SUBSTITUTION HORMONALE HYPOGONADISMES MASCULINS

Roselyne BAUDOIN Hôpital suburbain Le Bouscat Maison Santé Protestante Bagatelle Hôpital Haut-Lévèque

Physiologie testiculaire

S. Christin-Maitre

S. Christin-Maitre

hCG

LH-FSH

T

Spermatogenèse

Résistance de la cellule de Sertoli humaine à la testostérone pendant les périodes fœtale et néonata le

Rôle du récepteur aux androgènes

RA RA RA

S. Christin-Maitre

GENERALITES Hypogonadismes HYPOgonadotropes

Généralité • Prévalence rare 1/10 000 • Quelques formes familiales, majoritairement cas sporadiques • Sexe ratio: 90 % sexe masculin • Sécrétion insuffisante de gonadotrophines hypophysaires

(origine hypophysaire primitive ou hypothalamique): baisse concomitante LH et FSH ainsi que les stéroïdes circulants.

Canaux de MULLER - Utérus - Trompes de Fallope - 1/3 supérieur du vagin

Canaux de WOLFF -Epididymes -Canaux déférents -Vésicules séminales

SINUS UROGENITAL - F � 2/3 inférieurs du vagin, lèvres, clitoris - H � Pénis, bourses

Gonades indifférenciées

< 7 SA

Cellule de Leydig Cellule de Sertoli

Testostérone

DHT

AMH

Vésicule séminale

Déférent

Epididyme

Utérus

Développement canaux de Wolff

Régression des canaux de Müller Virilisation du sinus urogénital

Gonades XY > 7 SA

Pénis

Bourses

5 alfa réductase

Formes cliniques • Date d’apparition et profondeur du déficit

H. Bry-Gauillard, MCED 2010

Formes cliniques Sécrétion insuffisante en gonadotrophiques LH (Hormone Lutéïnisante) ou FSH (Hormone Folliculo-Stimulante) retentissant sur la fonction gonadique. • Congénital ou acquis ? • Isolé ou insuffisance anté-hypophysaire ? • Anomalie primitivement hypophysaire ou secondaire à

une anomalie de sécrétion hypothalamique de GnRH ?

Hypo Hypo Congénital - Clinique

H. Bry-Gauillard, MCED 2010

Micropénis < 2,5 DS Taille moyenne à la naissance 2,5 à 5,5 cm Taille moyenne début puberté 6 cm Micropénis adulte < 7 cm en érection

Hypo Hypo Congénital - Biologie

H. Bry-Gauillard, MCED 2010

Profil Testostérone nyctéméral

Bremner, JCEM 1983 • Dosage le matin ++

Hypo Hypo Congénital - Biologie • Testostérone totale le matin < 3 ng/mL • FSH et LH basses ou « normales inadaptées » • Test LHRH ? • Inhibine B ?

• baisse dans les déficits gonadotrope profonds � indication de profondeur du déficit

• Marqueur de l’atteinte de la fonction Sertolienne

• Exploration des autres axes hypophysaires ++ • Prolactine ++

Hypo Hypo Congénital - Etiologies • Anosmie (ou hyposmie) ? +/- olfactométrie

• OUI • Syndrome Kallmann - De Morsier

• Kal 1, lié à l’X (non spécifiques mais plus fréquentes, mouvements en miroir, syncinésies d’imitation

• Kal 2, autosomique dominant • FGFR1, autosomique dominant (bec-de-lièvre, fente palatine, agénésies dentaires

multiples, absence unilatérale cartilage nasal) • Kal3, Kal4

• NON

• HHI Hypogonadismes Hypogonadotropes Idiopathiques (« isolés ») • GnRH • Récepteur GnRH • GPR54 (interractions neurones KISS et GnRH) • TAC3, TACR3

• Hémochromatose • DAX1 : hypoplasie surrénalienne associée (IS néonatale) • Prader-Willi

Olfactométrie

H. Bry-Gauillard, MCED 2010

Hypo Hypo ACQUIS - Etiologies • Tumeurs: adénomes hypophysaires, craniopharyngiomes… • Nutritionnelles:

• Obésité • Déficits caloriques ou activité physique intense

• Stress somatique aigu

Dungan, Endocrinology

2006

J. Sarfati, MCED 2012

GENERALITES Hypogonadismes HYPERgonadotropes

HypoG HYPERgonadotrope - Etiologies

• Congénitales � Caryotype ++ • Klinefelter 47XXY (ou autre)

• Acquises • Tumeurs ++ � Echo Testiculaire • Infections • Iatrogènes: chimiothérapies, radiothérapies, post-chirurgicales • Torsions bilatérales de testicules

• Déficit androgénique lié à l’âge

Klinefelter • Diagnostic non fait +++ • Circonstances de diagnostic: Abramsky Prenat diagn

1997; 17: 363 • 10% diagnostic prénatal • 26% pendant l’enfance ou l’âge adulte • 64% non diagnostiqué

• Prévalence: 1 / 6 000 � Une des maladies chromosomique les plus fréquentes • ~ 11% des patients infertiles avec azoospermies • ↘ palpation testiculaire systématique (armée)

Klinefelter • Diagnostic avec le Caryotype

• 90 % : 47XXY • 10 %: 10% des cas : mosaïque 47XXY/46XY, mosaïque 47XXY/45X/46XY,

48XXXY, 49XXXXY, 48 XXYY

J. Young, MCED 2005

Klinefelter - Clinique • Diagnostic pré-pubertaire

• Cryptorchidie • Micropénis • Membres de longueur excessive • Trouble langage et apprentissage

• Diagnostic pubertaire • Gynécomastie • Retard pubertaire

• Diagnostic âge adulte • Hypotrophie testiculaire ++ • Infertilité ++ • Gynécomastie • Hypogonadisme à un degré variable

J. Young, MCED 2005

Klinefelter – Pathologies associées • Retard des acquisitions (langage), retard mental ? • Ostéoporose • Diabète et syndrome métabolique • Risque thromboembolique (hypo-fibrinolyse liée au déficit

androgénique) • Troubles psychiatriques: schizophrénie, psychoses,

criminalité plus élevée (nb de X) • Pathologies auto-immunes (lupus) • Surmortalité (pathologies cardio-vasculaires)

HypoG HYPERG. - Biologie • Profil hormonal du Klinefelter (adulte)

H. Bry-Gauillard, MCED 2010

• Inhibine B effondrée • AMH effondrée

Andropause • DALA « Déficit Androgénique Lié à l’Age » ou PADAM

« Déficit androgénique partiel de l’homme âgé » • Chez l’adulte « jeune, en bonne santé »

• 50 à 60 % Testostérone liée à SHBG (Sex Hormone Binding Globulin), fixation spécifique, grande affinité

• 40 à 50 % Testostérone liée à l’Albumine, faible fixation, aspécifique

• 2 % Testostérone libre • Testo « biodisponible »: T albumine + T libre

• Avec l’âge: • ↘ production de Testostérone • ↗ SHBG donc ↘ Testo biodisponible • ↘ concentration des récepteurs aux androgènes

Harman SM JCEM 2001

Kaufman JM Endoc Rev 2005

Andropause - Biologie • Diagnostic • 1 dosage de Testostérone totale < 2 ng/mL + LH élevée • 2 dosages de Testostérone totale entre 2 et 3 ng/mL + LH

élevée • Si Testostérone normale et LH élevée

• Testostérone biodisponible < 0,7 ng/mL (2,5 nmol/L) ? • Testostéone libre < 0,07 ng/mL (0,25 nmol/L) ?

Andropause – Substitution ? SFE « en l’absence d’études prospectives randomisées prolongées et à large échelle ayant vraiment permis d’établir un rapport bénéfice/risque » « l’androgénothérapie doit pour l’instant être réservée à la minorité des hommes âgés ayant des signes d’hypogonadisme et une baisse importante de la testostérone » « enfin, le traitement par les androgènes ne sera entrepris qu’après enquête étiologique de l’hypogonadisme (+++) et une fois les contre-indications écartées. »

SUBSTITUTION HORMONALE

Différentes formes de traitement • Enanthate de Testostérone IM = Androtardyl®

• 1 ampoule de 250 mg voie IM • Toutes les 2 à 4 semaines

• Enanthate de Testostérone PO = Pantestone® • 3 à 4 capsules PO par jour pendant 2 à 3 semaines, puis 1 à 3 capsules par

jour • Undécanoate de Testostérone IM = Nébido®

• 1 ampoule de 1000 mg (4 mL), voie IM • Toutes les 10 à 14 semaines

• Testostérone naturelle Percutanée = Androgel® • Sachets de 2,5 g (25 mg de Testostérone) • Sachets de 5 g (50 mg de Testostérone) • Débuter à 5 g de gel par jour, le matin • Ajustement selon la réponse clinique par palier de 2,5 g de gel, sans dépasser

10 g de gel par jour • Sur une peau propre et saine, les épaules, les bras ou l’abdomen • Eviter les parties génitales (teneur en OH � irritations locales)

Enanthate de Testostérone – Androtardyl®

☺ • Mensuel • Remboursé • Coût : 8,95 €

� • IM • Tolérance ++ avec variation pic Testostérone

Variabilité Testostéronémie - Androtardyl®

Dobs AS, JCEM 1999

Undécanoate de Testostérone PO – Pantestone®

☺ • PO • Remboursé • Coût: 16,09 € (60)

� • Faible efficacité • 3 prises / j

Pantestone et alimentation

Schnabel Clin Endocrinol 2007

Undécanoate de Testostérone IM – Nebido®

☺ • Trimestrielle

� • IM • Non remboursée • Coût ~ 150 € (3 mois) • Faire protocole de soins ++ (rares remboursements)

Variabilité Testostéronémie – Nebido®

Behre, Eur J End 1999

Testostérone naturelle – Androgel®

☺ • Simple • Bonne efficacité

� • Application percutanée • Quotidien • Non remboursé • Coût ~ 75 € (1 mois) • Attention conjointe

Contre-Indications

Androtardyl® Nebido® Pantestone® Androgel®

Allergie × × × ×

Cancer prostate × × × ×

Cancer mammaire × × × ×

Adénome de prostate ×

Tumeur hépatique ×

Occlusion intestinale ×*

* présence huile de Ricin

Effets secondaires • Formes IM

• Douleurs aux sites d’injection • Micro-embolies pulmonaires ++

• Androgel® • Diarrhées (huile de Ricin de l’Androgel®)

• Tous • Gynécomastie • Acné • Priapisme • Polyglobulie • ↗ HBP ou ↗ taux de PSA • ↘ spermatogénèse

Précautions d’emploi • Tumeurs hépatiques • ↗ activité anticoagulante • Oedèmes � CI insuffisance cardiaque, hépatique ou

rénale • Epilepsie • HTA • Contrôle anti-dopage • Transfert de Testostérone à la conjointe (Androgel®)

Bilan pré-thérapeutique et suivi • Bilan pré thérapeutique

• Ostéodensitométrie • PSA, TR • Hémogramme: Hb et Hématocrite avant ttt

• Suivi • Dosage Testostérone • PSA et TR annuel • NFS: risque de polyglobulie ++ (seuil de tolérance pour

l’Hématocrite ?) • EAL et bilan hépatique • +/- Calcémie si cancer avec métastases osseuses • +/- Surcharge hydrique (Insuffisance cardiaque et rénale)

AIDE MEDICALE A LA PROCREATION Hypogonadismes HYPOgonadotropes

Stimulation de la spermatogénèse • Hypofertilité « relative » • Azoospermie souvent aggravée par la substitution

hormonale • Anticiper la problématique de fertilité, expliquer ++ • Prévenir de l’efficacité retardée ++ • Besoins physiologiques:

• FSH +++ • Testostérone INTRA-TESTICULAIRE +++

Stimulation de la spermatogénèse • Arrêt du traitement substitutif en Testostérone ++ • Gonadotrophin Chorinique Endo (hCG)

• 1500 UI x 2 ou 3 par semaine • Objectif: normaliser la testostérone ENDOGENE

• FSH • Ex :

• Gonal F 75 UI x3 / sem • Gonal F 150 UI x2 / sem (CHU)

• Objectif: spermatogénèse • Soit d’emblée, • Soit si persistance azoospermie après normalisation testostérone endogène

• Surveillance • Spermogramme tous les 6 mois • Testostérone totale tous les 3 mois

AIDE MEDICALE A LA PROCREATION Hypogonadismes HYPERgonadotropes

Klinefelter et TESE • Considérés comme « définitivement infertiles » jusqu’aux

années 90 • ~ 1990: développement TESE-ICSI

• TESE: extraction testiculaire de spermatozoïdes (« biopsie testiculaire »)

• ICSI: Intra Cytoplasmic Sperm Injection

• Espoir de fertilité ? • 50 % de récupération de spz • Effet délétère du traitement hormonal au préalable ?

• N = 41 patients 47XYY (non mosaïque) avec azoospermie

Plotton I. JCEM 2015

Age Traitement antérieur hormonal

< 23 ans ≥ 23 ans NON OUI

N 25 16 24 17

TESE + 13 (52%) 10 (62,5%) 14 (59,1%) 9 (52,9%)

CONCLUSION • Diagnostiquer l’hypogonadisme • Recherches génétiques • Bilan étiologique • Substitution hormonale • Informer sur la fertilité

• Parcours long pour Hypo Hypo • Un peu d’espoir pour le Klinefelter