PJ, Linton EA, Hodgkinson SC. Analysis of peptidehormones of the hypothalamic pituitary adrenal axis using″two-site″ immunoradiometricassays.HormRes1989;32 :25-29

[66] MalchoffCD,OrthDN,AbboudC,Carney JA, PairoleroPC,Carey RM. Ectopic ACTH syndrome caused by a bronchialcarcinoid tumor responsive to dexamethasone,metyrapone, and corticotropin-releasing factor. Am J Med1988 ; 84 : 760-764

[67] MarchioliCC,GrazianoSL.Paraneoplastic syndromesasso-ciated with small cell lung cancer. Chest Surg Clin N Am1997 ; 7 (1) : 65-80

[68] Marcillac I, Cottu P, Theodore C, Terrier-Lacombe MJ,Bellet D, Droz JP. Free hCG-beta subunit as tumour markerin urothelial cancer. Lancet 1993 ; 341 (8856) : 1354-1355

[69] Margolis RM, Jang N. Zollinger-Ellison syndrome associ-ated with pancreatic cystadenocarcinoma. N Engl J Med1984 ; 311 (21) : 1380-1381

[70] MeadorCK,LiddleGW, IslandDP,NicholsonWE,LucasCP,Nuckton JG. Cause of Cushing’s syndrome in patients withtumorsarisingfrom″nonendocrine″ tissue. JClinEndocrinolMetab 1962 ; 22 : 6893-6703

[71] Melmed S. Extrapituitary acromegaly. Endocrinol MetabClin North Am 1991 ; 20 : 507-518

[72] Melmed S, Ezrin C, Kovacs K, Goodman RS, Frohman LA.Acromegaly due to secretion of growth hormone by anectopic pancreatic islet-cell tumor. N Engl J Med 1985 ; 312(1) : 9-17

[73] Mendelsohn G, Eggleston JC, Olson JL, Said SI, Baylin SB.Vasoactive intestinal peptide and its relationship to gan-glion cell differentiation in neuroblastic tumors. Lab Invest1979 ; 41 (2) : 144-149

[74] Miyauchi A, Fukase M, Tsutsumi M, Fujita T.Hemangiopericytoma-induced osteomalacia: tumortransplantation in nude mice causes hypophosphatemiaand tumor extracts inhibit renal 25-hydroxyvitamin D1-hydroxylase activity. J Clin Endocrinol Metab 1988 ; 67 :46-53

[75] Nagai M, Kyakumoto S, Sato N. Cancer cells responsiblefor humoral hypercalcemia express mRNA encoding asecreted form of ODF/TRANCE that induces osteoclast for-mation. Biochem Biophys Res Commun 2000 ; 269 (2) :532-536

[76] Nguyen G, Delarue F, Bruckle C, Bouzhir L, Giller T, SraerJD. Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angio-tensin II production and cellular responses to renin.J Clin Invest 2002 ; 109 : 1417-1427

[77] Nuovo MA, Dorfman HD, Sun CC, Chalew SA. Tumor-induced osteomalacia and rickets. Am J Surg Pathol 1989 ;13 : 588-599

[78] Nussbaum SR, Gaz RD, Arnold A. Hypercalcemia andectopic secretion of parathyroid hormone by an ovariancarcinomawith rearrangementof thegene forparathyroidhormone. N Engl J Med 1990 ; 323 (19) : 1324-1328

[79] Oldfield EH, Doppman JL, Nieman LK, Chrousos GP, MillerDL, Katz DA et al. Petrosal sinus sampling with and withoutcorticotropin-releasing hormone for the differential diag-nosis of Cushing’s syndrome. N Engl J Med 1991 ; 325 :897-905

[80] Orth DN. Cushing’s syndrome. N Engl J Med 1995 ; 332 :791-803

[81] Phlipponneau M, Nocaudie M, Epelbaum J, De Keyzer Y,Lalau JD,MarchandiseXet al. Somatostatinanalogs for thelocalization and preoperative treatment of an ACTH-secretingbronchialcarcinoidtumor. JClinEndocrinolMetab1994 ; 78 : 20-24

[82] Picon A, Bertagna X, De Keyzer Y. Analysis of proopiome-lanocortin gene transcription mechanisms in bronchialtumor cells. Mol Cell Endocrinol 1999 ; 18 : 2627-2633

[83] PiconA,Leblond-FrancillardM,Raffin-SansonML,LenneF,Bertagna X, De Keyzer Y. Functional analysis of the humanproopiomelanocortin promoter in the small cell lung car-cinoma cell line DMS 79. J Mol Endocrinol 1995 ; 15 :187-194

[84] Raffin-SansonML,Massias JF,DumontC,Raux-DemayMC,Proeschel MF, Luton JP et al. High plasma proopiomelano-cortin in aggressive ACTH-secreting tumors. J Clin Endocri-nol Metab 1996 ; 81 : 4272-4277

[85] Ralston SH, Gallacher SJ, Patel U, Campbell J, Boyle IT.Cancer-associated hypercalcemia: morbidity and mortal-ity. Clinical experience in 126 treated patients. Ann InternMed 1990 ; 112 (7) : 499-504

[86] Ratter SJ, Gillies G, Hope H, Hale AC, Grossman A, GaillardR et al. Pro-opiocortin related peptides in human pituitaryand ectopic ACTH secreting tumors. Clin Endocrinol 1983 ;18 : 211-218

[87] Raux Demay MC, Proeschel MF, De Keyzer Y, Bertagna X,Luton JP, Girard F. Characterization of humancorticotrophin-releasing hormone and pro-opiomelanocortin-related peptides in a thymic carcinoidtumour responsible for Cushing’s syndrome. Clin Endocri-nol 1988 ; 29 (6) : 649-657

[88] RedmonB,PyzdrowskiKL,ElsonMK,KayNE,DalmassoAP,Nuttall FQ. Hypoglycemia due to a monoclonal insulin-bindingantibody inmultiplemyeloma. N Engl J Med 1992 ;326 : 994-998

[89] Rizzoli R, Thiebaud D, Bundred N, Pecherstorfer M, Herr-mannZ,HussHJet al. Serumparathyroidhormone-relatedprotein levels and response to bisphosphonate treatmentin hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab1999 ; 84 (10) : 3545-3550

[90] Ron D, Powers AC, Pandian MR, Godine JE, Axelrod L.Increased insulin-like growth factor II production and con-sequent suppression of growth hormone secretion: a dualmechanism for tumor-induced hypoglycemia. J Clin Endo-crinol Metab 1989 ; 68 (4) : 701-706

[91] Roos BA, Lindall AW, Baylin SB, O’Neil JA, Frelinger AL,Birnbaum RS et al. Plasma immunoreactive calcitonin inlung cancer. J Clin Endocrinol Metab 1980 ; 50 (4) : 659-666

[92] RosenSW,BeckerCE, Schlaff S, Easton J,GluckMC.Ectopicgonadotropin production before clinical recognition ofbronchogenic carcinoma. N Engl J Med 1968 ; 279 (12) :640-641

[93] Rosen SW, Weintraub BD. Ectopic production of the iso-lated alpha subunit of the glycoprotein hormones. A quan-titativemarker incertaincasesofcancer.NEngl JMed1974;290 (26) : 1441-1447

[94] Ryan EA, Reiss E. Oncogenous osteomalacia. Review of theworld literature of 42 cases and report of two new cases.Am J Med 1984 ; 77 : 501-512

[95] Said SI, Faloona GR. Elevated plasma and tissue levels ofvasoactive intestinal polypeptide in the watery-diarrheasyndrome due to pancreatic, bronchogenic and othertumors. N Engl J Med 1975 ; 293 (4) : 155-160

[96] Samaan NA, Castillo S, Schultz PN, Khalil KG, Johnston DA.Serum calcitonin after pentagastrin stimulation in patientswith bronchogenic and breast cancer compared to that inpatients with medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocri-nol Metab1980 ; 51 (2) : 237-241

[97] Samaan NA, Pham FK, Sellin RV, Fernandez JF, BenjaminRS. Successful treatment of hypoglycemia using glucagonin a patient with an extrapancreatic tumor. Ann Intern Med1990 ; 113 (5) : 404-406

[98] Schwartz WB, Bennett W, Curelop S, Bartter FC. A syn-drome of renal sodium loss and hyponatremia probablyresulting from inappropriate secretion of antidiuretichormone. Am J Med 1957 ; 23 : 529-542

[99] Scopsi L, Gullo M, Rilke F, Martin S, Steiner DF. Proproteinconvertases (PC1/PC3 and PC2) in normal and neoplastichuman tissues : their use as markers of neuroendocrine dif-ferenciation. J Clin Endocrinol Metab 1995 ; 80 : 294-301

[100] Seckl MJ, Mulholland PJ, Bishop AE, Teale JD, Hales CN,Glaser M et al. Hypoglycemia due to an insulin-secretingsmall-cell carcinoma of the cervix. N Engl J Med 1999 ;341 (10) : 733-736

[101] Serradeil-Le Gal C. An overview of SR121463, a selectivenon-peptide vasopressin V (2) receptor antagonist.Cardiovasc Drug Rev 2001 ; 19 (3) : 201-214

[102] Seufert J, Ebert K, Muller J, Eulert J, Hendrich C, Werner Eet al. Octreotide therapy for tumor-inducedosteomalacia. N Engl J Med 2001 ; 345 (26) : 1883-1888

[103] Shimada T, Mizutani S, Muto T, Yoneya T, Hino R,Takeda S et al. Cloning and characterization of FGF23 asa causative factor of tumor-induced osteomalacia. ProcNatl Acad Sci USA 2001 ; 98 (11) : 6500-6505

[104] Shimada T, Muto T, Urakawa I, Yoneya T, Yamazaki Y,Okawa K et al. Mutant FGF-23 responsible for autosomaldominant hypophosphatemic rickets is resistant toproteolytic cleavage and causes hypophosphatemia invivo. Endocrinology 2002 ; 143 (8) : 3179

[105] Shimizu K, Nakano S, Nakano Y, Ando M, Seki K,Kameda N. Ectopic atrial natriuretic peptide productionin small cell lung cancer with the syndrome ofinappropriate antidiuretic hormone secretion. Cancer1991 ; 68 (10) : 2284-2288

[106] Sorensen JB, Andersen MK, Hansen HH. Syndrome ofinappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH)in malignant disease. J Intern Med 1995 ; 238 (2) :97-110

[107] Soubrier F, Devaux C, Galen FX, Skinner SL, Aurell M,Genest J et al. Biochemical and immunologicalcharacterization of ectopic tumoral renin. J ClinEndocrinol Metab 1982 ; 54 (1) : 139-144

[108] Strauss G, Christensen L, Zapf J. Tumour-inducedhypoglycaemia due to ’big’IGF-II. J Intern Med 1994 ;236 (1) : 97-99

[109] Strewler GJ. The parathyroid hormone-related protein.Endocrinol Metab Clin North Am 2000 ; 29 (3) : 629-645

[110] Strewler GJ, Budayr AA, Clark OH, Nissenson RA.Production of parathyroid hormone by a malignantnonparathyroid tumor in a hypercalcemic patient. J ClinEndocrinol Metab 1993 ; 76 (5) : 1373-1375

[111] Suda T, Tozawa F, Dobashi I, Horiba N, Ohmori N,Yamakado M. Corticotropin-releasing hormone,proopiomelanocortin, and glucocorticoid receptor geneexpression in adrenocorticotropin-producing tumors invitro. J Clin Invest 1993 ; 92 : 2790-2795

[112] Tabarin A, Valli N, Chanson P, Bachelot Y, Rohmer V,Bex-Bachellerie V et al. Usefulness of somatostatinreceptor scintigraphy in patients with occult ectopicadrenocorticotropin syndrome. J Clin Endocrinol Metab1999 ; 84 (4) : 1193-1202


11

[113] Thorner MO, Perryman RL, Cronin MJ, Rogol AD,Draznin M, Johanson A et al. Somatotroph hyperplasia.Successful treatment of acromegaly by removal of apancreatic islet tumor secreting a growth hormone-releasing factor. J Clin Invest 1982 ; 70 (5) : 965-977

[114] Trump DL. Serious hyponatremia in patients withcancer : management with demeclocycline. Cancer1981 ; 47 : 2908-2912

[115] Turkington RW. Ectopic production of prolactin. N EnglJ Med 1971 ; 285 (26) : 1455-1458

[116] Van Den Bruel A, Bex M, Van Dorpe J, Heyns W, BouillonR. Occult ectopic ACTH secretion due to recurrent lungcarcinoid: long-term control of hypercortisolism bycontinuous subcutaneous infusion of octreotide. ClinEndocrinol 1998 ; 49 (4) : 541-546

[117] Vieau D, Massias JF, Girard F, Luton JP, Bertagna X.Corticotrophin-like intermediary lobe peptide as amarker of alternate proopiomelanocortin processing inACTH-producing non-pituitary tumours. Clin Endocrinol1989 ; 31 : 691-700

[118] Vieau D, Seidah NG, Chrétien M, Bertagna X. Expressionof the prohormone convertase PC2 correlates with thepresence of CLIP in human ACTH secreting tumors. J ClinEndocrinol Metab 1994 ; 79 : 1503-1509

[119] Wajchenberg BL, Mendonca BB, Liberman B, Pereira MA,Carneiro PC, Wakamatsu A et al. Ectopicadrenocorticotropic hormone syndrome. Endocr Rev1994 ; 15 : 752-787

[120] Walters EG, Tavare JM, Denton RM, Walters G.Hypoglycaemia due to an insulin-receptor antibody inHodgkin’s disease. Lancet 1987 ; 1 : 241-243

[121] Weber S, Zuckerman JE, Bostwick DG, Bensch KG, SikicBI, Raffin TA. Gastrin releasing peptide is a selectivemitogen for small cell lung carcinoma in vitro. J ClinInvest 1985 ; 75 (1) : 306-309

[122] Weintraub BD, Rosen SW. Ectopic production of humanchorionic somatomammotropin by nontrophoblasticcancers. J Clin Endocrinol Metab 1971 ; 32 (1) : 94-101

[123] White ME, Fetner CD. Treatment of the syndrome ofinappropriate secretion of antidiuretic hormone withlithium carbonate. N Engl J Med 1975 ; 292 : 390-392

[124] Wilkins GE, Granleese S, Hegele RG, Holden J, AndersonDW, Bondy GP. Oncogenic osteomalacia: evidence for ahumoral phosphaturic factor. J Clin Endocrinol Metab1995 ; 80 : 1628-1634

[125] Yamashita T, Konishi M, Miyake A, Inui K, Itoh N.Fibroblast growth factor (FGF)-23 inhibits renalphosphate reabsorption by activation of the mitogen-activated protein kinase pathway. J Biol Chem 2002 ; 277(31) : 28265-28270

[126] Yang K, Ulich T, Taylor I, Cheng L, Lewin KJ. Pulmonarycarcinoids. Immunohistochemical demonstration ofbrain-gut peptides. Cancer 1983 ; 52 (5) : 819-823

[127] Yeung SJ, McCutcheon IE, Schultz P, Gagel RF. Use oflong-term intravenous phosphate infusion in thepalliative treatment of tumor-induced osteomalacia.J Clin Endocrinol Metab 2000 ; 85 (2) : 549-555

[128] Young J, Deneux C, Grino M, Oliver C, Chanson P,Schaison G. Pitfall of petrosal sinus sampling in aCushing’s syndrome secondary to ectopicadrenocorticotropin-corticotropin releasing hormone(ACTH-CRH) secretion. J Clin Endocrinol Metab 1998 ; 83(2) : 305-308

[129] Zajac JD, Martin TJ, Hudson P, Niall H, Jacobs JW.Biosynthesis of calcitonin by human lung cancer cells.Endocrinology 1985 ; 116 (2) : 749-755

[130] Zapf J. Role of insulin-like growth factor II and IGFbinding proteins in extrapancreatic tumorhypoglycemia. Horm Res 1994 ; 42 (1-2) : 20-26

[131] Zapf J. Role of insulin-like growth factor (IGF) II and IGFbinding proteins in extrapancreatic tumourhypoglycaemia. J Intern Med 1993 ; 234 (6) : 543-552

[132] Zapf J, Futo E, Peter M, Froesch ER. Can ″big″ insulin-likegrowth factor II in serum of tumor patients account forthe development of extrapancreatic tumorhypoglycemia? J Clin Invest 1992 ; 90 (6) : 2574-2584


12

Syndromes paranéoplasiques endocriniens

Documents

Transcript of Syndromes paranéoplasiques endocriniens