Jean Emmanuel KAHN

Médecine Interne, Hôpital FochUniversité Versailles-Saint Quentin en Yvelines, France

Réseau Eosinophile, Institut d’Immunologie, CHRU de Lille

SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES

MBPMajor Basic Protein

ECPEosinophil Cationic Protein

EDNEosinophil Derived Neurotoxin

EPOEosinophil Peroxydase

ENZYMESCollagenase, glycuronidase

Granules spécifiques

EnzymesLysophosphatesPhosphalipase DAryl-sulfataseHistaminaseCatalasePhosphatase acideEstérases non spécifiquesHexosaminidase

Médiateurs lipidiques(LCT4, PAF, 15 HETE, PGE1, PGE2, Thromboxane B2)

Métabolisme oxydatifO2-; H2O2 ; O2.-

ADCC Cytotoxicité cellulaire dépendante d’anticorps

Antigènecible

schistosomule

Complexe FcR – Ig(IgG,IgE, IgA )

libération de médiateurscytotoxiques

Cytokines pro-Th2 et pro-Th1

Fonction effectrice

Fonction immunorégulatrice

Fonction dans l’Immunité Innée

Fonction dans l’Immunitéanti-tumorale

IL-4, IL-5, IL-13

BCG

TCRγδ

Colo-205

CD28IL-2 IFN-γ

IgE, IgA

TLR2

Granzyme A

2003

2008

1999

1994

Allergie

Driss, Blood2009

Legrand, PlosOne 2009

Legrand, J Immunol 2010

Parasitoses

HTLV1

Churg-Strauss Syndrome

Médicaments

Hodgkin

SHE

LE SHE EST UN DIAGNOSTIC d’EXCLUSION

LES PNE PEUVENT ETRE TOXIQUES, QUELLE QUE SOIT LA CAUSE

• ♀ 55 ans• Eczema + Eos = 2 000/mm3 depuis 2 ans• Coma Ventilation mécanique• Myocardite/FEM– Poumons Eosino –

Encephalite• PNE : 53 000/mm3

• Lympho: 6 000/mm3

• CD3-/low CD4+ CD7- clonaux

• FIP1L1-PDGFRA neg

• Caryotype neg

SHE LYMPHOIDE

HTLV1-ADULT T CELL LYMPHOMA-LEUKEMIA

• ♂ 32 ans

• Asthénie

• Eos = 3 000/mm3

• Fibrose endomyocardique

• FIP1L1-PDGFRA+

• Imatinib en 2008

• 2009:Transplantation

cardiaque

• ♀ 50 ans

• Eos= 183 000/mm3

• Leucémie à PNE

• Asymptomatique

• Eosinophilie induite par

le Piroxicam (AINS)

PNE circulants (1%)

PNE tissulaires 99%

TOXICITE ?

TOXIQUES

?

- Nombre

- Marqueurs de surface

- Proteines cationiques

-Chimiokines

PAS DE RELATION ENTRE L’IMPORTANCE DE L’EOSINOPHILIE ET LE RETENTISSEMENT

MEDICAMENTS (DRESS et « équivalents »)

PARASITES

HIV, HTLV1, TUBERCULOSE

NEOPLASIES ET HEMOPATHIES

A NE PAS OUBLIER

MASTOCYTOSE

LYMPHOME T CUTANES

LYMPHADENOPATHIE ANGIO-IMMUNOBLASTIQUE

CHURG-STRAUSS SYNDROME

MALADIES A EOSINO SPECIFIQUES D’ORGANES (poumon, TD, œsophage, peau)

MICI

….. SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES

ATOPIE NE DOIT PAS ETRE ENVISAGEE SI Eos > 1500/mm3

DIAGNOSTIC DIFFICILE

Toxocara canis

Définition de Chusid et al Medicine (Baltimore) 1975 ; 54 : 1-27.

1.PNE > 1500/mm3

2.> 6 mois

3.Absence de cause

4.Atteinte tissulaires liée aux PNE.

Définition des SHEDéfinition HES Workshop

J Allergy Clin Immunol 2010 ; 126 : 45

1.1) PNE > 1500/mm3

- à 2 occasionsOUOU- Infiltrat tissulaire

2.Pas de causes

SHELYMPHOIDES

LTh2 sécrétant des quantités anormales d’IL-5

EOSINOPHILIEFAMILIALE

SYNDROMES DE CHEVAUCHEMENT

SHE NON DEFINIS

SYNDROMES HYPEREOSNOPHILIQUES EN 2012

Simon H.U. J Allergy Clin Immunol 2010 ; 126 : 45

SHE MYELOPROLIFERATIFS

1-FIP1L1-PDGFRA+++2-Autres

MICIChurg-StraussPCEIGastroentérite à PNE

LEUCEMIES CHRONIQUES à PNE

Définition OMS 2010 des SMP

HETEROGENEITE CLINIQUE

N = 188 patients

Ogbogu et al, J Allergy Clin Immunol 2009 ;124 :1319-25

MANIFESTATIONS CLINIQUES

Sex-Ratio 1♀ / 1♂

37%

25%

14%

5%

69%

44%38%

20%

« Urticaire » « Eczema » – SHE-L

Angioedeme – SHE-L

Eruption vésiculeuse

nail bed bleedings

Ulcérations muqueusesSHE FIPL1-PDGFRA

Hemorragies sous-unguéales

Livedo

Myocardite

Thromboses intra VG

Fibrose endomyocardique

Lesions endothélialesHypercoagubilité(MBP et EPO)

- Emboles

- BAV

- IVG aigue

IF: anti MBP

MANIFESTATIONS CARDIAQUES

H2O EOL-1 1 2 3 4

PCR 1er tour

ladder ladder H2O EOL-1 1 2 3 4

PCR 2e tour

ladder EOL-1

PCR 1er tour

H2O EOL-1 1 2 3 4

PCR 1er tour

ladder ladder H2O EOL-1 1 2 3 4

PCR 2e tour

ladder EOL-1

PCR 1er tour

H2O EOL-1 1 2 3 4

PCR 1er tour

ladder H2O EOL-1 1 2 3 4

PCR 1er tour

ladder ladder H2O EOL-1 1 2 3 4

PCR 2e tour

ladder EOL-1

PCR 1er tour

Cools, NEJM 2003

DEMONSTRATION DU CARACTERE CLONAL DE CERTAINS SHE

LA LEUCEMIE CHRONIQUE A PNE FIP1L1-PDGFRA

RT-PCR

N % F/P+ Age H/F

Cools [NEJM 2003] 16 56 % 52 ans 8/1

Pardanani [Blood 2004] 89 12 % 43 ans 10/0

Pardanani [Leuk Res 2006] 741 3 % ND ND

Jovanovic [Blood 2007] 376 11 % ND ND

Roche [Leuk Res 2004] 35 17 % 38 ans 6/0

Vandenberghe [Leuk 2004] 17 47% 49 ans 6/2

Cilloni [Leukemia 2007] 90 37% 49 ans 34/0

Bacher [Haematol 2006] 40 10% 50 ans 4/0

Réseau Eo [SNFMI 2010] 562 9% 41 ans 42/1

LCE F/P+: une maladie « exclusivement » masculine

Cardiac involvement: 34% (n=15)

44 FIP1L1-PDGFRA associated HES

ATTEINTE CARDIAQUE et LCE FIP1L1-PDGFRA+

PDGFRA

PDGFRB

FCFR1Stem Cell Leukemia-Lymphoma

syndrome8p11 MS

BCR-ABL

V617F JAK2

ETV6-PDGFRB t(5;12)(q31–q33;p12) LMMC + Eosino

AUTRES ++++

FIP1L1-PDGFRA – prolifération/différenciation - IMATINIB

Dose 100 mg/j

Syndrome de dégranulation

100% de rechute à l’arrêt ?

Efficacité chez SHE-M FP- ?

Pronostic bouleversé

Monitoring : Imatinibémie, RQ-PCR ?

IMATINIB MESYLATE ET SHE F/P+

Cogan, NEJM, 1994Cogan, NEJM, 1994

– ♂ 33 ans

– Rash, signes pulmonaires, PNE

= 6000/mm3

– Lymphocytes CD3- CD4+

– Prolifération clonale

•• Simon, NEJM, 1999Simon, NEJM, 1999- 60 SHE

- Phénotype anormal 16 /60 (26%26%) , profil Th2

- 8/16 clonal

- Evolution vers un lymphome: 4 cas

SHE LYMPHOIDES

CD3

CD4

PhPhéénotype notype

CD3-CD4+ TCRαβ+ (ic) (ATL, LAID)

CD3+CD4-CD8- TCRαβ+ (APLS)

CD3+ CD7- (Sezary)

PronosticPronostic

Transformation en LNH-T de Ht grade (12 cas)

CD3-CD4+ (LAID)

Anomalie chromosomique (6q et 10p)

Cause ?Cause ?

SHE LYMPHOIDE

♀=♂ Atteinte cutanée +++

SHE Lymphoïdes

♀ Hepatosplenomegalie Atteinte cardiaque++++ Ulcérations muqueuses

SHE MyéloproliferatifsSHE-LN=32

SHE-MN=23

83% Peau * 23%

36% Poumons 22%

50% Digestif 11%

25% SNC-SNP 12%

12% coeur * 37%

•p<0,05Personnal datas

HyperIgE

Hyperɣglobulinémie

TARC (CCL17)*

IL-5 ?

Réponse aux corticostéroides

Meilleur pronostic vs SHE-M

Risque de lymphome

Anémie, thrombocytopénie

Vitamine B12 **

Tryptase **

Myélofibrose, mastocytes**

Cortico-résistance

Acutisation / Leucémie

Pronostic transformé par l’imatinib

BIOLOGIE

TRAITEMENT ET PRONOSTIC

**Klion, Blood, 2003; 101:4460*de Lavareille, J Allergy Clin Immunol. 2002 ;110 :476

SHE Lymphoïdes SHE Myéloprolifératifs

SHE MYELOPROLIFERATIFS

10 à 20%1-FIP1L1-PDGFRA2-PDGFRB, PDGFRA,FGFR13-Autres

SHE LYMPHOÏDES

10 à 30%

SYNDROMES DE CHEVAUCHEMENT

SHE IDIOPATHIQUES

50 à 80%

LES SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES EN 2012

HE > 1500/mm3

Absence d’étiologiePlus de 6 mois et/ou manifestations viscérales

HU Simon, JACI 2011

Décès d’origine cardiaque Leucémies aigues Chusid, Medicine, 1975

Lefebvre, Bletry, Ann Med Int, 89F Ackermann, IES, Bruges 2009

12%

25%

80%

42%

100%

66%

PRONOSTIC DES SHE

87,5%

2 years4 years

Suivi: 11,3 ansDécès: 11

Suivi: 10,5 ansDécès: 2

Diagnostic précoce

Traitement précoce

Imatinib

ASPECTS THERAPEUTIQUES …. au 20ème siècle

Ogbogu P. JACI 2009

PREDNIDONE

Anti cytokinique

Pro apoptotique

Activation des PNE

Doses 0,5 à 1 MKJ

Corticodépendance

INTERFERON α

myélopoïese- Inhibition Th2

N=46: Arret chez 85%

Doses: 1à 3M x 3 à 7j / semaine

HYDROXYUREE

Myélotoxique

N=64: Arret chez 75%

50 à 100 mg/j

SHE LYMPHOÏDES

ANTI-IL 5

IL-5 et PNE

Source: LTh2, PNE, mastocytes, PNB

Différenciation

Chimiotactisme

Activation

Survie

Ac MONOCLONAUX ANTI-IL-5

MEPOLIZUMAB ET RESLIZUMAB

CRITERE I: % PATIENTS AYANT < 10mg/j DE PRED PDT > 8 SEM

P<0,001P<0,001

P=0,01

Rothenberg NEJM 2008

% patients avec prednisone ≤10mg pendant ≥ 24 sem

consécutives

CRITERES POST HOC

% patients ayant arrêté les corticoïdes durant l’étude et ayant terminé l’étude sans

corticoïdes

P<0,001P<0,001

LES SHE EN 2012: quels traitements?

CORTICOIDES

2- IFNα, Hydroxyurée

3- Autres ITK, Alemtuzimab, 2CDA, Allogreffe de moelle

En cas d’échecAspirine

AVK

IMATINIB

SHE LYMPHOÏDES

SYNDROMES DE CHEVAUCHEMENT

HE FAMILIALE

LCE F/P-:PDGFRB, PDGFRA,

FGFR1

FIP1L1-PDGFRA: F/P+

SHE-MMYELOPROLIFERATIFS

SMP-Eo:Autres

SHE IDIOPATHIQUES

, Mepolizumab/reslizumab,

CONCLUSION

DIAGNOSTIC D’EXCLUSION

Compréhension de certains mécanismes moléculaires à

l’origine d’une HE

Révolution thérapeutique des ITK

Perspectives

Nouvelles TK et ITK

Mécanismes du dysfonctionnement T

Inhibition de la domiciliation et activation

French Eosinophil Network

Dr. Fanny Legrand

Dr. Didier Lefranc

Virginie Dutoit

Laure Boron

Carine Hauspie

Laurence Fofana

Sylvie Fievet

Dr David Dombrowicz

Pr Claude Preudhomme

Pr Monique Capron

Pr. Lionel Prin

Pr Ducroix, Dr Damaj (Amiens),Pr Hunault-Berger, Pr Bonotte, Dr Blanchet (Angers)Dr ConyMakhoul (Annecy)Pr Fenaux, Dr Laroche, Dr Kiladjian, Dr Sable, Dr Gardin (Bobigny)Pr Fain, Dr Rouaghe (Bondy)Dr Eveillard (Brest)Dr Renan (Caen)Dr Pignon (Dunkerque)Dr Solal Celigny (Le Mans)Pr Hashulla, Dr Lefevre, Dr Staumont, Dr Yakoub, Dr Renneville (Lille)Pr Ninet, Pr Cordier, Pr Cottin, Dr Seve, Dr Khouatra, Dr Desmurs Clavel (Lyon)Dr Adriamanantena, Dr Visanisa (Metz)Pr Taieb (Bordeaux), Pr Monneret Vautrin (Nancy) Pr Hamidou, Dr Agard (Nantes)Dr Legros ( Nice)Pr Meunier (Nimes)Dr Boulet (Orleans), Dr Sene, Dr Lidove, Dr Barete, Dr Bachmeyer, Pr Robin , Pr Baruchel(Paris)Pr Jaussaud, Dr Kolb (Reims)Pr Bletry, Dr Ackermann, Dr Charles, Dr Piette (Suresnes)