-1-

Syndromes myéloprolifératifs

Mutation de JAK2 (Janus Kinase 2)

-2-

Régulation de l’Erythropoïétine

pO2

EPO

Moelle osseuse

Activation de l’érythropoïèsedans la moelle osseuse

production d’érythrocytes

pO2

Vander et al, Physiologie humaine,deuxième édition, 303

-3-

Signalisation du récepteur à l’EPO

PP

Jak2 Jak2

STAT

La liaison de l’EPO à son récepteurentraîne la transphosphorylation

du récepteur par JAK2

Les tyrosines phosphorylées durécepteur à l’EPO sont reconnues par

les protéines STAT

PP

Jak2 Jak2

STAT P

Activation de la transcriptionactivation des voiesde prolifération et de(MAPK, PI3K)survie cellulaire (JNK)

D’après Schafer, Review in Translational Hematology : Molecular basis of the diagnosis and treatment of polycythemia vera and essential thrombocythemia, Blood, 2006, DOI 10.1182/blood-2005-08-3526

-4-

Arguments pour la participation de JAK2 à la survenue de syndromes

myéloprolifératifs Les inhibiteurs chimiques de Jak2 (janus kinase 2) inhibent la prolifération

spontanée en l’absence d’EPO des progéniteurs érythroïdes de polyglobulie de Vaquez (1)

L’utilisation d’un siRNA dirigé contre Jak2 inhibe la différenciation des progéniteurs érythroïdes de polyglobulie de Vaquez (2)

Activation constitutive des STATs chez des patients atteints de polyglobulie de Vaquez (3)

Ces données ont fait rechercher des mutations de JAK2 chez les patients atteints de polyglobulie de Vaquez et d’autres syndromes myéloprolifératifs.

(1) Ugo et al, Multiple signaling pathways are involved in erythropoietin-indepedent differentiation of erythroid progenitors in polycythemia vera, Exp. Hematology, 2004, vol 32, 179–187

(2) James et al, A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera, Nature, 2005, vol 434, 1144 - 1148

(3) Röder et al, STAT3 is constitutively active in some patients with Polycythemia rubra vera, Exp hematol., 2001, vol 29, 694-702

-5-

JAK2

Mutation activatrice de l’exon 12 V617F détectée chez les granulocytes des patients et non chez les sujets sains

a : mutation chez un patient, comparaison avec un sujet sain

b : le clone pathologique est retrouvé dans les granuleux chez un malade (d’après James et al, A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera, Nature, 2005, vol 434, 1144 - 1148)

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Physiopathologie des syndromes myéloprolifératifs et mutations de JAK2

LMC Prolifération de la lignée granuleuse t(9;22)(q34;q11) : Tyrosine kinase BCR-ABL constitutivement activée

PV Pousse des progéniteurs érythroïdes en l’absence d’érythropoïétine

Mutation V617F de la tyrosine kinase JAK2 retrouvée dans 95% des cas(1,2)

TE Prolifération de la lignée mégacaryocytaire

Mutation V617F de la tyrosine kinase JAK2 retrouvée dans 48,7% des cas(3)

SM Fibrose médullaire, peut être un mode évolutif de la TE ou de la PV

Mutation V617F de la tyrosine kinase JAK2 retrouvée dans(4):

- 99% des cas post-PV

- 38,9% des cas post-TE

- 45,3% des cas idiopathiques

(1) James et al, A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera, Nature, 2005, vol 434, 1144 - 1148(2)Tefferi et al, The JAK2v617f tyrosine kinase mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia : lineage specificity and clinical correlates BJH, 2005;131(2):166-171(3)Wolanskyj et al, The JAK2v617f tyrosine kinase mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia : lineage specificity and clinical correlates BJH 2005;131(2):208-213(4)Tefferi et al, The JAK2v617f tyrosine kinase mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia : lineage specificity and clinical correlates BJH 2005;131(3):320-328

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Lucet et al, The structural basis of Janus kinase 2 inhibition by a potent ans specific pan-Janus kinase inhibitor,Blood, 2006. vol 107 number 1 : 176-183

Cristallographie de JAK2

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Site actif de JAK2

Lucet et al, The structural basis of Janus kinase 2 inhibition by a potent ans specific pan-Janus kinase inhibitor,Blood, 2006. vol 107 number 1 : 176-183

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Intérêts de la découverte de la mutation V617F

Faciliter le diagnostic des syndromes myéloprolifératifs (1)

Permettre le développement de nouvelles molécules à visée thérapeutique qui inhiberaient la voie JAK2 chez les patients (2)

Seraient de 2 ordres :

1. Tefferi A., The JAK2v617f tyrosine kinase mutation in myeloproliferative disorders : Status report and immediate implications for disease classification and diagnosis Mayo Clin Proc. 2005; 80(7) : 947-958 2. Thompson J.E., JAK Protein Kinase Inhibitors, Drugs News perspect 18(5), 2005. : 305-310