Syndrome de restitution de l’immunité Matthieu Revest, Maladies Infectieuses et Réanimation...

Syndrome de restitution de l’immunité

Matthieu Revest, Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale

Rennes, le 27 février 2014

Une petite histoire ancienne…

• Homme de 42 ans

• Originaire de Côte d’Ivoire

• Découverte d’une infection par le VIH

• Tuberculose diagnostiquée avec quelques adénopathies cervicales


• Bilan:– CD 4: 50/mm3

– Charge virale : 150 000 copies/mL– BK tubage: positifs

• Début d’un traitement anti-tuberculose

• Début 5 jours plus tard d’un traitement antirétroviral


• 8 jours plus tard:– Altération de l’état général– Fièvre à 39°C– Douleurs cervicales intenses

1ère description IRIS

• French et al., AIDS, 1992 nov;6(11):1293-7

– 64 patients avec CD4 < 200

– Tous anergiques à la tuberculine

– 47% positivent cette réaction après AZT

– 4 : dans les deux semaines suivant la mise sous AZT• Polyadénopathies• Fièvre• AEG

Rappels d’immunologieApplication au VIH

Lymphocytes T CD4 : chef d’orchestre de la réponse immunitaire

LymphocytesT CD8

LymphocytesT CD8

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Cellules présentatrices d’antigène

(CPA)

Cellules présentatrices d’antigène

(CPA)

LymphocytesT CD4

LymphocytesT CD4

Natural KillerNatural Killer

Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

Cellules présentatrices d’antigènes (CPA)

• CPA

– Cellules dendritiques, dont cellules de Langerhans

– Monocytes, macrophages

– Lymphocytes B

• Présentation de l’antigène dans le contexte des molécules HLA de classe II aux lymphocytes T CD4

• Forte expression membranaire des molécules HLAde classe II


Le lymphocyte T CD4+

• Lymphocyte T auxiliaire ou T Helper

• Reconnaît l’antigène associé aux molécules HLAde classe II des CPA

• Possède un récepteur de surface pour l’antigène (TCR) associé au complexe CD3 qui existe sur tous les lymphocytes T

• Exprime la molécule CD4 qui interagit avec les molécules HLA de classe II

Joue un rôle central dans la générationdes réponses immunes cellulaires et humorales

Joue un rôle central dans la générationdes réponses immunes cellulaires et humorales


Le lymphocyte T CD8+

• Principale fonction : cytotoxicité spécifique de l’Ag

• Les lymphocytes cytotoxiques sont des lymphocytes T CD8

• Reconnaît un peptide viral présenté dans le contextedes molécules HLA de classe I

• Possède un récepteur de surface pour l’antigène :

– Le TCR associé au complexe CD3

• Exprime la molécule CD8 qui interagit avec les molécules HLA de classe I


Activation des lymphocytes T CD4+ naïfs

HLA de classe II

TCRCD4

Ag

CD3

TCD4+ activé

Prolifération Production de cytokines

CPACellule présentatrice

d’Ag

Ag


HLA de classe I

TCR

Cellule cibleinfectée

T CD8+ activé

IFN-

CD8

CD3

Lymphocyte T CD4

PerforineIL-2

Cytotoxicité

AgMolécule HLA

Coopération T-B

Activation des lymphocytes T CD8+


Th1

IFN-γ, IL-2 … IL- 3, IL-4, IL-5, IL-13 …

CD4naïve

IL-17, IL-22 … IL-10, TGF-β…

Immunitécellulaire

Immunité humoraleRéponse

anti-inflammatoire

RéponsePro-inflammatoire

TregTh2 Th17

Réponserégulatrice

IFN-γ, IL-12

IL-4

TGF-β

IL-23TGF-β + IL-6

Sous-populations de lymphocytes T CD4 matures


Fouser LA et al. Immunol Rev 2008; 226: 87-102.

Mills KHG Nat Rev Immunol 2004; 4: 841- 55.

Le lymphocyte B

• Reconnaît l’antigène par des immunoglobulines de membrane

• Internalise le complexe antigène-immunoglobuline

– Association peptide/molécules HLA de classe II

• Présente l’antigène aux lymphocytes T CD4

• Activation, prolifération et différenciation des lymphocytes B spécifiques de l’antigène en présence de cytokines d’origine lymphocytaire T CD4

• Sécrétion d’anticorps spécifiques par les plasmocytes différenciés


Cytokines et réponse spécifique anti-VIHCPA

VIH

IL-2

IL-2 IL-2IFN-

IL-12, IFN-,

Peptide VIH

Cellule infectée par le VIH

TH1

Lymphocyte T CD8 cytotoxique

anti-VIHExpansion clonale

Lymphocyte T auxiliaire quiescent

Lymphocyte T auxiliaire activé

Levy JA. AIDS 2009; 23 : 147-60.


Primo-infection

Virémie plasmatique +++

Dissémination virale

Stockage du VIH dans les tissus lymphoïdes

Activation immune ++

Atteinte muqueuse avec déplétion des LT CD4+CCR5+

Réponses immunes anti-VIH

Diminution de la virémie plasmatique

Équilibre viro-immunologique

Étapes initiales de l’infection VIH

Girard PM et al. VIH édition 2007 Doin, 2007. P 71-6.;Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008; Gordon S et al. J. Immunol. 2007; 179 : 3026–34; Grossman Z et al. Nat. Med. 2006; 12 : 289–95.

Clerici M et al. J Clin Invest. 1989, 84 : 1892-9.

Rosenberg ES et al. Science. 1997, 278 : 1447-50.

Miedema F et al. J Clin Invest. 1988, 82 : 1908-14.

Altérations quantitatives et qualitatives des lymphocytes T CD4

Au cours de l’infection VIH : • Diminution du nombre des lymphocytes T CD4

• Altérations qualitatives variables des fonctions des lymphocytes T CD4

– Déficit de la production d’IL-2 (cytokine Th1)

– Diminution des réponses T CD4 spécifiques contre des antigènes de rappel (tuberculine, tétanos…)

– Diminution des réponses T CD4 spécifiques anti-VIH

Évolution naturelle

T4

Temps1 à 6 mois 3 à 15 ans

200

1000

Charge virale

Primo-infection

Contamination

PNEUMOCYSTOSEPNEUMOCYSTOSE

Candidoses buccales, leucoplasie de la langue…Candidoses buccales, leucoplasie de la langue…

CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNECANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE

TOXOPLASMOSE CÉRÉBRALETOXOPLASMOSE CÉRÉBRALE

CYTOMÉGALOVIRUSCYTOMÉGALOVIRUS

MYCOBACTÉRIESMYCOBACTÉRIES

Tuberculose pulmonaire, infection bactérienne type pneumococcieTuberculose pulmonaire, infection bactérienne type pneumococcie

Altérations des fonctions des lymphocytes T CD8

• Rôle des lymphocytes T CD8 dans le contrôle de l’infection VIH :– Cytotoxicité

– Production de facteurs solubles qui inhibent la réplication virale(-chimiokines notamment MIP1, MIP1, RANTES et -défensines)

• Si déficit des lymphocytes T CD4, les lymphocytes T CD8 sont moins fonctionnels :– cytotoxicité T CD8

– production des facteurs solubles inhibant la réplication virale

Yang OO et al. J Virol. 1997, 71 : 3120-8.

Kalams SA et al. J Exp Med. 1998, 188 : 2199-204.

Cellules NK

Rôle des cellules NKdans l’infection à VIH Impact du VIH sur les cellules NK

La communication entre cellules NK et cellules dendritiques joue un rôle important dans la génération des réponses adaptatives

Diminution des fonctions NKchez les patients infectés par le VIH (phase précoce de l’infection)

Rôle des cellules NK dansle contrôle de la réplication virale

Altération de la lyse médiée parles cellules NK, corrélée àla progression de la maladie

Corrélation inverse entrele maintien de l’activité NKet une charge virale plasmatique indétectable

Perturbations du répertoire NK observées lors de l’infection VIH

Fauci AS et al. Nature Rev Immunol 2005, 5 : 835-44.

Scott-Algara D et al. Plos One 2008, 3 (4): e1975.

Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH

Effet du traitement antirétroviral

T4

Temps1 à 6 mois 3 à 15 ans

200

1000

Charge virale

Primo-infection

Contamination

ARV

Syndrome de reconstitution immunitaire (IRIS)

• Ensemble des manifestations cliniques:– Survenant dans les jours à semaines suivant la mise

en route des antirétroviraux– Concerne surtout des patients très immunodéprimés

• Survient à la faveur de la restauration des T4, quantitatif mais surtout qualitatif

Critères diagnostics IRIS

• 2 critères majeurs ou 1 critère majeur A + 2 critères mineurs

• Critères majeurs:– A: présentation atypique d’une pathologie opportuniste ou tumorale chez un patient

répondant à un traitement antirétroviral• Réaction inflammatoire exagérée• Réponse inflammatoire atypique• Progression d’une atteinte d’organe ou augmentation de taille de lésions présentes à l’initiation du

traitement• Après exclusion d’une toxicité médicamenteuse ou d’un autre diagnostic

– B: baisse de charge virale > 1 log10 copies/mL

• Critères mineurs:– Augmentation du nombre de T4– Augmentation de la réponse immunitaire spécifique (ex: IDR)– Résolution sans traitement spécifique et avec poursuite du traitement ARV ou anti-

infectieux

French, AIDS, 2004

French, AIDS, 2004

• Certains:– Infection opportuniste disséminée (charge microbienne plus

importante)– CD4 bas (< 50/mm3)– Instauration des ARV rapide– Certaines infections opportunistes (IO)

• Moins certains:– Remontée des CD4– Vitesse importante de charge virale

– Charge virale plasmatique pré thérapeutique élevée

Facteurs de risque IRIS

• Forme paradoxale:– IO connue au moment de la mise sous ARV

– Aggravation des lésions connues

• Forme démasquant une IO:– IO non connue à l’initiation des ARV

– Apparition des symptômes révélant la maladie sous ARV

• Forme inflammatoire ou auto-immune:– Manifestations inflammatoires sous ARV sans IO

– Sarcoïdose like, etc…

3 formes cliniques IRIS

Breton G, 2012

OI free

IRIS OI

Non IRIS OIEffet protecteur IRIS ?

Park, AIDS, 2006

• Prévention:– Dépister toutes les IO chez les patients au stade Sida– Débuter par le traitement des IO– Début différé du traitement ARV

• Traitement:– Traitement symptomatique simple le plus souvent suffisant– Ne pas arrêter les ARV– Parfois : corticoïdes

Prise en charge IRIS

• Règle générale:– Débuter ARV 15 jours après le début du traitement de l’IO– Si trop d’attente, risque d’autres IO

• Tuberculose:– Entre 2 et 8 semaines– Si CD 4 bas: plutôt 2 semaines– Si atteinte « dangereuse » (méningée…): essayer de retarder 4 semaines si

CD 4 bas, 8 semaines sinon

• Cryptococcose neuroméningée:– Attendre obligatoirement 4 semaines

Quand débuter le traitement ARV ?

Mais il n’y a pas que le VIH dans la vie…

• Tolérance materno-foetale:– Anergie tests tuberculiniques– IL 10

• Rupture de tolérance à l’accouchement: rebond de prolifération dès H24

• Poussées de maladies auto-immunes après accouchement (LED,…)

IRIS et grossesse?

• 29 cas de TB postpartum

• Survenue: 4ème j postpartum (1-30)

• Formes graves: méningites, miliaires

Histoire naturelle tuberculose hors VIH

Tuberculose hors VIH

Histoire naturelle tuberculose

D’après Anne Bougarit, 2009

D’après Anne Bougarit, 2009

• Mise sous traitement anti-tuberculose:– Destruction des bacilles de Koch– Levée de l’immunosuppression induite par la bactérie– Relargage des produits de destruction

• Réponse inflammatoire exacerbée:– Aggravation possible des lésions– Même tardive

• Facteurs de risque: – Miliaire– Tuberculose extra-pulmonaire

Réaction paradoxale et tuberculose hors VIH

La lèpre

La lèpre

• Maladie chronique due à Mycobacterium leprae (non cultivable)

• Source de stigmatisation

• En diminution mais pas en voie d’extinction

• Incubation longue voire très longue

• Contagiosité: contact étroit et prolongé avec un malade (forme multibacillaire)

Source: ePillyTrop

La lèpre

• Présentation clinique liée à la réponse de l’hôte à l’infection

• Contrôle de la maladie: immunité cellulaire

• Forte réponse cellulaire:– Forme pauci-bacillaire (ex-tuberculoïde): < 5 lésions– Forme indéterminée: 1 seule lésion (traitement minute)– Très peu contagieuse

• Réponse cellulaire faible ou inexistante: forme multi-bacillaire (ex-lépromateuse): > 5 lésions

D’après Darie, 2010

La lèpre

Source: ePillyTrop

La lèpre pauci-bacillaire

Source: ePillyTrop

La lèpre multi-bacillaire

Source: ePillyTrop

La lèpre: réaction paradoxale

• Type 1: instabilité immunitaire

• Réactions réversion:– Sous traitement dans les formes multi-bacillaires– Apparition d’une réaction inflammatoire sous traitement– Œdème des lésions cutanées– Poussées de nevrite hypertrophique douloureuse

• Réactions de dégradation:– Multiplication des lésions– Signes généraux– Souvent sans traitement


• Type 1: instabilité immunitaire

D’après Darie, 2010


• Type 2: érythème noueux

• Que dans la forme multibacillaire

• Associé à des signes généraux, nevrites (optique), etc…

• Maladie à immuns complexes avec vascularites


• Gravité avec notamment un pronostic neurologique

• Traitement:– Type 1: corticoïde– Type 2: corticoïde, clofazimine (prévention), thalidomide

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