Syndromes mononucléosiques et pathologies hématologiques liés au virus d'Epstein-Barr

Syndromes mononucléosiques et pathologieshématologiques liés au virus d’Epstein-Barr

Infectious mononucleosis and Epstein-Barr virusassociated lymphoid malignanciesM. Raphaël a,*, F. Baran-Marszak a,b, C. Besson a

a Service d’hématologie et immunologie biologiques, cytogénétique, traitement de l’hémophilie etthérapie transfusionnelle, CHU Bicêtre, Inserm E109, Faculté de médecine Paris-Sud, UniversitéParis-Sud 11, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre cedex, Franceb Service d’hématologie biologique, EA 3406, Université Paris 13, Hôpital Avicenne,125, rue de Stalingrad, 93009 Bobigny cedex, France

MOTS CLÉSSyndromemononucléosique ;Virus d’Epstein-Barr ;Lymphome nonhodgkinien ;Lymphomehodgkinien ;Déficit immunitaire ;Transplantation ;Infection VIH ;Sida

KEYWORDSEpstein-Barr virus;Infectious mononucleosis;Non Hodgkin lymphoma;Hodgkin lymphoma;

Résumé Le virus d’Epstein-Barr (EBV), puissant inducteur de l’immortalisation et de latransformation des lymphocytes B, persiste à l’état latent asymptomatique chez le sujetinfecté. Ce paradoxe reflète d’une part le rôle du système immunitaire dans le contrôledes cellules infectées, et d’autre part les interactions entre les protéines virales et lesgènes cellulaires. La mononucléose infectieuse est la manifestation symptomatique de laprimo-infection par l’EBV : il s’agit d’une prolifération de cellules B contrôlées par lesystème immunitaire. L’infection EBV chronique active, liée à la persistance de l’EBVdans des cellules T infectées, peut aboutir à une expansion clonale des lymphocytesinfectés. Les mécanismes de la lymphomagenèse liée à l’EBV correspondent à de profondsremaniements des cellules infectées. Dans ces cellules, des protéines virales de latencetelles que la latent membrane protein (LMP-1) et l’EBV nuclear antigen (EBNA-2)induisent une véritable « reprogrammation » de la transcription de gènes cellulaires,entraînant une dérégulation de l’homéostasie cellulaire avec la perte du contrôle del’apoptose et du cycle cellulaire. Ces modifications de la cellule peuvent aboutir, dansdes circonstances cliniques particulières telles que les déficits immunitaires, à desproliférations lymphomateuses. Les principales pathologies lymphomateuses associées àl’EBV, outre les lymphomes des déficits immunitaires, sont le lymphome de Burkittendémique, le lymphome hodgkinien, certains lymphomes T et NK (natural killer) commele lymphome T de type nasal.© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract The Epstein-Barr virus (EBV), which preferentially infects B cells, persists in theinfected subject as a latent asymptomatic infection. In adolescents, infectious mononu-cleosis is the symptomatic manifestation of primary EBV infection. The viral latency in thememory B-cells, the reservoir cells in peripheral blood in individuals is controlled byCD4 and CD8 positive T-cells. Immunodeficient patients are at high risk of developing EBVdriven B-cell lymphomas as the consequence of the expression of oncogenic latency

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (M. Raphaël).

EMC-Hématologie 2 (2005) 207–219

www.elsevier.com/locate/emch

1638-6213/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi: 10.1016/j.emch.2005.09.002

Immunodeficiency;Transplantation;HIV infection;AIDS

proteins LMP1 and EBNA2. These proteins expressed in infected B cells identify latency IIIor proliferation program in virus transformed B-cell, leading to lymphoid proliferation. Inaddition to immunodeficiency-related lymphomas, the most frequent lymphoid malignan-cies associated with EBV are the endemic Burkitt lymphoma, Hodgkin lymphoma and nasaltype T-cell lymphoma.© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Introduction

Le virus d’Epstein-Barr (EBV), découvert lors de lamise en culture d’un lymphome de Burkitt,1 est unpuissant inducteur in vitro de l’immortalisation etde la transformation des lymphocytes B, permet-tant l’établissement de lignées cellulaires lympho-blastoïdes. L’EBV, reconnu comme l’agent causalde la mononucléose infectieuse (MNI),2 est associéà des pathologies tumorales épithéliales comme lecancer indifférencié du nasopharynx, aux syndro-mes lymphoprolifératifs des déficits immunitairesainsi qu’à certains lymphomes, dont le lymphomede Burkitt (LB), le lymphome hodgkinien (LH) et lelymphome T de type nasal.3 Malgré ce potentieltumoral et la fréquence très élevée de l’EBV, quiinfecte 95 % de la population mondiale,2 la pré-sence de l’EBV reste asymptomatique chez la majo-rité des sujets infectés. La persistance asymptoma-tique de l’EBV in vivo est sous-tendue par deuxphénomènes majeurs : d’une part le contrôle via lesystème immunitaire de l’hôte de l’émergence decellules potentiellement transformées par l’EBV, etd’autre part par la capacité du virus à établirdifférents types d’interactions cellulaires où lesgènes viraux et cellulaires sont corégulés. La rup-ture d’un tel équilibre aboutit aux syndromes lym-phoprolifératifs des déficits immunitaires induitspar l’EBV.4 Les travaux récents sur la persistancevirale montre comment l’EBV utilise le programmede différenciation B de la réponse immune pourpersister dans les cellules B mémoires quiescentes,réservoirs de l’EBV.5

Virus d’Epstein-Barr

L’EBV, virus ubiquitaire de la famille des herpesvi-ridae, infecte les cellules épithéliales et préféren-tiellement les lymphocytes, d’une part via la glyco-protéine d’enveloppe gp350 qui se lie au CD21,récepteur du C3d du complément exprimé à lasurface des lymphocytes B,6 d’autre part par laliaison entre la glycoprotéine GP42 et les moléculeshuman leukocyte antigen (HLA) classe II commecorécepteur.7 Chaque cellule infectée par l’EBV

comporte de multiples copies extrachromosomi-ques du virus sous sa forme épisomique ou circu-laire.8 L’EBV est un virus à enveloppe, à capsideicosaédrique, complètement cloné et séquencé.8

Son génome est constitué d’un acide désoxyribonu-cléique (ADN) bicaténaire de 186 kbp. Linéaire dansla particule virale complète, il est circulaire ou sousforme épisomique dans la cellule infectée. Deuxtypes de virus, 1 et 2, ou A et B, ont été identifiéschez l’homme. L’EBV de type 1 est plus fréquent enAmérique et en Europe tandis que le type 2 estprésent en Afrique.8 Comme pour les autres herpè-svirus, la molécule d’ADN est divisée en séquencesinternes uniques (U1 à U5), internes répétées (in-ternal repeat, IR1 à IR4) et terminales répétées(terminal repeat, TR), situées à chaque extrémitéet permettant la circularisation. Le virus possèdeune origine de réplication latente (OriP) et deuxorigines de réplication lytique (Orilyt) (Fig. 1). Legénome code environ 80 protéines impliquées dansla réplication et la latence du virus.8

Latence et transformation

Les lymphocytes B infectés in vitro par l’EBV en-trent dans le cycle cellulaire et acquièrent la capa-cité à proliférer indéfiniment. Pendant la phase delatence, seuls dix gènes sont exprimés, aboutissantà la production de :

• six protéines nucléaires, dites protéines de la-tence : EBV nuclear antigen (EBNA) 1, 2, 3A, 3B,leader protein (LP) et 3C ;

Figure 1 Schéma et aspect en microscopie électronique du virusd’Epstein-Barr. ADN : acide désoxyribonucléique ; TR : séquen-ces terminales répétées ; IR : séquences répétées internes ; U :séquences uniques ; Orip : origine de réplication latente ;Orilyt : origine de réplication lytique.

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• trois protéines de membrane latent membraneprotein (LMP) 1, 2A et 2B ;

• deux ARN nucléaires EBV encoded small RNA(EBER) 1 et 2.De plus, des transcrits formés à partir de la

région BamHIA du génome viral, nommés BART,initialement identifiés dans les cellules de car-cinome indifférencié du nasopharynx, sont aussiprésents dans les lymphomes, les lymphocytes Bpériphériques infectés et les lignées lymphoblastoï-des.9,10 In vitro, trois types de latence (I, II, III) sontdécrits selon l’expression des différents gènes delatence.8,9 La latence III, appelée programme deprolifération cellulaire, observée dans les lignéescellulaires lymphoblastoïdes dérivées des cellules Binfectées in vitro, est caractérisée par l’expressiondes six antigènes nucléaires EBNA, des trois LMP etdes deux EBER. Les lignées dérivées de LB peuventexprimer deux types de latence (I et III). La latenceI est celle de la tumeur initiale où seuls sont expri-més EBNA1 et les deux EBER. Un troisième type delatence (latence II) caractérisée par l’expressiondes deux EBER, des LMP et d’EBNA1, a été décrit invivo dans le LH et le carcinome indifférencié dunasopharynx, et in vitro dans des lignées de LBaprès stimulation par les esters de phorbol ou uneanti-immunoglobuline.8,9 La latence de type 0 estdéfinie in vivo chez le sujet séropositif et corres-pond à l’expression de la seule protéine LMP2A. Lesdeux EBER (EBER1 et EBER2) sont fortement repré-sentés dans les cellules lymphoïdes infectées defaçon latente (107 copies pour EBER1), et jouent unrôle important dans le maintien de la latence etdans la persistance virale en inhibant les effets

antiviraux de l’interféron.11 Les quatre types delatence, leur expression selon les contextes clini-ques et les pathologies tumorales, et les fonctionsdes protéines de latence sont résumés dans le Ta-bleau 1.La protéine EBNA1 se lie à la séquence nucléoti-

dique OriP, impliquée dans la réplication viraleépisomique, et maintient le génome viral dans lenoyau. EBNA1 possède des séquences répétées Gly-Ala, dont la fonction principale est de stabiliser laprotéine mature, entravant la présentation antigé-nique.12

Le rôle crucial d’EBNA2 dans la transformationcellulaire a été montré par l’absence de transfor-mation cellulaire via la souche EBV P3HR-1 défec-tive pour EBNA2.8 EBNA2 transactive l’expressionde LMP1 et de LMP2, ainsi que des gènes cellulaires.EBNA2 interagit avec la protéine de liaison spécifi-que à l’ADN, RBPJj, permettant ainsi la transcrip-tion de gènes cellulaires tels que CD21, CD23 etl’oncogène c-fgr, membre de la famille src, quicode une tyrosine kinase impliquée dans la régula-tion de la croissance cellulaire B.13

EBNA3A et EBNA3C sont aussi des protéines es-sentielles pour l’immortalisation et la transforma-tion in vitro par des interactions avec la régulationdu cycle cellulaire.14

Le produit de latence LMP1 possède des proprié-tés transformantes oncogéniques : LMP1 induit latransformation maligne des fibroblastes de rat avecla perte de l’inhibition de contact et entraîne desmodifications morphologiques des cellules épithé-liales.15 LMP-1 transactive des gènes cellulairescomme CD23, augmente l’expression de molécules

Tableau 1 Différents types de latence, expression et fonctions des protéines dans les différentes situations cliniques et lespathologies tumorales.

Protéines Latences Fonctions0 I II III

EBER1, 2 +/- + + + Réponse à l’IFNEBNA1 ARN + + + Persistance du génomeEBNA2 - - - +EBNA3A - - - + Transcription, liaison à l’ADN via RBPJjEBNA3B - - - + Transcription, liaison à l’ADN via RBPJjEBNA3C - - - +EBNALP - - - + TranscriptionLMP1 - - + + Interaction cycle cellulaireLMP2A ARN - + + Coopération avec EBNA2LMP2B - - + +BART - - - + Activation NFjB, STAT1

Survie cellulaireCellules B-mémoire LCLPathologies LB LH MNI

LDI

ADN : acide désoxyribonucléique ; LB : lymphome de Burkitt ; LH : lymphome de Hodgkin ; LCL : lignées cellulaires lymphoblas-toïdes ; MNI : mononucléose infectieuse ; LDI : lymphomes des déficits immunitaires.

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d’adhésion et induit la surexpression de moléculesantiapoptotiques telles que BCL-2 ou A20 par l’acti-vation du système de transcription NF-jB.16-18

LMP1 se comporte dans la cellule comme un mem-bre de la superfamille des récepteurs au tumornecrosis factor (TNF), en interagissant avec lesmêmes facteurs de signalisation, et induit dans lelymphocyte B un signal identique à celui de la voieCD40/CD40 ligand.19,20

Ainsi, l’immortalisation résulte d’un processuscomplexe faisant intervenir les produits de plu-sieurs gènes viraux qui permettent le maintien duvirus dans la cellule, la transactivation d’autresgènes viraux, celle de certains gènes cellulaires etl’interaction avec des protéines cellulaires. Lesgènes cellulaires cibles sont impliqués dans la crois-sance des cellules B et dans la protection de l’apop-tose.Les protéines LMP2A et 2B ne sont pas essentiel-

les à la transformation cellulaire. Toutefois, lessouris transgéniques pour LMP2A présentent un dé-veloppement anormal des organes lymphoïdes se-condaires, colonisés par des cellules B dépourvuesd’immunoglobulines (Ig). Cette observation indiqueque ces cellules survivent en l’absence de la signa-lisation passant par le récepteur B (BCR).21 De plus,des modifications de la transcription similaires àcelles observées dans certaines cellules tumoralescomme les cellules de Reed-Sternberg du LH ontété observées via la signalisation induite parLMP2A.22-24

Cycle réplicatif

La phase réplicative est une cascade d’activationsaboutissant à la production de virions. L’entréedans la phase réplicative est liée à l’expression dela protéine ZEBRA, qui induit l’expression de gènesprécoces, la réplication de l’ADN viral et l’expres-sion de gènes tardifs : viral capsid antigens (VCA) etmembrane antigens (MA).8

Cycle biologique in vivo

Après contamination par la salive, l’EBV atteint leslymphocytes B, directement ou après avoir traverséles cellules épithéliales amygdaliennes. Ceux-ciprolifèrent, produisent du virus et infectentd’autres lymphocytes. Les cellules B infectées quiexpriment l’ensemble des protéines virales de la-tence (programme de prolifération) sont éliminéespar la mise en place de la réponse immune qui faitintervenir les lymphocytes T cytotoxiques (CTL).Les cellules infectées non éliminées par le systèmeimmunitaire, grâce à la persistance virale sous

forme de latence de type 0 (LMP2A+), se différen-cient en cellules B mémoire (dont le phénotype estCD27+ , IgD-) et persistent dans la circulation.5,8

Contrôle immunitaire

Au cours de la réponse immune dirigée contrel’EBV, la réponse humorale est dirigée d’abordcontre les antigènes du cycle lytique, puis contreles protéines de latence. La cinétique de la réponseimmune a permis de définir les phases de primo-infection ou d’infection ancienne par l’EBV. Dansun premier temps apparaissent les anticorps anti-VCA (IgM et IgG), puis les anticorps dirigés contreles antigènes précoces du cycle lytique : anti-EA etanti-ZEBRA ; ces derniers, transitoires, disparais-sent rapidement. Lors de l’installation de la phasede convalescence, des anticorps dirigés contre lesantigènes nucléaires de latence (anti-EBNA) appa-raissent. Seuls persistent les IgG anti-EBNA et lesIgG anti-VCA, permettant d’identifier une infectionancienne par l’EBV.8

Le rôle de l’immunité cellulaire dans le contrôlede l’infection par l’EBV est essentiel, faisant inter-venir les cellules naturelles tueuses (NK) et les CTLCD8+. La reconnaissance spécifique des cibles vira-les est restreinte par le complexe majeur d’histo-compatibilité de classe I. Les protéines de latenceLMP1 et LMP2, EBNA2 et surtout EBNA3A, 3B, 3Cpossèdent des épitopes qui peuvent être reconnuspar les CTL CD8 dans des contextes HLA différents :HLA-B8, HLA-11, HLA-B44 ou HLA-B27.05, HLA-A2.25

La technique des tétramères permet une identifi-cation précise de ces épitopes.26 Les CTL CD4+ sontaussi impliqués en reconnaissant plus particulière-ment la protéine EBNA1 et des protéines du cyclelytique.27,28 L’importance de l’immunité cellulairedans le contrôle des cellules infectées a justifié uneapproche cellulaire du traitement des lympholifé-rations induites par EBV, en particulier après trans-plantation de moelle osseuse en injectant des CTLdu donneur.29 L’importance clinique des épitopesimmunodominants de l’EBV a été récemmentconfirmée par l’absence de réponse au traitementpar des CTL autologues lors d’une lympholiférationinduite par un virus mutant avec une délétion dedeux épitopes majeurs d’EBNA3B.30

Outils diagnostiques et détectiondu virus d’Epstein-Barr

Après les premières identifications du virus parl’isolement en culture cellulaire, des techniques de


biologie moléculaire par Southern blot puis parpolymerase chain reaction (PCR) ont été dévelop-pées. Les techniques actuelles par PCR quantitativeen temps réel permettent un suivi quantitatif de lacharge virale chez les patients immunodépri-més.31,32 Les techniques d’hybridation in situ avecles sondes EBER1 et 2 applicables sur les tissusinclus en paraffine ont permis la mise en évidencedu génome de l’EBV au sein des cellules infectées,permettant leur identification.33 Cette techniqueest complétée par la mise en évidence par immu-nohistochimie de l’expression des protéines de la-tence (LMP1 et EBNA2), et de protéines du cyclelytique, renseignant ainsi sur le type de latencevirale dans différents contextes cliniques.

Primo-infection par le virusd’Epstein-Barr et mononucléoseinfectieuse

La population générale est majoritairement infec-tée par l’EBV pendant l’enfance. Dans les pays dehaut niveau socioéconomique, la primo-infectionpeut être retardée à l’adolescence. La transmissionse fait par la salive et la période d’incubation durede 4 à 6 semaines.34 La primo-infection par l’EBVest le plus souvent asymptomatique chez l’enfant.En revanche, environ un tiers des adolescents déve-loppent une MNI lors de leur premier contact avecl’EBV. La relation entre la MNI et l’infection parl’EBV, découverte fortuitement en 1967, a étéconfirmée en 1974.2,35,36 La MNI évolue en deuxphases, la première liée à l’infection des lympho-cytes B et à leur expansion, la seconde à l’augmen-tation du compartiment des CTL en grande partieresponsable des signes cliniques.36-39 La symptoma-tologie classique est définie par une triade compre-nant la fièvre, la pharyngite avec angine et desadénopathies avec splénomégalie. Il s’y associe unehyperlymphocytose constituée de lymphocytes ba-sophiles de grande taille correspondant aux CTL(Fig. 2). Les tests sérologiques mettent en évidencela présence d’anticorps hétérophiles par la techni-que de Paul-Bunnel-Davidsohn ou par le MNI-testdans 60 à 80 % des cas. Des techniques enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa) ou de Dot-blotpermettent le diagnostic d’une infection récentepar la mise en évidence d’un profil sérologiqueanti-EBV d’infection précoce (IgM anti-VCA et ab-sence d’IgG anti-EBNA). Ainsi, la MNI peut êtredéfinie comme une lymphoprolifération limitée decellules B infectées par l’EBV, contrôlées par lesCTL et ne dépassant pas 0,03 à 0,05 % des cellulesmononucléées circulantes.38,39 L’analyse par RT-

PCR de la transcription virale dans les lymphocytesB au cours de la MNI est caractéristique d’unelatence III.40 Dans les ganglions et les amygdales,les cellules exprimant les EBER sont présentes prin-cipalement dans les aires extrafolliculaires para-corticales et plus rarement dans les centres germi-natifs B.33 La plupart de ces cellules sont deslymphocytes B. Cette population est morphologi-quement hétérogène et exprime des antigènes vi-raux différents correspondant à différents pro-grammes de latence.41 L’expansion clonale descellules infectées par l’EBV semble être favoriséedans les cellules mémoires.42 Ces cellules expri-ment les EBER et LMP2A et échappent au contrôlepar les CTL. Les rares cellules EBV+ retrouvées dansle centre germinatif d’amygdales ne présentent pasd’hypermutations somatiques des gènes des Ig.43

Infection chronique active

Cette infection EBV chronique et récurrente, carac-térisée par des symptômes de type MNI associés àdes manifestations infectieuses pouvant être fata-les, est décrite chez des patients considérés commeimmunocompétents.44,45 Les cellules T et/ou NKsont infectées, avec une expansion clonale et laprésence d’anomalies chromosomiques non spécifi-ques dans les deux tiers des cas. Des proliférationslymphomateuses de nature T peuvent survenir dansce contexte.46 La charge virale dans le sang péri-phérique, déterminée par PCR quantitative, estélevée ; le profil sérologique montre souvent lapersistance d’anti-VCA et EA élevés sans anti-EBNA.Il n’y a pas de mutations du gène SAP/SH2DIAcomme dans les lympholiférations liées au chromo-some X, mais des mutations du gène de la perforineont été mises en évidence dans ce syndrome 47.

Figure 2 Syndrome mononucléosique, grandes cellules lymphoï-des dans le sang périphérique. Lymphocyte T CD8 activé (May-Grunwald-Giemsa × 1 000).


Lymphome hodgkinienet virus d’Epstein-Barr

Le LH est caractérisé par la présence de cellules deReed-Sternberg, dans un environnement cellulaireréactionnel hétérogène inflammatoire.48,49 Lesétudes épidémiologiques ont apporté très tôt desarguments en faveur d’une association entre l’EBVet la survenue d’un LH : le pic de fréquence entre15 et 34 ans, la notion d’une augmentation durisque de développer un LH après une MNI et lesdonnées sérologiques avec une augmentation desanti-VCA, anti-EA et anti-EBNA. Ces données ontété confirmées par la mise en évidence d’une cor-rélation positive entre la MNI et le LH.50 L’EBV estdétecté dans les cellules tumorales dans environ50 % des cas, proportion qui varie en fonction dutype histologique et de l’origine géographique. Lalatence virale de l’EBV dans les cellules infectéesest de type II (EBNA1 + , LMP1 + et LMP2 + ).23,51

Une des hypothèses du rôle pathogénique de l’EBVest l’induction de signaux de survie en mettant enjeu la signalisation CD40 via LMP1, et en mimant lasignalisation induite par le BCR et les Ig de surfacevia LMP2. Ces signaux de survie maintiendraient lesprécurseurs des cellules de Sternberg qui devraiententrer en apoptose en raison des mutations anor-males des gènes des Ig (crippled mutations).52-55

Ces signaux de survie aboutissent à l’activation dusystème de transcription NF-jB qui est une descaractéristiques constantes des cellules de Reed-Sternberg, que l’EBV soit présent ou non.54,55

Lymphoproliférations et lymphomesnon hodgkiniens (LNH) associés au virusd’Epstein-Barr

La fréquence de l’EBV dans les LNH varie selon lecontexte clinique (population non immunodépri-mée ou déficits immunitaires), le contexte géogra-phique (LB sporadique ou africain), la nature de laprolifération lymphomateuse (lymphome B ou dif-férentes catégories de lymphome T).Les cellules lymphomateuses infectées par l’EBV

sont identifiées par la mise en évidence du génomede l’EBV par les techniques d’hybridation in situavec la sonde EBER (Fig. 3).Les LNH associés à l’EBV surviennent le plus

souvent dans un contexte clinique de déficit immu-nitaire primitif ou acquis (Fig. 4), en particulier liéà l’infection par le virus de l’immunodéficiencehumaine (VIH), ou induit par les traitements immu-nosuppresseurs après greffe d’organe ou de moelle.En effet, la fréquence des LNH associés à l’EBV

développés dans la population immunocompétenteest inférieure à 5 %.

Lymphome de Burkitt

Le LB est une entité clinicopathologique. Cettedernière est caractérisée par des aspects cliniques,morphologiques, un profil immunophénotypique etdes anomalies cytogénétiques nécessaires au dia-gnostic. La mise en évidence de la translocationimpliquant le locus 8q24 avec celui du gène des Iget le réarrangement de l’oncogène c-MYC sont unedes caractéristiques de ce lymphome ; on considèrequ’il s’agit de l’événement transformant ini-tial.56,57

L’incidence de ces tumeurs est élevée dans lesrégions d’Afrique d’endémie palustre ; elles sontalors uniformément associées à l’EBV. Dansd’autres parties du monde, l’incidence et la pro-portion d’association à l’EBV sont variables.56,57

Trois grands tableaux cliniques sont décrits.

Figure 3 Lymphome à grandes cellules B, hybridation in situavec la sonde EBR et immunomarquage anti-CD20. Les celluleslymphomateuses B expriment le CD20 et contiennent le génomedu virus d’Epstein-Barr.

Figure 4 Lymphoprolifération liée au virus d’Epstein-Barr (EBV)et déficit immunitaire. La perte du contrôle immunitaire cellu-laire permet le développement d’une lymphoprolifération cons-tituée de cellules lymphoïdes B infectées par l’EBV.


Lorsque le LB est associé à l’EBV, l’expression dela latence virale est classiquement de type I(EBER+ , EBNA1+ ).4,66,67 Plus récemment, un nou-veau type de latence avec expression des EBNA3A,3B, 3C et d’une LP tronquée sans EBNA2 ni LMP aété décrit dans des LB africains.68 De même, dansles LB associés au VIH, EBNA3 est exprimé en l’ab-sence d’EBNA2.69

Au sein de la cellule tumorale, les évènementsconduisant à la dérégulation de c-MYC sont comple-xes. À côté de la translocation classique,8,14 destranslocations variantes sont décrites, impliquantle locus 8q24 et les gènes des chaînes légères des Ig.La cartographie des points de cassure de c-MYCdiffère selon l’origine géographique et le contexteclinique.56-59 Les anomalies génétiques du LB com-portent aussi l’acquisition de mutations addition-nelles à proximité ou au sein même du gène dec-MYC70 et des mutations d’autres gènes, commep53 et Rb.71 Le rôle de l’EBV dans le LB reste àdéterminer clairement. Par l’activation polyclonaledes cellules qu’il infecte, l’EBV peut favoriserl’émergence de la translocation impliquant c-MYC.De nombreuses cellules infectées par l’EBV sont

présentes dans les centres germinatifs d’hyperpla-sie folliculaire chez les sujets infectés par le VIH ouissus de zones à haute incidence de lymphomeassociés à l’EBV.72 EBNA1 pourrait contribuer auprocessus d’oncogenèse : en effet, les souris trans-géniques pour EBNA1 développent des lympho-mes ;73 EBNA1 augmente de façon significativel’immortalisation des cellules B infectées parl’EBV74 et peut induire l’expression d’oncogènesimpliqués dans des processus leucémiques.75 Demême, les EBER pourraient jouer un rôle par leurcapacité à induire l’expression de l’interleukine10.76

Lymphoproliférations et lymphomesdes déficits immunitaires

Les proliférations B observées chez les patientsimmunodéprimés sont liées au potentiel oncogéni-que de l’EBV, et plus particulièrement à l’expres-sion des protéines de latence LMP1 et EBNA2 iden-tifiées dans le programme de latence III de l’EBV,ou programme de prolifération, observé dans lescellules lymphoïdes transformées par l’EBV.

Déficits immunitaires primitifsDans les déficits immunitaires primitifs, les lym-phoproliférations et les LNH survenant dans cescontextes d’immunosuppression sont variables dufait de la grande hétérogénéité de leur pathogénie.Les mécanismes de lymphomagenèse dépendentessentiellement de la nature du déficit immunitaireprimitif. Le développement de LNH et de lympho-proliférations liés à l’EBV en raison d’un déficit del’immunosurveillance par les lymphocytes Tconcerne plus particulièrement les déficits immu-nitaires primitifs touchant l’immunité à médiationT, comme le syndrome lymphoprolifératif lié auchromosome X (XLP), le syndrome de Wiskott-Aldrich, le déficit immunitaire commun variable.Dans les cas de déficit immunitaire combiné sévère,il s’agit essentiellement d’une complication de lagreffe de moelle osseuse.77,78

Le syndrome lymphoprolifératif lié au chromo-some X, décrit par Purtilo79 est dû à une réponseimmune cellulaire anormale dirigée contre l’EBV.La primo-infection par EBV entraîne une symptoma-tologie très bruyante, de type MNI, fatale dans lesdeux tiers des cas, caractérisée par une proliféra-tion hautement polymorphe comportant des cellu-les de type Reed-Sternberg. Les patients qui survi-vent à cette infection primaire développent uneimmunodéficience marquée ou une hypogammaglo-bulinémie, un déficit des cellules T mémoires spé-cifiques de l’EBV et des fonctions NK anormales,avec un risque accru de LNH. La réponse cellulaire

Points essentiels

Grands tableaux cliniques du lymphome deBurkitt• LB africain endémique : c’est la plus fré-quente des tumeurs de l’enfant africain, sur-tout dans les régions où le paludisme estendémique. Il touche le plus souvent le mas-sif facial de façon isolée. L’association àl’EBV est quasiment constante. Le paludismeserait un facteur d’activation polyclonale B,de même que l’EBV infectant les cellules B,ce qui augmente la probabilité de survenued’évènements moléculaires impliquant lestranslocations du locus 8q24.58-60

• LB sporadique des sujets caucasiens : il estplus rare, mais reste le type de lymphome leplus fréquent de l’enfant. Les localisationssont le plus souvent abdominales profondes,associées à un syndrome tumoral bruyant et àune dissémination médullaire fréquente. Lafréquence de l’association à l’EBV est alorsde l’ordre de 10 à 20 %.61,62

• LB au cours de l’infection par le VIH : formefréquente des lymphomes associés au VIH, lerisque de survenue d’un LB chez l’adultejeune VIH positif est 1 000 fois plus impor-tant que dans la population générale.63 L’as-sociation à l’EBV oscille entre 20 et 70 % etdépend du statut immunitaire.64,65


T spécifique de l’EBV est dérégulée et inefficacechez ces patients, du fait de la mutation d’uneprotéine codée par le gène XLP, nommée SH2D1A etimpliquée dans la signalisation lymphocytaire.80

Cette protéine, exprimée par les cellules T et NK,s’associe à une protéine SLAM exprimée à la surfacedes cellules B et T pour réguler l’interaction B-T etB-NK, et la transduction du signal.81

Dans les déficits communs variables, une hyper-plasie lymphoïde peut précéder le développementde véritables lymphoproliférations et de LNH iden-tiques à ceux observés dans la population géné-rale.82 Des expansions clonales ne progressant pasnécessairement vers un lymphome sont décrites.83

Dans le syndrome de Wiskott-Aldrich, la fré-quence des lymphoproliférations associées à l’EBVest augmentée, plus particulièrement des prolifé-rations de type granulomatose lymphomatoïde oùles cellules B infectées par l’EBV sont au sein d’unenvironnement très important de cellules T. Cettelésion peut évoluer vers un lymphome B diffus àgrandes cellules.84

Lymphoproliférations et lymphomes au coursdes déficits immunitaires acquisLa fréquence de l’association avec l’EBV est unedes caractéristiques des lymphoproliférations sur-venant au cours des déficits immunitaires acquis,soit après transplantation d’organe ou de moelleosseuse, soit au cours de l’infection par le VIH.Toutefois, la fréquence des diverses catégories delymphomes et de leur association avec l’EBV estdifférente dans ces deux grands contextes cliniquesde déficits immunitaires acquis. Des proliférationslymphoïdes et des lymphomes peuvent se dévelop-per après traitement par le méthotrexate au coursd’affections auto-immunes comme la polyarthriterhumatoïde. Bien que la forme la plus fréquentesoit le lymphome diffus à grandes cellules, seul leLH, selon une étude française, est significative-ment plus fréquent que dans la population géné-rale. Il est alors associé à l’EBV dans environ deuxtiers des cas.85 Dans toutes ces situations de déficitimmunitaire acquis, l’émergence des lymphoproli-férations et des LNH est sous-tendue par des méca-nismes physiopathologiques liés d’une part à desphénomènes de stimulation antigénique chronique,et d’autre part au déficit de l’immunosurveillancevirale, en particulier pour l’EBV.

Lymphoproliférations et lymphomes aprèstransplantation d’organeLa présence de l’EBV et son rôle pathogénique dansle développement des lymphoproliférations et desLNH chez les patients transplantés, nommés dans lanomenclature internationale PTLD (post transplant

lymphoproliferative disorders) sont bien établis 86.Le risque de lymphome varie en fonction du type degreffe et de traitement immunosuppresseur. Cesproliférations lymphoïdes se développent dans 1 %des cas de transplantation rénale, 5 à 10 % des casde transplantation cardiaque ou combinée cœur/poumon, ou chez les individus ayant reçu la ciclos-porine A ou l’anticorps monoclonal OKT3 commetraitement immunosuppresseur.87

La primo-infection EBV lors de la transplanta-tion, et l’augmentation significative de la chargevirale EBV dans le sang périphérique sont corréléesà la probabilité de développer une proliférationlymphoïde liée à l’EBV 31,32,88. De plus, l’injectionde CTL peut faire régresser la prolifération.29 Tousces arguments clinicobiologiques plaident pour lerôle majeur de l’EBV dans le développement desPTLD. Le plus souvent extraganglionnaires, ellessont dans plus de 80 % des cas de nature B, etassociées à l’EBV dans 80 % des cas. Ces proliféra-tions sont caractérisées par un large spectre mor-phologique allant des formes polymorphes polyclo-nales proches des hyperplasies jusqu’aux formesmonomorphes et monoclonales correspondant à desproliférations lymphomateuses, le plus souvent im-munoblastiques, avec une nette différenciationplasmocytaire.89 Les PTLD sont vraisemblablementliés au développement d’un clone cellulaire ayantun avantage prolifératif lié à l’EBV, comme cela aété démontré dans les proliférations induites parl’EBV chez la souris SCID.90 De nombreuses classi-fications ont été proposées, permettant d’établirdes caractéristiques clinicobiologiques et d’identi-fier des mécanismes physiopathogéniques sous-jacents.91-96 Les catégories histopathologiquesidentifiées par la classification de l’Organisationmondiale de la santé (OMS) 96 concernent des lé-sions précoces : hyperplasie plasmocytaire et lésionressemblant à la MNI ; lésions polymorphes ; proli-férations monomorphes de nature B ou T similairesaux LNH de la population générale ; lésions de typeLH. Dans ces proliférations, l’association avec l’EBVvarie, ainsi que l’expression des gènes de latence.Les lésions polymorphes sont toutes associées àl’EBV exprimant un programme de latence de typeIII et peuvent régresser après réduction de l’immu-nosuppression.97 Les formes monomorphes corres-pondent à des lymphomes B diffus à grandes cellu-les ou à des lymphomes immunoblastiques, etquelques myélomes sont observés. Dans cette caté-gorie, il s’agit de proliférations monoclonales com-portant de nombreuses anomalies génétiques, dé-tectées par cytogénétique ou hybridationgénomique comparative.98 La latence de l’EBV estvariable, parfois de type I.68,99 Ces lésions ne ré-gressent pas après arrêt du traitement immunosup-


presseur ; leur pronostic est réservé. Les lésions detype LH sont constamment associées à l’EBV, expri-mant une latence de type II.68,99

Lymphomes et infection par le VIHL’infection par le VIH a pour conséquence, en l’ab-sence de traitement efficace, l’apparition d’un dé-ficit immunitaire chronique d’intensité progressi-vement croissante se développant sur plusieursannées. Comme dans les autres situations de déficitimmunitaire, la fréquence des lymphomes B estsignificativement plus importante que dans la po-pulation générale. L’EBV est associé à ces lympho-mes et sa fréquence varie selon le degré de déficitimmunitaire. Les lymphomes des patients infectéspar le VIH correspondent à une situation clinicobio-logique très complexe où la stimulation antigéniquepar le VIH, prolongée pendant plusieurs années, estintriquée avec le déficit immunitaire s’aggravantprogressivement. Les LNH, notamment les lympho-mes B de haut grade de malignité, font partie descritères définissant le sida établis par les Centersfor Disease Control and Prevention (CDC) en1987.100 Les études épidémiologiques ont montréque le risque de développer un LNH, lors de l’infec-tion par le VIH, est de 60 à 100 fois plus élevé quedans la population générale.63 Les LNH sont obser-vés dans 5 % à 10 % des cas de sida et représententla première manifestation dans 3 % à 4 % des cas. Deplus, le risque d’apparition d’un lymphome aug-mente avec la prolongation de la survie.101,102 Mal-gré la mise en évidence de liens entre les anomaliesfonctionnelles des CTL CD8 spécifiques de l’EBV,l’augmentation de la charge virale et la survenued’un LNH,103,104 l’augmentation de la charge viralede l’EBV n’est pas un facteur prédictif de la surve-nue d’une prolifération lymphomateuse chez lespatients infectés par le VIH.105 Les LNH du sida sontcaractérisés par la fréquence de leurs localisationsextraganglionnaires dont le système nerveux cen-tral avant l’ère des trithérapies, le haut grade demalignité des types histologiques, la nature B de laprolifération tumorale et l’évolution péjora-tive.106,107 Selon la classification de l’OMS, troiscatégories de lymphomes associés à l’infection VIHsont identifiées : les LNH identiques à ceux de lapopulation générale, ceux apparaissant spécifique-ment lors de l’infection par le VIH et les proliféra-tions similaires à celles observées dans les autressituations de déficit immunitaire.108 Globalement,la fréquence de l’association entre l’EBV et leslymphomes des patients infectés par le VIH est de40 %, mais cette association varie selon le typehistologique de la prolifération lymphomateuse.Ces types histologiques différents reflètent bienl’hétérogénéité des LNH associés au sida dont l’his-

togenèse montre qu’ils peuvent être issus soit decellules B du centre germinatif, soit de cellules Bpost-centre germinatif. Les mécanismes de lym-phomagenèse sont multiples, faisant intervenir nonseulement l’activation et la dérégulation du sys-tème immunitaire liées à l’infection par le VIH,mais des processus de lymphomagenèse multiéta-pes incluant les dérégulations cytokiniques, les sti-mulations antigéniques chroniques, les modifica-tions oncogéniques et le rôle d’EBV.106,107,109 Ilexiste une corrélation entre le degré du déficitimmunitaire d’une part, le type de proliférationlymphomateuse et son association avec l’EBVd’autre part. Lorsque le déficit immunitaire estsévère (CD4 < 200/ll), l’EBV est présent et la la-tence virale exprimée est souvent de type III.107

Avant l’ère des trithérapies, dans les LNH céré-braux observés dans les déficits immunitaires trèsprofonds (CD4 < 50 ll), l’EBV était toujours asso-cié, avec une latence III.110 La fréquence de cesderniers a très nettement diminué depuis l’intro-duction des thérapies hautement actives.111 Dansles lymphomes primitifs des séreuses, toujours as-sociés à l’Herpèsvirus HHV8, l’EBV est présent dansla majorité des cas et la latence virale exprimée estde type I.112

Le LH est le plus fréquent des cancers associés auVIH n’entrant pas dans la définition du sida. Sonincidence est six fois plus importante que dans lapopulation générale. Dans ce contexte, il est qua-siment toujours associé à l’EBV exprimant une la-tence virale de type II.49,113 La plupart des cas deLH sont de présentation inhabituelle, avec uneatteinte extraganglionnaire fréquente et médul-laire dans 40 à 60 % des cas au diagnostic. Dans cecontexte, et malgré une bonne réponse cliniqueinitiale, l’évolution du LH est moins favorable quedans la population générale.114-116

Lymphomes T et « natural killer »

Bien que l’infection des lymphocytes T soit rare etque le récepteur de l’EBV sur les cellules T ne soitpas clairement identifié, des pathologies lymphoï-des de nature T et des lymphomes T sont identifiésavec une plus grande fréquence dans le Sud-Estasiatique. Les proliférations lymphomateuses sontdéveloppées aux dépens des cellules T CD4, ou plussouvent T CD8, ou de la population NK. Des liens ontété établis avec l’infection chronique active et unsyndrome hémophagocytaire. L’avantage proliféra-tif des cellules T infectées par l’EBV favorise uneexpansion monoclonale, une dérégulation et uneproduction de cytokines favorisant l’apparitiond’un syndrome d’activation macrophagique.117

Le lymphome T nasal, lui aussi plus fréquent enAsie du Sud-Est, se développe aux dépens de cellu-


les T exprimant CD3 ou plus fréquemment à partirde cellules NK CD3-, CD56+. Cette prolifération decellules cytotoxiques aboutit à une destruction tis-sulaire et à des érosions de la cloison nasale Lalatence de l’EBV dans ces proliférations est de typeI/II, où seul un contingent de cellules tumoralesexprime LMP.118-120

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Syndromes mononucléosiques et pathologies hématologiques liés au virus d'Epstein-Barr

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